乌发醇

产品名称: 乌发醇
英文名: Uvaol

中文别名:
英文别名: OLEAN-12-ENE-3B,28-DIOL
Cas 号: 545-46-0
产品编码:SBP01343
分子式: C₃₀H₅₀O₂
分子量: 442.728
来源:
物理性状:
化合物类型: Triterpenoids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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乌发醇的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类健康维护和疾病治疗中扮演着不可或缺的角色。在众多具有生物活性的天然化合物中，三萜类化合物因其结构多样性和广泛的药理活性而备受关注。乌发醇（Uvaol），化学名为12-乌苏烯-3β,28-二醇，是一种五环三萜类化合物，广泛存在于橄榄（Olea europaea）及其初榨橄榄油中，亦见于迷迭香、山楂等多种药用植物。其CAS号为545-46-0，分子式为C₃₀H₅₀O₂。

乌发醇的发现与研究历史与橄榄油的健康益处紧密相连。地中海饮食因其对心血管疾病、癌症和衰老相关疾病的预防作用而闻名于世，其中橄榄油作为核心成分，其富含的多酚和三萜类化合物被认为是这些健康效应的主要贡献者。乌发醇作为橄榄油中含量相对丰富且活性显著的三萜二醇，自20世纪90年代以来逐渐成为天然产物药理学领域的研究热点。早期研究主要关注其抗炎和抗氧化特性，而近年来，其在抗肿瘤、神经保护、代谢调节等方面的潜力被不断揭示，展现出作为先导化合物或膳食补充剂的巨大开发价值。

本综述旨在系统梳理乌发醇的化学结构、理化性质、植物来源、提取方法、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景，以期为该化合物的深入研究与开发利用提供全面的参考。

化学结构与理化性质

乌发醇属于乌苏烷型五环三萜，其核心骨架由六个异戊二烯单元环合而成，包含A、B、C、D、E五个环。其结构特征在于C-3位和C-28位各有一个羟基（-OH），分别位于A环的3β位和E环的28位，这使得乌发醇具有二醇的化学性质。此外，其分子中还存在一个双键，位于C-12和C-13之间，这是乌苏烷型三萜的典型特征。乌发醇的分子量为442.7280 g/mol，精确质量为442.3811 Da。

从理化性质来看，乌发醇表现出典型的脂溶性化合物特征。其计算脂水分配系数（LogP）为7.1289，表明其具有极高的亲脂性，易溶于有机溶剂如氯仿、甲醇、乙醇、二甲基亚砜（DMSO）等，而在水中的溶解度极低，仅为0.0002 mg/mL。这种高亲脂性决定了其在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程具有独特的特点。其拓扑极性表面积（TPSA）为40.46 Ų，低于60 Ų，提示其具有良好的细胞膜通透性。成药性参数显示，乌发醇具有高血脑屏障（BBB）穿透能力，这为其在中枢神经系统疾病中的应用提供了可能。此外，hERG抑制预测为阴性，Ames试验结果为0.0，表明其心脏毒性和致突变风险较低，初步安全性良好。

植物来源与提取方法

乌发醇在自然界中分布较为广泛，主要存在于橄榄科（Oleaceae）、唇形科（Lamiaceae）、蔷薇科（Rosaceae）等植物中。其中，橄榄（Olea europaea）的果实、叶片及初榨橄榄油是其最为丰富和重要的来源。在初榨橄榄油中，乌发醇常与齐墩果酸（oleanolic acid）、山楂酸（maslinic acid）等三萜类化合物共存，其含量受橄榄品种、产地、成熟度及加工工艺的影响。除橄榄外，迷迭香（Rosmarinus officinalis）、山楂（Crataegus pinnatifida）、女贞子（Ligustrum lucidum）、苹果（Malus domestica）果皮、葡萄（Vitis vinifera）果皮等植物中也含有乌发醇，但含量通常较低。

乌发醇的提取方法主要依赖于其高亲脂性。传统的提取方法包括溶剂提取法，通常使用甲醇、乙醇、氯仿或它们的混合溶剂对植物原料进行浸泡或回流提取。例如，橄榄叶或橄榄渣经干燥粉碎后，用80%乙醇或甲醇在60-80℃下回流提取2-3次，合并提取液，减压浓缩后得到粗提物。随后，通过液-液萃取（如石油醚、乙酸乙酯萃取）或大孔树脂柱层析（如D101、AB-8型）进行初步富集。进一步的纯化通常采用硅胶柱层析，使用不同比例的石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇体系进行梯度洗脱，结合薄层色谱（TLC）或高效液相色谱（HPLC）检测，可分离得到高纯度的乌发醇。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）和制备型HPLC也被用于乌发醇的高效分离纯化。此外，超临界流体萃取（SFE）技术，特别是使用CO₂作为溶剂，因其绿色、高效的特点，在乌发醇的提取中也展现出应用潜力。

药理活性研究

乌发醇的药理活性研究已覆盖抗炎、抗氧化、抗肿瘤、神经保护、抗微生物等多个领域，展现出多效性药理作用。

1. 抗炎活性
乌发醇的抗炎活性是其最早被认识且研究最为深入的作用之一。体内外实验均证实，乌发醇能有效抑制多种炎症模型。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，乌发醇可显著降低促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的产生，并抑制一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的合成。在动物模型中，乌发醇能够减轻角叉菜胶诱导的大鼠足趾肿胀、乙酸诱导的血管通透性增加以及卵清蛋白致敏小鼠的胸膜炎和嗜酸性粒细胞浸润。这些结果表明，乌发醇在急性和慢性炎症中均具有显著的抑制作用，其机制与抑制核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路密切相关。

2. 抗氧化活性
乌发醇的抗氧化活性是其发挥多种生物效应的基础。其分子结构中的两个羟基能够直接清除自由基，如1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基、2,2'-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸（ABTS）阳离子自由基和超氧阴离子。更重要的是，乌发醇能够通过激活核因子E2相关因子2（NFE2L2/NRF2）信号通路，上调一系列抗氧化酶的表达，包括超氧化物歧化酶（SOD1、SOD2）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX1）和血红素加氧酶1（HMOX1）。这种间接抗氧化机制使其能够更持久、更有效地对抗氧化应激。此外，乌发醇还能抑制酪氨酸酶（TYR）活性，并调节基质金属蛋白酶（MMP1、MMP3）的表达，提示其在皮肤光老化和色素沉着相关疾病中可能具有应用价值。

3. 抗肿瘤活性
乌发醇的抗肿瘤活性近年来受到广泛关注。研究表明，乌发醇对多种癌细胞系具有增殖抑制和诱导凋亡的作用，包括人胶质母细胞瘤（U87MG、U251）、乳腺癌（MCF-7、MDA-MB-231）、肝癌（HepG2）、肺癌（A549）、结直肠癌（HT-29）和黑色素瘤（B16-F10）等。其作用机制涉及多个方面：首先，乌发醇能够诱导细胞周期阻滞，通常将细胞阻滞于G0/G1期或G2/M期；其次，它能通过内源性（线粒体）和外源性（死亡受体）途径诱导细胞凋亡，表现为线粒体膜电位下降、细胞色素c释放、caspase-3/9激活以及Bax/Bcl-2比例上调。特别值得关注的是，乌发醇被报道为一种口服活性的星形胶质瘤细胞凋亡诱导剂，能够穿透血脑屏障，在原位胶质瘤动物模型中显示出显著的抗肿瘤效果，且对正常星形胶质细胞的毒性较低，显示出良好的选择性。

4. 其他药理活性
除上述主要活性外，乌发醇还表现出其他多种药理作用。在神经保护方面，乌发醇能够减轻β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的神经毒性，抑制tau蛋白过度磷酸化，改善阿尔茨海默病模型小鼠的认知功能。在代谢调节方面，乌发醇可通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）信号通路，改善胰岛素抵抗，降低血糖和血脂水平。此外，乌发醇还具有抗微生物（如抗金黄色葡萄球菌、白色念珠菌）、抗病毒（如抗HIV-1）和保肝等活性。

作用机制与分子靶点

乌发醇的药理活性是其与多个分子靶点相互作用的结果，其作用机制呈现出网络化、多靶点的特点。

1. 抗炎与抗氧化机制的核心——NRF2/NF-κB信号轴
乌发醇抗炎和抗氧化活性的核心机制在于其对NRF2和NF-κB两条关键信号通路的调控。在正常情况下，NRF2与其抑制蛋白Keap1结合，处于非活性状态。乌发醇能够促进NRF2与Keap1的解离，使NRF2进入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动下游抗氧化酶基因（如HMOX1、NQO1、SOD、CAT、GPX1）的转录，从而增强细胞对氧化应激的防御能力。同时，乌发醇能够抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而抑制NF-κB的核转位，减少其下游促炎因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）和炎症介质（iNOS、COX-2）的表达。NRF2的激活和NF-κB的抑制之间存在交叉对话，共同构成了乌发醇抗炎抗氧化作用的核心分子基础。

2. 诱导肿瘤细胞凋亡的机制
乌发醇诱导肿瘤细胞凋亡的机制涉及多条信号通路。首先，它能够激活内源性凋亡通路，通过下调抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL的表达，上调促凋亡蛋白Bax、Bad的表达，导致线粒体外膜通透性增加，释放细胞色素c和凋亡诱导因子（AIF），进而激活caspase-9和caspase-3，最终导致细胞凋亡。其次，乌发醇也能激活外源性凋亡通路，上调死亡受体Fas和TRAIL-R1/R2的表达，激活caspase-8。此外，乌发醇还能通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路和激活p38 MAPK/JNK信号通路来促进凋亡。在胶质瘤细胞中，乌发醇被证实能够特异性抑制STAT3的磷酸化，从而阻断其下游的促存活信号，这是其发挥抗胶质瘤活性的关键机制之一。

3. 对基质金属蛋白酶和酪氨酸酶的调控
乌发醇对MMP1和MMP3的抑制作用，以及对其上游调控因子的影响，与其抗皮肤老化和抗炎作用相关。MMPs是降解细胞外基质的关键酶，其过度表达与皮肤光老化、关节炎和肿瘤侵袭转移密切相关。乌发醇通过抑制AP-1和NF-κB的活性，下调MMP1和MMP3的表达。同时，乌发醇对酪氨酸酶（TYR）的抑制作用，使其能够减少黑色素的合成，具有潜在的皮肤美白功效。

成药性评价与药代动力学

乌发醇的成药性评价是基于其理化性质、药代动力学特征和初步毒理学数据的综合考量。

1. 成药性参数分析
如前所述，乌发醇的分子量（442.73 Da）符合“五规则”（Lipinski规则）中分子量小于500的要求。其LogP值（7.13）远高于5，表明其亲脂性过强，这可能导致水溶性差（0.0002 mg/mL），从而影响口服生物利用度。TPSA（40.46 Ų）小于140 Ų，提示其具有良好的细胞膜和血脑屏障通透性。hERG抑制为阴性，Ames试验为阴性，表明其心脏毒性和遗传毒性风险较低。综合来看，乌发醇具备一定的类药性，但其极低的水溶性是限制其成药性的主要瓶颈。

2. 药代动力学特征
关于乌发醇的药代动力学研究相对有限，但已有研究揭示了其一些关键特征。由于其高亲脂性，乌发醇在口服后可能主要通过淋巴系统吸收，并易与血浆蛋白（如白蛋白）高度结合。其分布容积较大，能够广泛分布于组织，特别是能够穿透血脑屏障，这为其在中枢神经系统疾病中的应用提供了药代动力学基础。乌发醇的代谢主要发生在肝脏，可能经历羟基化、葡萄糖醛酸化和硫酸化等II相代谢反应。其排泄途径可能主要通过胆汁和粪便。由于水溶性差，乌发醇的口服生物利用度通常较低，这可能是其临床应用面临的主要挑战。目前，已有研究尝试通过纳米制剂（如脂质体、纳米乳、固体脂质纳米粒）或磷脂复合物等新型递送系统来提高其溶解度和口服生物利用度。

临床应用前景与展望

基于乌发醇丰富的药理活性和初步的安全性评价，其在多个疾病领域展现出广阔的临床应用前景。

1. 抗炎与抗氧化相关疾病
乌发醇的抗炎和抗氧化活性使其在治疗慢性炎症性疾病（如类风湿性关节炎、炎症性肠病、慢性阻塞性肺疾病）和氧化应激相关疾病（如动脉粥样硬化、糖尿病并发症、神经退行性疾病）中具有潜在价值。其作为橄榄油中的天然成分，可通过膳食补充或开发为功能性食品成分，用于预防和辅助治疗这些疾病。

2. 肿瘤治疗
乌发醇对多种癌细胞，特别是对胶质母细胞瘤的显著抑制作用，使其成为极具潜力的抗肿瘤候选化合物。其能够穿透血脑屏障且对正常细胞毒性较低的特点，使其在脑肿瘤治疗中具有独特优势。未来，乌发醇或其衍生物有望作为化疗增敏剂或单独用药，用于胶质瘤等难治性肿瘤的治疗。

3. 皮肤健康与抗衰老
乌发醇对酪氨酸酶的抑制作用和对MMPs的调控，使其在皮肤美白、抗光老化和抗皱产品中具有应用潜力。作为天然来源的活性成分，它符合当前化妆品行业“绿色、安全、有效”的发展趋势。

4. 面临的挑战与未来方向
尽管前景广阔，乌发醇的开发仍面临诸多挑战。首要问题是其极低的水溶性和口服生物利用度。未来的研究方向应聚焦于：① 开发高效的药物递送系统，如纳米粒、脂质体、环糊精包合物等，以改善其溶解度和生物利用度；② 进行结构修饰，在保留活性的基础上引入亲水性基团，合成一系列乌发醇衍生物，以期获得成药性更优的先导化合物；③ 开展更系统深入的药代动力学和毒理学研究，明确其在体内的代谢途径、代谢产物及长期用药的安全性；④ 利用现代分子生物学技术，如网络药理学、转录组学和蛋白质组学，全面揭示其多靶点作用机制，为精准医疗提供依据。

结语

乌发醇作为一种天然存在的五环三萜二醇，凭借其显著的抗炎、抗氧化、抗肿瘤、神经保护等多效药理活性，以及初步良好的安全性特征，已成为天然产物药理学领域一颗引人注目的明星分子。其通过调控NRF2/NF-κB信号轴、诱导肿瘤细胞凋亡、抑制MMPs和TYR活性等多种机制发挥生物效应。尽管其极低的水溶性对成药性构成了严峻挑战，但通过现代药物化学手段和新型递送技术的应用，这一瓶颈有望被突破。未来，随着对乌发醇作用机制理解的不断深入和制剂技术的进步，乌发醇及其衍生物有望在抗炎、抗肿瘤、神经保护和皮肤健康等领域转化为具有临床价值的药物或功能性产品，为人类健康事业做出贡献。从地中海饮食中的天然成分到具有明确药理活性的先导化合物，乌发醇的研究历程生动诠释了天然产物在现代药物发现中的巨大潜力。