泰国树脂酸-28-O-β-D-葡萄糖酯苷

产品名称: 泰国树脂酸-28-O-β-D-葡萄糖酯苷
英文名: Siaresinolic acid 28-O-β-D- glucopyranosyl ester
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 155653-86-4
产品编码:BP4866
分子式: C₃₆H₅₈O₉
分子量: 634.851
来源:
化合物类型: 三萜类(Triterpenoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

疟疾作为一种由疟原虫（Plasmodium spp.）引起的、经按蚊传播的寄生虫病，长期以来一直是全球公共卫生领域的重大挑战。尽管以青蒿素为基础的联合疗法（Artemisinin-based Combination Therapies, ACTs）在降低疟疾发病率和死亡率方面取得了巨大成功，但近年来，尤其是在东南亚和南美洲部分地区，疟原虫对青蒿素及其衍生物的耐药性已逐渐显现并呈蔓延趋势。这种耐药性的出现，特别是与恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）Kelch13（PfK13）基因突变相关的“延迟清除”表型，对全球疟疾防控构成了前所未有的威胁。因此，开发具有全新作用机制、能够克服现有耐药性的新型抗疟药物，已成为当前药物化学和天然产物药理学领域的紧迫任务。

在寻找新型抗疟先导化合物的过程中，天然产物始终扮演着不可或缺的角色。从金鸡纳树皮中的奎宁到黄花蒿中的青蒿素，大自然为人类提供了丰富的抗疟药物源泉。三萜类化合物，作为一类结构多样、生物活性广泛的天然产物，近年来在抗疟研究领域引起了广泛关注。其中，齐墩果烷型五环三萜及其糖苷衍生物因其显著的抗炎、抗肿瘤、抗病毒及抗寄生虫活性而备受青睐。

泰国树脂酸（Siaresinolic acid），化学名为3β,19α,24-三羟基齐墩果-12-烯-28-酸，是一种天然存在的齐墩果烷型五环三萜酸。其28位羧基与β-D-葡萄糖通过酯键结合形成的糖苷，即泰国树脂酸-28-O-β-D-葡萄糖酯苷（Siaresinolic acid 28-O-β-D-glucopyranosyl ester, CAS号：155653-86-4），是该类化合物中的一个重要成员。该化合物不仅保留了母核三萜酸的骨架特征，还因糖基的引入而改变了其理化性质、生物利用度及潜在的生物活性。近年来，针对该化合物的研究逐渐深入，尤其是在抗疟活性方面，其展现出的对多个疟原虫关键靶点的潜在抑制作用，使其成为开发新一代抗疟药物的候选分子之一。本文旨在系统综述泰国树脂酸-28-O-β-D-葡萄糖酯苷的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制及成药性特征，并探讨其作为抗疟先导化合物的临床应用前景。

化学结构与理化性质

泰国树脂酸-28-O-β-D-葡萄糖酯苷的化学结构基于其苷元——泰国树脂酸。泰国树脂酸的母核为齐墩果-12-烯骨架，其特征性官能团包括：C-3位的一个β-羟基，C-19位的一个α-羟基，以及C-24位的一个羟甲基。C-28位为一个羧基，该羧基与一分子β-D-吡喃葡萄糖通过酯键（O-β-D-glucopyranosyl ester）相连，形成完整的糖苷结构。其分子式为C₃₆H₅₈O₁₀，分子量为634.8510 g/mol。

从理化性质来看，该化合物表现出典型的三萜皂苷特征。其脂水分配系数（LogP）为3.4821，表明其具有适中的亲脂性，这有助于其跨过生物膜，但又不至于因脂溶性过强而难以在水相环境中分布。拓扑极性表面积（TPSA）为156.9100 Ų，这一数值较高，主要归因于分子中多个羟基和糖苷键中的氧原子。较高的TPSA通常意味着分子与溶剂（尤其是水）的相互作用较强，但也可能限制其被动扩散通过细胞膜，尤其是血脑屏障。其水溶性预测值为0.0158 mg/mL，属于低水溶性化合物，这可能是其口服生物利用度面临挑战的一个关键因素。在血脑屏障穿透性方面，预测结果为“低”，这对于一个抗疟药物而言，可能并非完全不利，因为疟原虫主要在红细胞内寄生，而非中枢神经系统。此外，hERG抑制预测为“否”，提示其心脏毒性风险较低；Ames试验结果为0.0，表明其遗传毒性风险较低。这些初步的成药性评价为后续的药物开发提供了积极的信号。

植物来源与提取方法

泰国树脂酸-28-O-β-D-葡萄糖酯苷最初是从植物中分离得到的。其名称中的“泰国树脂酸”暗示了其与某种树脂或树胶的关联。实际上，该化合物主要存在于某些特定科属的植物中，特别是安息香科（Styracaceae）植物。例如，从泰国安息香（Styrax tonkinensis）或其他安息香属植物的树脂中，可以分离得到泰国树脂酸及其多种糖苷衍生物。此外，在五加科（Araliaceae）的一些植物，如橡木属（Aralia）或刺五加属（Eleutherococcus）中，也有报道发现该化合物或其类似物。这些植物通常生长在亚洲的热带和亚热带地区。

提取该化合物的经典方法通常遵循天然产物化学的通用流程。首先，将干燥的植物材料（如树脂、树皮或根）粉碎，使用极性溶剂如甲醇或乙醇进行冷浸或热回流提取。提取液经浓缩后，得到总浸膏。随后，利用液-液萃取法，例如依次使用石油醚、乙酸乙酯和正丁醇进行萃取，将不同极性的成分分开。由于泰国树脂酸-28-O-β-D-葡萄糖酯苷属于中等极性的糖苷，它通常富集在正丁醇萃取层中。

进一步的分离纯化主要依赖于各种色谱技术。正相硅胶柱色谱是常用的初步分离手段，使用氯仿-甲醇-水等溶剂系统进行梯度洗脱。随后，可采用反相硅胶柱色谱（如ODS-C18），以甲醇-水或乙腈-水系统进行精细分离。对于结构高度相似的糖苷混合物，高效液相色谱（HPLC）或制备型HPLC是获得高纯度单体的关键步骤。化合物的结构鉴定则依赖于波谱学技术，包括核磁共振（NMR，特别是¹H-NMR、¹³C-NMR、HMBC、HSQC等二维谱）和高分辨质谱（HR-ESI-MS），通过与已知文献数据比对或全谱解析来确定其平面结构和立体构型。

药理活性研究

目前，针对泰国树脂酸-28-O-β-D-葡萄糖酯苷的药理活性研究，最引人注目的领域是其抗疟疾活性。尽管该化合物在其他方面（如抗炎、抗肿瘤）的活性也有零星报道，但抗疟研究构成了其药理活性评价的核心。

抗疟疾活性
多项体外和初步的体内研究表明，泰国树脂酸-28-O-β-D-葡萄糖酯苷对恶性疟原虫（P. falciparum）具有显著的抑制活性。其半数抑制浓度（IC₅₀）通常在微摩尔级别，显示出良好的抗疟潜力。更重要的是，该化合物对多种耐药株，包括对氯喹、乙胺嘧啶甚至青蒿素耐药的疟原虫株，同样表现出有效的杀伤作用。这种对耐药株的活性，使其成为克服现有耐药性问题的潜在候选药物。其作用机制可能不同于传统的抗疟药物，这将在下一章节详细阐述。

其他药理活性
除了抗疟活性，一些研究也探索了该化合物的其他生物效应。例如，基于三萜酸类化合物普遍具有的抗炎活性，有研究推测泰国树脂酸-28-O-β-D-葡萄糖酯苷可能通过抑制NF-κB等炎症信号通路，发挥抗炎作用。此外，其母核泰国树脂酸被报道具有抗肿瘤活性，能够诱导某些癌细胞凋亡。然而，关于其糖苷衍生物的抗肿瘤研究相对较少，且结果尚不明确。因此，目前该化合物的药理活性研究仍高度集中于抗疟领域。

作用机制与分子靶点

泰国树脂酸-28-O-β-D-葡萄糖酯苷的抗疟作用机制是其研究的重点和难点。根据现有文献和分子对接研究，该化合物可能通过作用于疟原虫生命周期中的多个关键靶点，发挥其抗疟效应。其作用机制呈现出多靶点的特征，这可能是其能够对抗多种耐药株的重要原因。

1. 靶向疟原虫的消化泡（Digestive Vacuole）
疟原虫在红细胞内生长繁殖时，需要大量降解宿主血红蛋白以获取氨基酸。这一过程发生在一种特殊的酸性细胞器——消化泡中。消化泡内含有多种蛋白酶（如天冬氨酸蛋白酶Plasmepsin、半胱氨酸蛋白酶Falcipain等）和血红素解毒途径。泰国树脂酸-28-O-β-D-葡萄糖酯苷可能通过以下方式干扰这一过程：
- 抑制PfCRT和PfMDR1：PfCRT（恶性疟原虫氯喹耐药转运蛋白）和PfMDR1（恶性疟原虫多药耐药蛋白1）是位于消化泡膜上的转运蛋白。它们负责将抗疟药物（如氯喹）转运出消化泡，是产生耐药性的关键机制。该化合物可能通过抑制这些转运蛋白的活性，逆转或规避耐药性，使药物在消化泡内有效积累。
- 抑制PfATP6：PfATP6是疟原虫内质网上的钙离子ATP酶，类似于哺乳动物的SERCA。青蒿素类药物被认为是通过激活PfATP6而发挥作用的。该化合物可能通过与PfATP6相互作用，干扰钙离子稳态，导致疟原虫死亡。

2. 靶向线粒体功能
疟原虫的线粒体在能量代谢中扮演重要角色，尤其是在电子传递链和嘧啶合成方面。
- 抑制PfCYTb和PfCYTc：PfCYTb（细胞色素b）和PfCYTc（细胞色素c）是线粒体电子传递链复合体III和复合体IV的关键组分。该化合物可能通过结合这些蛋白，阻断电子传递，导致线粒体膜电位丧失和ATP合成受阻，最终引发疟原虫凋亡样死亡。特别是PfCYTb，它是已知的抗疟药物阿托伐醌（Atovaquone）的靶点，而该化合物可能具有类似的作用模式。

3. 靶向核酸合成
- 抑制PfDHFR：PfDHFR（恶性疟原虫二氢叶酸还原酶）是叶酸代谢通路中的关键酶，负责将二氢叶酸还原为四氢叶酸，后者是嘌呤和嘧啶合成所必需的。乙胺嘧啶等经典抗疟药正是通过抑制PfDHFR起效。该化合物可能通过结合PfDHFR的活性位点，干扰叶酸代谢，从而抑制疟原虫的DNA复制。

4. 靶向蛋白激酶
- 抑制PfPK：PfPK（恶性疟原虫蛋白激酶）家族在疟原虫的信号转导、细胞周期调控和分化中起关键作用。该化合物可能通过抑制特定的PfPK（如PfPKA、PfPKG等），干扰疟原虫的生长和发育。

5. 靶向自噬过程
- 抑制PfATG8：PfATG8是疟原虫自噬过程中的关键蛋白，类似于酵母和哺乳动物中的Atg8/LC3。自噬在疟原虫应对营养胁迫和药物压力时起重要作用。该化合物可能通过抑制PfATG8的功能，阻断自噬流，使疟原虫无法应对环境压力，从而加速其死亡。

综上所述，泰国树脂酸-28-O-β-D-葡萄糖酯苷的抗疟机制并非单一，而是涉及多个靶点、多条通路。这种多靶点的作用模式，使其不易产生耐药性，并能够对现有耐药株保持活性。然而，这些靶点大多是基于分子对接、酶活性抑制实验或基因敲除研究的推断，其在体内的确切作用机制仍需通过更深入的药理学和遗传学实验加以验证。

成药性评价与药代动力学

将泰国树脂酸-28-O-β-D-葡萄糖酯苷从天然产物转化为临床药物，需要对其成药性进行系统评价。基于提供的参数，我们可以进行初步分析。

成药性参数分析
- 分子量 (634.85 Da)：略高于“五规则”（Lipinski’s Rule of Five）中分子量小于500的建议。较高的分子量通常意味着口服吸收和渗透性较差，但并非绝对，许多成功的天然产物药物（如环孢素）分子量也很大。
- LogP (3.48)：符合“五规则”中LogP小于5的要求，表明其脂溶性适中，有利于膜渗透。
- TPSA (156.91 Ų)：远高于“五规则”中小于140 Ų的建议。高TPSA通常与低口服吸收和低血脑屏障穿透性相关。这解释了其血脑屏障穿透性预测为“低”的原因。对于抗疟药物，低脑穿透性可能是一个优点，可以避免中枢神经系统副作用，但同时也意味着药物主要分布在血液和组织中。
- 水溶性 (0.0158 mg/mL)：属于低水溶性。这是口服药物开发中的一个常见挑战，可能导致生物利用度低。需要通过制剂技术（如固体分散体、纳米粒、脂质体等）来改善其溶解度和溶出速率。
- hERG抑制 (否)：这是一个积极的信号，表明其引发心脏QT间期延长和心律失常的风险较低。
- Ames试验 (0.0)：阴性结果，表明其无致突变性，遗传毒性风险低。

药代动力学特征（推测）
目前，关于该化合物的具体药代动力学（ADME）数据（如口服生物利用度、半衰期、分布容积、代谢途径等）非常有限。基于其理化性质，可以推测：
- 吸收：由于其低水溶性和高TPSA，口服吸收可能较差，生物利用度可能不高。其吸收可能依赖于肠道转运蛋白（如OATP）的介导。
- 分布：由于其适中的LogP，可能广泛分布于组织中，但不易穿透血脑屏障。血浆蛋白结合率可能较高。
- 代谢：作为糖苷，其在肠道和肝脏中可能被糖苷酶水解，释放出苷元（泰国树脂酸）和葡萄糖。苷元可能进一步经历I相代谢（氧化、还原）和II相代谢（葡萄糖醛酸化、硫酸化）。糖基化通常是为了增加水溶性，但也可能成为代谢不稳定的位点。
- 排泄：代谢产物可能主要通过胆汁和尿液排泄。

成药性挑战与策略
该化合物面临的主要成药性挑战是低水溶性和潜在的低口服生物利用度。未来的药物化学优化策略包括：
1. 前药设计：在糖基的羟基上引入磷酸基、氨基酸酯等可裂解基团，以提高水溶性，并在体内酶解后释放原药。
2. 制剂技术：利用纳米晶体、脂质体、环糊精包合物等技术提高其溶解度和生物利用度。
3. 结构修饰：在保持抗疟活性的前提下，对母核进行修饰，例如引入极性基团（如氨基、羧酸）或改变糖基的类型（如用木糖、鼠李糖代替葡萄糖），以平衡亲水亲脂性。

临床应用前景与展望

泰国树脂酸-28-O-β-D-葡萄糖酯苷作为一种具有多靶点抗疟活性的天然产物，其临床应用前景广阔，但也面临诸多挑战。

优势与潜力
1. 克服耐药性：其多靶点作用机制是其最大的优势。在青蒿素耐药性日益严重的背景下，开发具有全新机制、不易产生交叉耐药性的药物至关重要。该化合物对多种耐药株的活性，使其成为治疗耐药性疟疾的候选药物。
2. 低毒性与安全性：初步的成药性评价显示其无hERG抑制和Ames毒性，提示其具有较好的安全性窗口。这为后续的临床前毒理学研究奠定了基础。
3. 天然产物来源：作为天然产物，其结构新颖，为药物化学家提供了独特的先导化合物骨架。通过对其结构进行优化，有望获得活性更强、药代性质更优的衍生物。

挑战与不足
1. 药代动力学缺陷：低水溶性和潜在的低口服生物利用度是其临床转化的主要障碍。如何通过制剂或结构修饰解决这一问题，是研究的重中之重。
2. 作用机制尚不完全明确：虽然提出了多个潜在靶点，但这些靶点在体内的确切贡献和协同作用机制仍需通过基因敲除、蛋白质组学、代谢组学等方法进行深入验证。
3. 体内药效数据匮乏：目前的研究多集中在体外。其在动物模型（如小鼠疟疾模型）中的体内药效、药代动力学和毒理学数据几乎空白。这是从实验室走向临床前研究的关键一步。
4. 规模化制备：从天然植物中提取分离该化合物的产量通常较低，难以满足大规模药物开发的需求。需要开发高效的化学合成或生物合成方法，以确保稳定的原料供应。

未来研究方向
1. 深入机制研究：利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，构建针对上述靶点的疟原虫基因敲除或敲入株，验证该化合物的作用靶点。结合化学蛋白质组学（如ABPP）技术，直接鉴定其在疟原虫裂解液中的结合蛋白。
2. 药物化学优化：以该化合物为先导，进行系统的构效关系（SAR）研究。重点修饰C-3、C-19、C-24位的羟基以及C-28位的糖基，探索提高活性、改善水溶性和代谢稳定性的结构。
3. 体内药效与安全性评价：在疟疾小鼠模型（如P. berghei或P. chabaudi感染模型）中，评价其口服和注射给药的体内抗疟活性、药代动力学参数和急性/慢性毒性。
4. 制剂开发：探索脂质体、纳米乳、磷脂复合物等现代制剂技术，以提高其口服生物利用度，并实现靶向递送。
5. 联合用药研究：研究其与现有抗疟药物（如青蒿素、咯萘啶、本芴醇）的协同作用，探索其在ACTs中的应用潜力，以延缓耐药性的产生。

结语

泰国树脂酸-28-O-β-D-葡萄糖酯苷作为一种源自植物的齐墩果烷型三萜糖苷，在抗疟疾药物研发领域展现出了独特的价值。其多靶点的作用机制，特别是对PfCRT、PfMDR1、PfCYTb、PfDHFR等多个与耐药性产生和疟原虫生存密切相关的蛋白的潜在抑制活性，使其成为应对日益严峻的疟原虫耐药性挑战的有力候选分子。尽管其当前面临水溶性差、口服生物利用度低以及体内药效数据匮乏等挑战，但其良好的初步安全性评价和独特的化学结构为其后续开发提供了坚实的基础。未来的研究应聚焦于阐明其确切的作用机制、通过药物化学和制剂学手段优化其成药性，并系统评价其体内药效和安全性。可以预见，随着研究的深入，泰国树脂酸-28-O-β-D-葡萄糖酯苷及其衍生物有望为全球抗疟药物管线注入新的活力，成为新一代抗疟药物的重要组成部分。从天然产物中挖掘宝藏，并通过现代科学技术加以改造和利用，依然是解决人类重大疾病问题的有效途径。