英文名: Madecassoside
中文别名:
英文别名: Asiaticoside A
Cas 号: 34540-22-2
产品编码：BP0911
分子式: C₄₈H₇₈O₂₀
分子量: 975.132
来源: whole plants of Centella asiatica (Ji Xue Cao)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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羟基积雪草苷的HPLC图谱

羟基积雪草苷的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

羟基积雪草苷（Madecassoside）：从天然产物到多靶点治疗药物的研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类健康维护和疾病治疗中扮演着不可替代的角色。在众多具有生物活性的天然化合物中，来自传统药用植物积雪草（Centella asiatica (L.) Urb.）的五环三萜类化合物——羟基积雪草苷（Madecassoside），因其独特的化学结构和广泛的药理活性，近年来引起了国内外学者的高度关注。

积雪草，又名雷公根、崩大碗，是伞形科积雪草属的多年生草本植物，在亚洲、非洲和大洋洲的热带及亚热带地区广泛分布。作为传统草药，积雪草在中医、阿育吠陀医学和非洲传统医学中已有数千年的应用历史，主要用于治疗伤口愈合、皮肤溃疡、炎症性疾病以及认知功能障碍等。现代药理学研究证实，积雪草的主要活性成分包括三萜皂苷类化合物，其中羟基积雪草苷和积雪草苷（Asiaticoside）是最具代表性的两种。

羟基积雪草苷（Madecassoside，CAS号：34540-22-2）是一种五环三萜类皂苷，其分子式为C₄₈H₇₈O₂₀，分子量为975.13。与积雪草苷相比，羟基积雪草苷在C-2位多了一个羟基基团，这一结构差异赋予了其独特的理化性质和生物活性。近年来，大量研究揭示了羟基积雪草苷在神经保护、抗炎、抗氧化、抗凋亡和抗自噬等方面的显著作用，其作用机制涉及p38 MAPK、NF-κB、Nrf2等多个关键信号通路。更重要的是，羟基积雪草苷具有良好的口服生物利用度和较低的毒性，使其成为治疗神经系统疾病、内分泌疾病、心血管疾病和皮肤疾病的潜在候选药物。

本文将从化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性研究、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学、临床应用前景与展望等方面，对羟基积雪草苷的研究进展进行全面系统的综述，以期为该天然产物的深入研究和临床转化提供参考。

化学结构与理化性质

化学结构特征

羟基积雪草苷属于乌苏烷型（Ursane-type）五环三萜皂苷，其苷元为羟基积雪草酸（Madecassic acid）。从结构上看，羟基积雪草苷的苷元骨架由五个环组成，包括一个五元环（A环）和四个六元环（B、C、D、E环），这是五环三萜类化合物的典型特征。与积雪草苷（Asiaticoside）相比，羟基积雪草苷在C-2位（A环）存在一个额外的羟基基团（-OH），这一结构差异显著影响了化合物的极性和生物活性。

在糖基部分，羟基积雪草苷的C-28位羧基通过酯键连接一个三糖链，该糖链由两个葡萄糖分子和一个鼠李糖分子组成，具体连接方式为：β-D-葡萄糖-(1→4)-β-D-葡萄糖-(1→6)-β-D-葡萄糖-(1→4)-α-L-鼠李糖。这种复杂的糖基化修饰不仅增加了分子的水溶性，还对其与生物靶点的相互作用产生了重要影响。

理化性质参数

根据计算化学和实验测定结果，羟基积雪草苷的关键理化性质参数如下：

• 分子量：975.1320 g/mol
• 脂水分配系数（LogP）：1.5008（表明该化合物具有适中的亲脂性，有利于跨膜转运）
• 拓扑极性表面积（TPSA）：335.44 Ų（较高的TPSA值提示该化合物可能难以被动扩散通过血脑屏障）
• 水溶性：0.2517 mg/mL（在水中的溶解度较低，但通过适当的制剂技术可改善）
• 血脑屏障透过性：低（与高TPSA值一致，提示其在中枢神经系统中的作用可能依赖于主动转运或疾病状态下的屏障破坏）
• hERG抑制：否（提示心脏毒性风险较低）
• Ames试验结果：0.0（表明无致突变性，遗传毒性风险低）

这些理化性质参数表明，羟基积雪草苷具有较好的安全性特征，但其低水溶性和低血脑屏障透过性是需要通过制剂学手段或结构修饰加以克服的挑战。

植物来源与提取方法

植物来源

羟基积雪草苷主要来源于伞形科植物积雪草（Centella asiatica (L.) Urb.）的全草。积雪草是一种多年生匍匐草本植物，喜生于阴湿环境，广泛分布于中国长江以南各省区以及印度、斯里兰卡、印度尼西亚、马来西亚、南非等热带和亚热带地区。除积雪草外，同属植物如Centella erecta和Centella cordifolia中也含有一定量的羟基积雪草苷，但含量通常低于积雪草。

积雪草中三萜皂苷的含量受多种因素影响，包括地理来源、采收季节、生长年限和栽培条件等。研究表明，印度产积雪草中羟基积雪草苷的含量可达0.5%-1.5%（以干重计），而中国南方产积雪草中含量约为0.3%-1.0%。值得注意的是，积雪草中羟基积雪草苷与积雪草苷的比例在不同产地和不同组织部位中存在显著差异，通常叶片中的含量高于茎和根。

提取方法

羟基积雪草苷的提取方法经历了从传统溶剂提取到现代绿色提取技术的发展演变。

传统提取方法：最常用的方法是乙醇或甲醇回流提取。将干燥的积雪草粉末用70%-80%的乙醇溶液在60-80℃下回流提取2-3次，每次2-3小时，合并提取液，减压浓缩后得到粗提物。粗提物经正丁醇萃取可富集三萜皂苷类成分。该方法操作简单、成本低廉，但存在溶剂消耗大、提取效率较低、杂质较多等缺点。

现代提取技术：为提高提取效率和选择性，近年来发展了多种新型提取技术。超声波辅助提取（UAE）利用超声空化效应破坏细胞壁，可在30-60分钟内完成提取，提取率较传统方法提高20%-30%。微波辅助提取（MAE）通过微波加热使细胞内水分汽化，导致细胞破裂，提取时间可缩短至10-20分钟。此外，酶辅助提取（EAE）利用纤维素酶和果胶酶降解细胞壁多糖，可显著提高羟基积雪草苷的提取率。

纯化方法：粗提物中的羟基积雪草苷需经过纯化才能获得高纯度产品。常用的纯化方法包括大孔吸附树脂色谱（如D101、HPD100型树脂）、硅胶柱色谱、反相C18柱色谱和制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）。其中，大孔吸附树脂法因其操作简便、成本较低、可规模化生产而成为工业生产的首选方法。通过梯度洗脱，可获得纯度达95%以上的羟基积雪草苷产品。

药理活性研究

神经保护作用

羟基积雪草苷在神经保护方面的研究最为深入和广泛。多项体内外实验证实，羟基积雪草苷对多种神经退行性疾病模型具有保护作用。

在阿尔茨海默病（AD）模型中，羟基积雪草苷能够显著降低β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的神经毒性。研究表明，羟基积雪草苷处理可减少Aβ聚集、抑制tau蛋白过度磷酸化、降低BACE1（β-分泌酶1）的表达和活性，从而减少Aβ的产生。此外，羟基积雪草苷还能上调抗凋亡蛋白BCL2的表达，抑制CASP9（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9）的活化，从而减轻Aβ诱导的神经元凋亡。

在帕金森病（PD）模型中，羟基积雪草苷对6-羟基多巴胺（6-OHDA）和1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）诱导的多巴胺能神经元损伤具有保护作用。其机制涉及抑制氧化应激、减轻线粒体功能障碍和调节自噬通路。

在脑缺血再灌注损伤模型中，羟基积雪草苷能够缩小脑梗死体积、减轻脑水肿、改善神经功能评分。其保护作用与抑制炎症反应、减少氧化损伤和抗凋亡密切相关。

抗炎作用

羟基积雪草苷表现出显著的抗炎活性，可抑制多种炎症介质和细胞因子的产生。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，羟基积雪草苷能够剂量依赖性地抑制肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）和一氧化氮（NO）的产生。在体内炎症模型中，羟基积雪草苷可减轻角叉菜胶诱导的足趾肿胀、乙酸诱导的腹腔毛细血管通透性增加和棉球肉芽肿形成。

抗氧化作用

羟基积雪草苷具有直接和间接的抗氧化活性。一方面，其分子结构中的多个羟基基团可直接清除自由基，包括羟基自由基（·OH）、超氧阴离子（O₂⁻·）和过氧亚硝酸根（ONOO⁻）。另一方面，羟基积雪草苷能够激活核因子E2相关因子2（NFE2L2/Nrf2）信号通路，上调下游抗氧化酶如血红素加氧酶-1（HO-1）、醌氧化还原酶1（NQO1）和谷胱甘肽S-转移酶（GST）的表达，从而增强细胞的抗氧化防御能力。

抗凋亡与抗自噬作用

羟基积雪草苷对细胞凋亡和自噬具有双重调节作用。在神经退行性疾病模型中，羟基积雪草苷通过抑制p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）和核因子-κB（NF-κB）的活性，减少促凋亡蛋白Bax的表达，增加抗凋亡蛋白BCL2的表达，从而抑制线粒体途径的细胞凋亡。同时，羟基积雪草苷还能调节自噬相关蛋白的表达，抑制过度自噬导致的细胞死亡，维持细胞稳态。

其他药理活性

除上述作用外，羟基积雪草苷还表现出心血管保护、抗糖尿病、肝保护和皮肤保护等多种药理活性。在心血管疾病模型中，羟基积雪草苷可减轻心肌缺血再灌注损伤、抑制心肌纤维化、改善心功能。在糖尿病模型中，羟基积雪草苷能够降低血糖、改善胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞功能。在皮肤疾病中，羟基积雪草苷可促进伤口愈合、抑制瘢痕形成、减轻紫外线诱导的皮肤光老化。

作用机制与分子靶点

关键信号通路

羟基积雪草苷的药理作用涉及多个信号通路的调控，其中最为重要的是p38 MAPK、NF-κB和Nrf2通路。

p38 MAPK通路：p38 MAPK是应激反应的关键激酶，在炎症、凋亡和细胞分化中发挥重要作用。羟基积雪草苷能够抑制p38 MAPK的磷酸化活化，从而减少下游炎症因子的产生和凋亡信号的传导。这一机制在神经保护和抗炎作用中尤为关键。

NF-κB通路：NF-κB是炎症反应的核心转录因子。羟基积雪草苷通过抑制IκBα的磷酸化和降解，阻止NF-κB的核转位，从而抑制TNF-α、IL-1β、IL-6和COX-2等炎症相关基因的转录。此外，NF-κB通路的抑制也参与了羟基积雪草苷的抗凋亡作用。

Nrf2通路：Nrf2是细胞抗氧化防御的主调控因子。羟基积雪草苷能够促进Nrf2与Keap1的解离，增加Nrf2的核转位，激活抗氧化反应元件（ARE）驱动的基因表达。这一机制不仅增强了细胞的抗氧化能力，还通过上调HO-1等保护性蛋白减轻神经毒性。

分子靶点

基于现有研究，羟基积雪草苷的直接和间接分子靶点包括：

• BCL2家族蛋白：上调抗凋亡蛋白BCL2的表达，下调促凋亡蛋白Bax的表达，调节线粒体膜电位，抑制细胞色素c的释放和CASP9的活化。
• APP和BACE1：降低淀粉样前体蛋白（APP）的表达和BACE1的活性，减少Aβ的产生和聚集。
• MAPT（tau蛋白）：抑制糖原合酶激酶3β（GSK3B）的活性，减少tau蛋白的过度磷酸化，维持微管稳定性。
• SIRT1：上调去乙酰化酶SIRT1的表达，增强线粒体功能，延缓细胞衰老。
• MAPK1（ERK2）：调节细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路，影响细胞增殖和分化。
• CASP9：抑制CASP9的活化，阻断线粒体凋亡途径。
• GSK3B：抑制GSK3B的活性，调节多种细胞过程，包括糖代谢、细胞周期和神经发生。

多靶点协同作用

羟基积雪草苷的独特之处在于其能够同时作用于多个靶点和信号通路，形成协同效应。例如，在阿尔茨海默病模型中，羟基积雪草苷同时抑制Aβ产生（通过调节APP/BACE1）、减少tau磷酸化（通过抑制GSK3B）、增强抗氧化防御（通过激活Nrf2）和抑制神经炎症（通过抑制NF-κB），这种多靶点作用模式使其在复杂疾病的治疗中具有独特优势。

成药性评价与药代动力学

成药性评价

基于Lipinski五规则和Veber规则，对羟基积雪草苷的成药性进行评价：

• 分子量（975.13 Da）：远超过500 Da的阈值，提示可能存在口服吸收问题。
• LogP（1.5008）：在-0.4至5.6的范围内，符合要求。
• 氢键供体数：约12个（超过5个阈值），可能影响膜通透性。
• 氢键受体数：约20个（超过10个阈值），同样可能影响通透性。
• 可旋转键数：约10个（超过10个阈值），可能影响口服生物利用度。
• TPSA（335.44 Ų）：远超过140 Ų的阈值，提示肠道吸收可能较差。

综合来看，羟基积雪草苷不符合经典的成药性规则，属于“超出规则”的天然产物。然而，许多天然产物（如紫杉醇、雷帕霉素）同样不符合这些规则，但仍能成为成功的药物。因此，需要通过制剂技术或结构修饰来改善其药代动力学特性。

药代动力学特征

吸收：羟基积雪草苷的口服生物利用度较低（通常低于5%），主要原因是分子量大、极性高、肠道通透性差。然而，多项研究证实其口服给药后仍能产生显著的药理效应，提示可能存在肠道菌群代谢或主动转运机制。研究表明，羟基积雪草苷在肠道中可被部分水解为苷元（羟基积雪草酸），后者具有更好的膜通透性。

分布：静脉给药后，羟基积雪草苷在血浆中的分布半衰期较短，分布容积较小，提示其主要分布在细胞外液。由于血脑屏障透过性低，羟基积雪草苷在中枢神经系统中的浓度较低，但在神经退行性疾病状态下，血脑屏障的破坏可能增加其脑内分布。

代谢：羟基积雪草苷主要在肝脏和肠道中代谢。代谢途径包括糖基水解（生成羟基积雪草酸）、葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应。肠道菌群在羟基积雪草苷的代谢中发挥重要作用，可将糖苷键水解，释放出苷元。

排泄：羟基积雪草苷及其代谢物主要通过胆汁和尿液排泄。静脉给药后，约60%-70%的药物以原形或代谢物形式经胆汁排泄，约20%-30%经尿液排泄。

制剂策略

为改善羟基积雪草苷的药代动力学特性，研究者开发了多种新型制剂：

• 脂质体：提高生物利用度和靶向性。
• 纳米粒：改善水溶性和肠道吸收。
• 磷脂复合物：增加脂溶性，促进跨膜转运。
• 环糊精包合物：提高水溶性和稳定性。
• 前药设计：通过引入酯基或磷酸基团改善膜通透性。

临床应用前景与展望

神经系统疾病

羟基积雪草苷在阿尔茨海默病、帕金森病和脑卒中的治疗中展现出巨大潜力。其多靶点作用模式（同时作用于Aβ、tau、氧化应激和神经炎症）使其成为治疗复杂神经退行性疾病的理想候选药物。目前，已有积雪草提取物用于改善认知功能的临床试验，但针对纯品羟基积雪草苷的临床研究仍较为有限。未来需要开展更多高质量的随机对照试验，以验证其在人类神经退行性疾病中的疗效和安全性。

皮肤疾病

羟基积雪草苷在皮肤科领域的应用已有较好的临床基础。积雪草提取物已被广泛用于促进伤口愈合、治疗瘢痕和抗皮肤老化。羟基积雪草苷作为积雪草的主要活性成分，其促进胶原合成、抑制炎症和抗氧化作用在皮肤保护中发挥关键作用。目前，含有羟基积雪草苷的护肤品和医用敷料已在市场上销售，但其在皮肤疾病（如银屑病、特应性皮炎）中的治疗潜力仍有待进一步挖掘。

心血管疾病

羟基积雪草苷的心血管保护作用包括抗心肌缺血再灌注损伤、抗心肌纤维化和改善心功能。在动物模型中，羟基积雪草苷可显著降低心肌梗死面积、改善左心室射血分数。这些发现提示羟基积雪草苷可能成为治疗心肌梗死和心力衰竭的辅助药物。

内分泌与代谢疾病

羟基积雪草苷在糖尿病及其并发症的治疗中显示出潜力。其降血糖、改善胰岛素抵抗和保护胰岛β细胞的作用已在多种动物模型中得到证实。此外，羟基积雪草苷还能减轻糖尿病肾病和糖尿病神经病变等并发症。未来研究应重点关注其在人类2型糖尿病中的疗效和安全性。

挑战与展望

尽管羟基积雪草苷具有广泛的药理活性和良好的安全性，但其临床转化仍面临以下挑战：

1. 口服生物利用度低：需要通过制剂技术或结构修饰加以改善。
2. 血脑屏障透过性差：限制了其在中枢神经系统疾病中的应用，需要开发脑靶向递送系统。
3. 作用机制尚不完全清楚：需要进一步鉴定其直接分子靶点，为药物设计提供依据。
4. 缺乏大规模临床试验：现有研究多为体外和动物实验，临床证据不足。

未来研究方向应包括：（1）开发新型制剂以提高生物利用度和靶向性；（2）通过结构-活性关系研究，设计具有更好药代动力学特性的衍生物；（3）开展多中心、随机、双盲临床试验，验证其在特定疾病中的疗效；（4）利用系统药理学方法，全面解析其多靶点作用网络。

结语

羟基积雪草苷作为积雪草中的主要活性成分，凭借其独特的五环三萜结构和广泛的药理活性，已成为天然产物研究领域的热点化合物。从化学结构上看，其C-2位的羟基基团赋予了其区别于积雪草苷的独特性质；从药理活性上看，其抗炎、抗氧化、抗凋亡和抗自噬作用在神经保护、心血管保护和皮肤保护等多个领域展现出重要价值；从作用机制上看，其对p38 MAPK、NF-κB和Nrf2等关键信号通路的调控，以及对BCL2、APP、BACE1、MAPT、SIRT1等多个靶点的调节，体现了天然产物多靶点、多通路的作用特点。

尽管羟基积雪草苷在成药性方面存在口服生物利用度低和血脑屏障透过性差等不足，但通过现代制剂技术和结构修饰策略，这些问题有望得到解决。随着对其药理作用机制的深入理解和临床研究的逐步推进，羟基积雪草苷有望成为治疗神经退行性疾病、心血管疾病、皮肤疾病和代谢性疾病的新型候选药物。

从传统草药到现代药物，羟基积雪草苷的研究历程体现了天然产物药物发现的经典范式。未来，随着系统生物学、化学生物学和纳米医学等新技术的应用，羟基积雪草苷的药用价值将得到更充分的挖掘，为人类健康事业做出更大贡献。