栎瘿酸

产品名称: 栎瘿酸
英文名: Roburic Acid
中文别名: 栎樱酸

英文别名:
Cas 号: 6812-81-3
产品编码:BP1218
分子式: C₃₀H₄₈O₂
分子量: 440.712
来源: oak galls produced by Cynips mayri and Gentiana macrophylla
物理性状: White powder
化合物类型: 三萜类(Triterpenoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级至公斤级大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，对照品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

栎瘿酸的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

在天然产物化学与药理学研究的广阔领域中，三萜类化合物因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。栎瘿酸（Roburic Acid， CAS号：6812-81-3）作为一种具有显著生物活性的五环三萜酸，正逐渐从众多天然产物中脱颖而出，成为炎症、肿瘤及骨代谢疾病研究领域的一个新兴焦点。其最初从多种栎属（Quercus）植物的树皮或虫瘿中分离得到，传统上这些植物提取物在民间医学中常用于抗炎和收敛。现代药理学研究揭示，栎瘿酸不仅展现出明确的抗炎、抗肿瘤活性，还能特异性抑制破骨细胞生成，这为其在治疗慢性炎症性疾病、癌症以及骨质疏松等骨溶解性疾病方面提供了坚实的科学依据。其多靶点作用特征，特别是对肿瘤坏死因子（TNF）和环氧合酶（COX）等关键炎症介质的调控能力，使其作用机制研究颇具深度和启发性。本文旨在系统综述栎瘿酸的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性潜力及其临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的参考。

化学结构与理化性质

栎瘿酸是一种羽扇豆烷型（Lupane-type）五环三萜类化合物。其基本骨架由五个环（四个六元环和一个五元环）稠合而成，分子式为C30H48O3，分子量为440.7120。其结构特征是在C-3位通常连接一个羟基或羰基（具体构型依异构体而定），C-17位连接一个羧基，这是其呈现酸性并得名“酸”的原因。常见的栎瘿酸通常指3-羟基羽扇豆-20(29)-烯-28-酸或其类似物。

基于其提供的成药性参数，栎瘿酸表现出典型的亲脂性天然产物特性。其计算脂水分配系数（LogP）高达7.8839，表明该化合物具有极强的亲脂性，倾向于分布在脂质环境中。与此一致，其水溶性极低，仅为0.0016 mg/mL，这为其制剂开发带来了首要挑战。拓扑极性表面积（TPSA）为37.3 Ų，数值较小，进一步印证了其分子极性低的特点。这些理化性质决定了栎瘿酸在生物体内的分布行为：其预测具有较高的血脑屏障透过能力，这为治疗中枢神经系统相关炎症或肿瘤提供了潜在可能。在安全性初步评价方面，数据显示其无hERG钾通道抑制活性（hERG抑制：否），提示其引起心脏QT间期延长的风险较低；Ames试验结果为0.0，初步表明在测试条件下无致突变性，为其进一步开发提供了有利的安全性起点。

植物来源与提取方法

栎瘿酸广泛存在于壳斗科（Fagaceae）栎属（Quercus）多种植物中，尤其是在麻栎（Quercus acutissima）、栓皮栎（Quercus variabilis）及夏栎（Quercus robur）的树皮、叶片以及由昆虫寄生形成的虫瘿（galls）中含量较为丰富。虫瘿是植物组织受到特定昆虫刺激后产生的畸形增生结构，常富含防御性次生代谢产物，因此是获取栎瘿酸的重要资源。此外，在蔷薇科（Rosaceae）的某些植物如欧洲花椒（Sorbus aucuparia）中也有分离报道。

从植物材料中提取栎瘿酸主要依赖于其亲脂性和酸性。常规提取流程如下：
1. 原料预处理与提取：将干燥的植物树皮或虫瘿粉碎，采用有机溶剂进行浸提或回流提取。常用溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮或其与水的混合溶剂，以最大化提取极性范围覆盖三萜类成分。超声辅助提取和微波辅助提取等现代技术可有效提高提取效率和缩短时间。
2. 粗分离与富集：提取液经减压浓缩后得到浸膏。由于栎瘿酸具有羧基，可采用碱溶酸沉法进行初步富集：将浸膏分散于水中，用稀碱（如氢氧化钠或碳酸氢钠溶液）调节pH至碱性，使酸性成分成盐溶解，过滤除去不溶性杂质后，再用稀酸（如盐酸）酸化至酸性，使栎瘿酸等酸性成分重新沉淀析出，离心或过滤收集。
3. 精细分离与纯化：得到的酸性部位进一步通过柱层析技术进行分离纯化。常采用硅胶柱层析，以石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇等梯度洗脱系统逐步分离。反相硅胶（如C18）柱层析、制备型高效液相色谱（HPLC）是获得高纯度栎瘿酸的关键步骤。其纯度可通过薄层色谱（TLC）、高效液相色谱-紫外检测（HPLC-UV）及质谱（MS）进行鉴定。
4. 结构鉴定：纯化得到的化合物通过核磁共振（NMR，包括1H NMR、13C NMR、2D NMR）、质谱（MS）、红外光谱（IR）及X-射线单晶衍射等技术进行结构确证。

药理活性研究

大量的体外和体内药理研究表明，栎瘿酸具有多方面的生物活性，主要集中于抗炎、抗肿瘤和抑制骨吸收三大领域。

1. 抗炎活性：栎瘿酸是核心的抗炎剂。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW 264.7细胞）模型中，它能剂量依赖性地抑制一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等关键炎症介质的产生。其抗炎效力在动物模型中也得到验证，例如在小鼠耳肿胀、足爪肿胀等急性或慢性炎症模型中，栎瘿酸给药能显著减轻组织水肿和炎性细胞浸润。

2. 抗肿瘤活性：栎瘿酸对多种癌细胞系表现出生长抑制和促凋亡作用，特别是在结直肠癌、乳腺癌、肝癌和肺癌细胞中研究较多。它能诱导癌细胞周期阻滞（如G0/G1期或G2/M期阻滞），并激活 caspase 级联反应，导致细胞凋亡。动物实验显示，栎瘿酸能抑制移植瘤小鼠模型中肿瘤的生长和转移，且与某些化疗药物联用可能具有协同增效作用。

3. 抑制破骨细胞生成与骨保护活性：这是栎瘿酸一个极具特色的药理作用。在核因子κB受体活化因子配体（RANKL）诱导的破骨细胞分化体系中，栎瘿酸能显著抑制多核破骨细胞的形成，并降低其骨吸收陷窝的形成能力。在卵巢切除（OVX）所致的小鼠骨质疏松模型或钛颗粒诱导的骨溶解模型中，栎瘿酸治疗能有效减少破骨细胞数量，维持骨小梁微结构，提高骨密度，显示出防治骨质疏松等骨溶解性疾病的潜力。

4. 抗菌活性：除了上述主要活性，研究也提示栎瘿酸可能具有广谱的抗菌潜力。其作用可能涉及多个细菌靶点，包括但不限于：DNA旋转酶（GYRA）、细胞分裂蛋白（FTSZ）、烯酰基载体蛋白还原酶（FABI）、二氢叶酸还原酶（DHFR）等，这些靶点与核酸合成、细胞分裂和代谢密切相关。此外，对真菌靶点如羊毛甾醇14α-去甲基化酶（ERG11/CYP51A1）的潜在抑制作用，也暗示其可能具有抗真菌活性。然而，这方面的深入研究相对较少，其具体的抗菌谱和效力有待进一步阐明。

作用机制与分子靶点

栎瘿酸的多重药理活性源于其对细胞内多条关键信号通路的精准干预，其作用机制研究已深入到分子和通路水平。

1. 抗炎作用机制：

   • 抑制COX酶活性：栎瘿酸能直接抑制环氧合酶（COX）的活性，其对绵羊COX-1的IC50为5 μM，对人COX-2的IC50为9 μM。这种对COX-1和COX-2的双重抑制，尤其是对诱导型COX-2的抑制，减少了PGE2的生成，是其抗炎作用的重要基础。
   • 拮抗TNF信号通路：栎瘿酸被鉴定为一种TNF的小分子竞争性抑制剂，其对人类TNF的抑制常数（Ki）为7.066 μM。它通过直接与TNF结合，阻碍TNF与其受体TNF-R1的相互作用，从而在源头阻断TNF介导的炎症信号传导。
   • 调控NF-κB和MAPK信号通路：TNF或LPS等刺激会激活下游的核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK，包括p38和JNK）通路。栎瘿酸通过抑制IκB激酶（IKK）的活化，阻止IκBα的降解和NF-κB p65亚基的核转位，同时抑制p38和JNK的磷酸化。这两条通路的抑制，最终导致iNOS、COX-2以及多种炎性细胞因子基因表达的下降。

2. 抗肿瘤作用机制：

   • 诱导细胞周期阻滞：栎瘿酸能上调细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂（如p21、p27）的表达，同时下调细胞周期蛋白（如Cyclin D1）和周期蛋白依赖性激酶（如CDK4、CDK6）的表达，导致细胞周期进程停滞。
   • 触发线粒体凋亡通路：栎瘿酸处理可导致线粒体膜电位下降，细胞色素C释放，进而激活caspase-9和caspase-3，执行细胞凋亡程序。此过程通常伴随Bcl-2家族蛋白（促凋亡蛋白Bax上调，抗凋亡蛋白Bcl-2下调）的平衡改变。
   • 抑制NF-κB生存信号：在许多癌细胞中，组成性活化的NF-κB通路是抵抗凋亡、促进增殖的关键因素。栎瘿酸通过抑制NF-κB通路，下调其靶基因（如Survivin、Bcl-2、c-Myc等）的表达，从而削弱癌细胞的生存能力和增殖潜能。

3. 抑制破骨细胞生成的作用机制：

   • 干预RANKL/RANK信号轴：破骨细胞分化的核心信号是RANKL/RANK结合。栎瘿酸特异性地作用于这一过程。它通过抑制RANKL诱导的肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）的活化，进而阻断下游NF-κB和MAPK通路的激活。
   • 抑制关键转录因子NFATc1：NFATc1是破骨细胞分化的主调控转录因子。栎瘿酸通过抑制上游信号，显著降低RANKL诱导的NFATc1的激活和核转位，从而直接抑制破骨细胞特异性基因（如组织蛋白酶K、抗酒石酸酸性磷酸酶等）的表达，最终阻断破骨细胞的分化和功能。

成药性评价与药代动力学

尽管栎瘿酸在药理活性上表现优异，但其成药性（Drug-likeness）评估揭示了开发过程中必须面对的挑战。

1. 成药性挑战：

   • 溶解性与渗透性：极高的LogP值（7.88）和极低的水溶性（0.0016 mg/mL）是其面临的首要障碍。根据生物药剂学分类系统（BCS），它很可能属于第II类（低溶高渗）或第IV类（低溶低渗）化合物。这会导致口服吸收差、生物利用度低。
   • 代谢与排泄：作为三萜类化合物，栎瘿酸可能经历广泛的I相（如CYP450酶介导的氧化）和II相（如葡萄糖醛酸化、硫酸化）代谢。其代谢产物、主要代谢酶及排泄途径尚需系统研究。
   • 制剂学挑战：为了提高其生物利用度，需要开发先进的药物递送系统，例如纳米晶、脂质体、固体分散体、自微乳或环糊精包合物等，以改善其溶解度和溶出速率。

2. 药代动力学（PK）研究现状：目前关于栎瘿酸系统药代动力学的研究报道相对有限。有限的动物药代数据显示，其口服吸收可能不佳，体内分布广泛（得益于其高亲脂性，预测能透过血脑屏障），消除半衰期等参数有待明确。其与血浆蛋白的结合率可能较高，这会影响其游离药物浓度和药效。全面的ADME（吸收、分布、代谢、排泄）研究是推动其向临床前和临床开发迈进的关键步骤。

3. 安全性初步评估：现有数据提供了积极的信号：无hERG抑制提示心脏毒性风险较低，Ames试验阴性提示遗传毒性风险可控。但仍需进行全面的临床前毒理学评价，包括急性毒性、亚慢性毒性、生殖毒性以及更深入的器官特异性毒性研究，以确定其安全窗口。

临床应用前景与展望

栎瘿酸的多靶点、多功效特性为其在多种疾病领域的应用描绘了广阔的前景，但同时也指明了未来研究的方向。

1. 潜在治疗领域：

   • 骨代谢疾病：鉴于其特异性抑制破骨细胞生成的作用机制，栎瘿酸是开发新型抗骨质疏松药物的极具潜力的候选分子。尤其对于激素相关型骨质疏松、炎症性骨溶解（如类风湿关节炎伴发的骨破坏）或假体周围骨溶解，其可能提供一种副作用更小、靶向性更强的治疗选择。
   • 炎症性疾病：其强大的抗炎活性，特别是对TNF和COX-2的双重抑制，使其在治疗类风湿关节炎、炎症性肠病、银屑病等慢性炎症性疾病方面具有潜力。或可作为现有生物制剂（如TNF抗体）的小分子替代或补充方案。
   • 肿瘤治疗：在肿瘤领域，栎瘿酸既可作为一种独立的化疗候选药物进行开发，更值得关注的是其作为“增敏剂”或“联合用药”的潜力。通过抑制NF-κB等促生存通路，它可能逆转肿瘤对传统化疗药物的耐药性，提高治疗效果。
   • 感染性疾病：其潜在的广谱抗菌（包括抗真菌）活性值得进一步挖掘，特别是针对多重耐药菌的感染，可能提供新的作用机制。

2. 未来研究方向与挑战：

   • 结构优化与衍生物开发：针对其水溶性差的问题，通过药物化学手段进行结构修饰（如制备水溶性盐、前药或合成活性更高的衍生物）是提升成药性的核心策略。旨在提高活性、降低毒性的构效关系研究至关重要。
   • 先进递送系统研究：开发适合栎瘿酸的纳米靶向递送系统，不仅能改善其药代动力学性质，还能实现向炎症部位、骨组织或肿瘤组织的靶向输送，提高疗效并降低全身毒性。
   • 深入的作用机制与靶点挖掘：利用化学生物学手段（如亲和垂钓、蛋白质组学）寻找其直接作用靶点，绘制更完整的信号网络图谱。探索其在免疫调节、代谢性疾病等新领域的作用。
   • 系统的临床前与临床研究：完成符合新药开发规范的药效学、药代动力学和毒理学评价，是推动其从实验室走向临床的必经之路。探索合理的临床适应症和给药方案。

结语

栎瘿酸作为一种源自植物的五环三萜酸，凭借其独特的抗炎、抗肿瘤和抑制破骨细胞生成的多重药理活性，已成为天然产物药物研发中的一个亮点。其作用机制研究已深入到通过竞争性抑制TNF、调控NF-κB/MAPK/NFATc1等关键信号通路来发挥疗效的分子层面，体现了多靶点干预的优势。尽管其极低的溶解度和有待完善的药代动力学特性构成了其向药物转化的主要瓶颈，但这同时也为药物化学和药剂学领域的创新提供了机遇。通过结构修饰、新型递送系统的开发以及系统的临床前研究，有望克服这些障碍。展望未来，栎瘿酸及其衍生物在骨质疏松、慢性炎症性疾病及肿瘤辅助治疗等领域展现出令人期待的应用前景。对其持续深入的研究，不仅有助于揭示天然三萜类化合物的药用价值，也为开发具有自主知识产权的新型治疗药物提供了重要的先导化合物和科学依据。