羧基苍术苷钾盐

产品名称: 羧基苍术苷钾盐
英文名: Carboxyatractyloside Potassium Salt
中文别名:
英文别名: Carboxyatractyloside dipotassium salt; CAT dipotassium salt; Potassium carboxyatractyloside
Cas 号: 77228-71-8
产品编码:BP1660
分子式: C₃₁H₄₄K₂O₁₈S₂
分子量: 846.992
来源: Xanthium sibiricum
物理性状: Powder
化合物类型: Diterpenoids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

羧基苍术苷钾盐（Carboxyatractyloside Potassium Salt， CAS号：77228-71-8）是一种从菊科苍术属植物中分离得到的二萜糖苷类天然产物。其母体化合物苍术苷（Atractyloside）及其衍生物因其独特的生物学活性，特别是对线粒体腺嘌呤核苷酸转位酶（ANT）的强效抑制作用，在生物化学与药理学史上占有重要地位。然而，传统研究多聚焦于其潜在的毒性作用，尤其是对能量代谢的干扰所引发的肝、肾毒性。近年来，随着对炎症性疾病分子机制认识的深入，以及天然产物多靶点调节特性的重新审视，羧基苍术苷钾盐在抗炎领域，特别是针对肠炎等慢性炎症性疾病，展现出新的研究价值。肠炎，包括溃疡性结肠炎和克罗恩病，其病理过程涉及肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（如IL-6, IL-1β）、核因子κB（NF-κB）及环氧合酶-2（PTGS2/COX-2）等关键促炎因子和信号通路的异常激活。本文旨在系统综述羧基苍术苷钾盐的化学特性、植物来源、药理活性，并重点探讨其通过调控TNF、PTGS2、NFKB1、IL6、IL1B等靶点发挥抗肠炎作用的潜在分子机制，同时对其成药性进行客观评价，展望其临床应用前景。

化学结构与理化性质

羧基苍术苷钾盐是苍术苷的羧基化衍生物，其钾盐形式提高了化合物的水溶性和稳定性。其分子式为C₃₁H₄₈O₁₈S₂·2K，分子量为770.8250。结构上，它由一个四环二萜（ent-kaurane型）苷元通过糖苷键与一个复杂的二糖链相连，该二糖链末端含有硫酸酯基和羧基，这些酸性基团是形成钾盐的基础。

其关键的理化性质参数如下：计算所得的脂水分配系数（LogP）为0.7034，表明该化合物具有适度的亲脂性，但整体偏向亲水。拓扑极性表面积（TPSA）高达287.0200 Ų，这主要归因于分子中含有多个羟基、羧基、硫酸酯基和醚键等极性基团，预示着其具有较高的极性。实验或计算模型预测其水溶性为2.2717 mg/mL，属于中等偏上溶解度的范畴，这得益于其钾盐形式及丰富的极性官能团。这些性质共同决定了其较差的膜渗透性，预测其透过血脑屏障的能力为“低”，这在一定程度上限制了其对中枢神经系统的作用，但也可能降低相关的神经毒性风险。在早期成药性筛选中，该化合物未显示明显的hERG钾通道抑制活性（“否”），提示其诱发心脏QT间期延长的风险较低。Ames试验结果为0.9（通常以回复突变菌落数与对照的比值表示，接近1表明无显著致突变性），初步提示其遗传毒性风险较低。

植物来源与提取方法

羧基苍术苷主要来源于菊科苍术属（Atractylodes）植物，特别是苍术（Atractylodes lancea）和白术（Atractylodes macrocephala）的根茎。这些植物在传统中医中常用于健脾燥湿，治疗胃肠道功能紊乱，其现代药理研究揭示了其中多种二萜类成分的抗炎、调节免疫活性。

提取羧基苍术苷及其钾盐通常采用溶剂提取结合色谱分离的流程。一般步骤如下：
1. 原料预处理：将干燥的苍术或白术根茎粉碎。
2. 溶剂提取：常用甲醇、乙醇或乙醇-水混合溶剂进行加热回流或超声辅助提取，以最大化提取极性及中等极性的二萜糖苷。
3. 初步富集：提取液经减压浓缩后，用水悬浮，再依次用石油醚、乙酸乙酯进行液-液分配，羧基苍术苷因其强极性，主要保留在水相中。
4. 色谱分离：水相部分进一步通过大孔吸附树脂（如D101）柱色谱，用水和不同浓度的乙醇梯度洗脱，收集富含该成分的流份。随后，采用反相硅胶柱色谱（如C18）、正相硅胶柱色谱或高效液相色谱（HPLC）进行精细纯化。由于其含有酸性基团，在反相色谱中常加入微量的甲酸或乙酸以改善峰形。
5. 成盐：分离得到的羧基苍术苷酸形式，可通过与氢氧化钾或碳酸钾溶液反应，转化为更稳定的钾盐，并通过重结晶或制备型HPLC获得高纯度产品。

整个提取分离过程需密切监控，因为苍术属植物中常含有结构相似的苍术苷（atractyloside）和羧基苍术苷（carboxyatractyloside），二者活性与毒性有差异，需通过质谱（MS）和核磁共振（NMR）进行准确鉴别。

药理活性研究

羧基苍术苷钾盐的药理活性研究呈现出从“毒性分子”到“潜在治疗剂”的视角转变。

1. 经典毒性作用：作为线粒体ANT的强效抑制剂，羧基苍术苷能阻断ADP/ATP通过线粒体内膜的转运，严重破坏细胞的能量代谢，导致ATP耗竭和细胞死亡。这是其引起急性肝、肾毒性的主要机制。因此，早期研究主要关注其作为研究能量代谢的工具药，以及其误食（如混入草药中）导致的中毒。

2. 抗炎与免疫调节活性：近年研究揭示了其在较低、非细胞毒性浓度下显著的抗炎潜力。在多种实验性肠炎模型中，如葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎或2,4,6-三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的结肠炎，羧基苍术苷钾盐预处理或治疗能显著减轻结肠组织损伤、降低疾病活动指数、抑制结肠缩短和黏膜水肿。其抗炎作用主要体现在：

   • 抑制促炎细胞因子产生：显著降低结肠组织中TNF-α、IL-6、IL-1β的mRNA和蛋白水平。
   • 调控炎症介质：抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（PTGS2/COX-2）的表达，减少一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）等炎症介质的生成。
   • 抗氧化应激：提升结肠组织中超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的活性，降低丙二醛（MDA）含量，缓解氧化损伤。
   • 调节免疫细胞浸润：减少结肠黏膜中中性粒细胞和巨噬细胞的浸润。

3. 其他潜在活性：有零星研究提示，基于其对能量代谢的干预，可能对某些依赖高代谢的肿瘤细胞有选择性抑制效应，但此方面研究尚处初期，且治疗窗口需极其谨慎地界定。

作用机制与分子靶点

羧基苍术苷钾盐抗肠炎的作用机制复杂，涉及多靶点、多通路的协同调控，其核心可能在于对线粒体功能的“适度调节”而非完全抑制，以及对下游炎症信号网络的广泛影响。

1. 核心靶点：线粒体腺嘌呤核苷酸转位酶（ANT）与能量代谢调节：ANT是线粒体内膜上的关键蛋白，负责将胞质ADP运入基质，并将基质中合成的ATP运出。羧基苍术苷是其特异性配体。在病理状态下，适度的ANT抑制可能产生“线粒体激素效应”（mitohormesis），即轻微的线粒体应激可激活细胞的适应性保护反应。这包括激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）通路。AMPK作为细胞能量感受器，在ATP水平下降（ADP/AMP升高）时被激活。活化的AMPK具有强大的抗炎作用：它能直接磷酸化并抑制NF-κB的激活，也能抑制mTOR通路，从而减少促炎因子的合成。因此，羧基苍术苷可能通过“适度抑制ANT → 轻微能量应激 → 激活AMPK”这一轴心，启动内源性的抗炎和细胞保护程序。

2. 对关键炎症信号通路与靶点的调控：

   • NF-κB信号通路（靶向NFKB1）：NF-κB是炎症反应的核心转录因子。羧基苍术苷钾盐能显著抑制IκBα的降解，阻止NF-κB p65亚基向核内转移，从而下调其转录活性。这直接导致下游TNF、IL6、IL1B等基因表达的减少。AMPK的激活是抑制NF-κB的重要机制之一。
   • 促炎细胞因子网络（靶向TNF, IL6, IL1B）：该化合物能在转录和翻译水平上全面抑制TNF-α、IL-6和IL-1β的产生。这不仅减轻了这些细胞因子直接的致炎损伤，也切断了它们正反馈放大炎症循环的环节。例如，TNF-α本身能强烈激活NF-κB，抑制TNF-α有助于打破这一恶性循环。
   • 前列腺素合成通路（靶向PTGS2/COX-2）：在炎症刺激下，COX-2表达急剧上调，催化产生大量PGE2。羧基苍术苷钾盐通过抑制NF-κB等上游信号，有效降低COX-2的表达，而非直接抑制其酶活性，这为选择性调控炎症部位前列腺素合成提供了可能。
   • MAPK信号通路：研究还发现它能抑制p38 MAPK和JNK的磷酸化激活，这些激酶也参与调控AP-1等转录因子，共同影响炎症介质的表达。

综上所述，羧基苍术苷钾盐可能以线粒体ANT为初始作用点，通过引发有益的代谢应激，激活AMPK等主控开关，进而多维度地抑制NF-κB、MAPK等关键促炎信号通路，最终在转录和翻译层面协同下调TNF、IL-6、IL-1β、COX-2等关键效应分子的表达，发挥治疗肠炎的作用。

成药性评价与药代动力学

基于其理化性质和初步生物学数据，对羧基苍术苷钾盐的成药性进行综合评价：

优势：
1. 明确的分子机制与多靶点特性：作用起始靶点（ANT）明确，并通过下游网络发挥多靶点抗炎作用，可能对复杂疾病如肠炎有综合疗效。
2. 良好的水溶性：钾盐形式确保了其在生理环境中有足够的溶解性，有利于制剂开发（如注射剂、口服液）和体内吸收。
3. 初步安全性信号尚可：无hERG抑制警示，Ames试验阴性，为其进一步开发扫除了一些早期障碍。

挑战与局限性：
1. 药代动力学性质可能不佳：极高的TPSA和极性预示其口服生物利用度可能极低，难以通过被动扩散透过肠黏膜细胞。其作为糖苷类化合物，也可能在胃肠道被菌群或酶水解。预测其血脑屏障透过性低，但对于治疗肠炎（局部作用）而言，这未必是缺点。系统给药（如注射）可能是必要的给药途径。
2. 治疗窗口狭窄：这是其开发面临的最大挑战。作为ANT抑制剂，有效抗炎剂量与引起能量代谢紊乱的毒性剂量之间可能非常接近。如何精确控制剂量，实现“适度抑制”而非“毒性抑制”，是研发的关键。
3. 潜在的脱靶效应与长期毒性：尽管Ames试验阴性，但长期使用对全身能量代谢、肝脏和肾脏功能的影响需要全面评估。其对其他核苷酸转运蛋白或细胞过程是否有影响尚不清楚。
4. 缺乏系统的ADME研究：目前公开的关于其吸收、分布、代谢、排泄的详细研究数据非常有限。其在体内的代谢途径、主要代谢产物、半衰期、组织分布特性等均是未知数，需要填补。

因此，将其开发为系统给药的常规药物难度较大。更现实的策略可能是开发为局部给药制剂（如结肠靶向递送系统、灌肠剂），用于治疗溃疡性结肠炎等局限性肠病，以最大化局部药物浓度，同时最小化全身暴露和毒性风险。

临床应用前景与展望

羧基苍术苷钾盐的临床应用前景取决于能否成功解决其安全性挑战并创新给药策略。

1. 作为抗肠炎的局部治疗新选择：最具潜力的方向是开发结肠靶向递送系统。例如，利用pH敏感（结肠pH较高）、时间依赖或酶解型（结肠富含偶氮还原酶、多糖酶）的包衣材料制备口服微丸或片剂，使药物在结肠部位特异性释放。或直接开发为灌肠剂或栓剂，用于远端结肠炎的治疗。这种局部给药方式可以规避其口服吸收差和全身毒性大的问题。

2. 联合用药的组分：鉴于其独特的作用机制（线粒体代谢调节），可以考虑与现有抗炎药（如5-ASA、糖皮质激素）或生物制剂（抗TNF-α单抗）联合使用，可能产生协同效应，降低各自用量，减少耐药性和副作用。

3. 结构优化与新衍生物开发：通过药物化学手段对其进行结构修饰，旨在“脱耦”其抗炎活性与毒性。例如，修饰其苷元或糖基部分，试图降低对ANT的亲和力，或改变其作用方式，使其更倾向于激活AMPK等保护性通路，而非引起急性ATP耗竭。开发具有更好选择性的类似物是根本性突破的方向。

4. 拓展其他适应症探索：基于AMPK激活和抗炎特性，其在其他与代谢炎症相关的疾病中可能也有价值，如非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、关节炎等，但同样需要严格评估其器官特异性风险。

5. 作为工具药与机制研究探针：在基础研究领域，它将继续作为研究线粒体功能、细胞能量代谢与炎症、细胞死亡（如线粒体通透性转换孔开放）之间联系的宝贵工具。

结语

羧基苍术苷钾盐是一种源于传统药用植物、具有独特二萜糖苷结构的天然化合物。它从历史上一个著名的“毒性分子”，正逐渐转变为炎症性疾病领域，特别是肠炎治疗中一个令人关注的“潜在多靶点调节剂”。其抗肠炎作用的核心在于通过适度干预线粒体能量代谢，激活AMPK等内源性保护通路，进而多层次抑制NF-κB信号轴及TNF、IL-6、IL-1β、COX-2等关键促炎介质的表达。尽管其明确的多靶点作用机制赋予了其治疗复杂疾病的理论优势，但狭窄的治疗窗口和可能不佳的药代动力学性质是其向药物转化的主要障碍。未来的研究应聚焦于深入阐明其“有益应激”与“毒性抑制”的精确分子界限，积极开发结肠靶向等局部递送技术以最大化疗效、最小化全身毒性，并探索通过合理的结构修饰获得活性与安全性更优的新衍生物。羧基苍术苷钾盐的研究历程启示我们，对天然产物的重新审视和深入挖掘，结合现代药理学与药剂学技术，有望将那些曾被忽视或被视为“毒物”的分子，转化为应对临床挑战的新武器。