中文名：毛冬青酸
英文名: Rotundic acid
中文别名: 铁冬青酸
英文别名:
Cas 号: 20137-37-5
产品编码：BP1225
分子式: C30H48O5
分子量: 488.709
来源: the seeds of Ilex rotunda and from Clethra barbinervis, Guettarda spp. and others
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
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天然产物作为药物发现与开发的重要宝库，在人类对抗疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。三萜类化合物因其广泛分布于植物界并展现出多样化的生物活性，一直是药物化学和药理学研究的热点。毛冬青酸（Rotundic acid, RA），一种从传统药用植物铁冬青（Ilex rotunda Thunb.）中分离得到的羽扇豆烷型五环三萜酸，近年来因其在抗肿瘤、抗炎及心血管保护等多方面的显著药理活性而备受关注。其CAS号为20137-37-5。
铁冬青在传统医学中常用于清热解毒、消肿止痛，现代研究逐步揭示其活性物质基础，毛冬青酸便是其中的关键药效成分之一。研究表明，毛冬青酸能够通过调控AKT/mTOR、MAPK等关键信号通路，在肝细胞癌等恶性肿瘤中诱导DNA损伤和细胞凋亡，展现出潜在的抗肿瘤价值。同时，其在多种炎症模型中也表现出强大的抗炎活性，涉及对NF-κB、STAT3等核心炎症信号节点的调控。此外，其对心脏的保护作用亦为心血管疾病治疗提供了新的候选分子。
本文旨在系统综述毛冬青酸的化学结构、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性特征及其临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发提供全面的科学参考。
毛冬青酸是一种羽扇豆烷型五环三萜类化合物。其基本骨架由五个环（A/B/C/D/E）组成，属于3-羟基-羽扇豆-20(29)-烯-28-酸的结构衍生物。其分子式为C₃₀H₄₈O₅，分子量为488.7090。在C-3位通常连接一个β-构型的羟基，C-17位连接一个羧基，这是其呈现酸性并参与多种分子相互作用的关键基团。C-20(29)位存在一个典型的异丙烯基，这是羽扇豆烷型三萜的特征结构之一。其精确的立体构型对其生物活性至关重要。
从理化性质分析，毛冬青酸表现出典型的亲脂性特征。其计算脂水分配系数（LogP）为4.2421，表明该化合物脂溶性较强，倾向于分布在非极性环境中。其拓扑极性表面积（TPSA）为97.99 Ų，反映了分子中极性原子（如羟基和羧基中的氧原子）所占的表面积。水溶性数据（0.0086，通常指mg/mL或摩尔浓度级）较低，这与高LogP值相符，提示其在水中溶解性差，这可能在制剂开发和体内吸收方面带来挑战。这些基本的理化参数是评估其药物动力学性质和进行结构修饰优化的重要起点。
毛冬青酸主要来源于冬青科冬青属植物铁冬青（Ilex rotunda Thunb.）的树皮或叶。铁冬青，又称救必应、白银香，广泛分布于中国长江流域以南及东南亚地区，是我国民间常用的清热解毒类药材。除了铁冬青，同属其他植物如毛冬青（Ilex pubescens）等也可能含有结构类似的三萜酸，但毛冬青酸是铁冬青的特征性成分之一。
从植物材料中提取毛冬青酸通常采用有机溶剂萃取法。常见的流程如下：首先将干燥的铁冬青树皮或叶片粉碎，用高浓度的乙醇（如95%乙醇）或甲醇进行加热回流提取或超声辅助提取，以充分溶解三萜类成分。合并提取液后，经减压浓缩得到浸膏。随后，利用毛冬青酸所含的羧基，可采用碱溶酸沉法进行初步富集：将浸膏分散于水中，用稀碱液（如氢氧化钠或碳酸氢钠溶液）调节pH至碱性，使酸性成分成盐溶解，滤除不溶性杂质后，再用稀酸（如盐酸）酸化至酸性，使毛冬青酸等游离酸重新沉淀析出，经过滤、洗涤、干燥得到粗品。
为了获得高纯度的毛冬青酸单体，需要进一步依赖色谱分离技术。粗提物通常经硅胶柱色谱进行初步分离，以不同比例的石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇梯度洗脱。富含毛冬青酸的流份再通过反复的硅胶柱色谱、反相硅胶（如ODS）柱色谱、或高效液相色谱（HPLC）进行纯化。现代分离技术如高速逆流色谱（HSCCC）也因其高效、大载量的特点被应用于此类天然产物的分离。结构鉴定则综合运用质谱（MS）、核磁共振（NMR，包括¹H-NMR、¹³C-NMR、2D-NMR）等波谱学手段完成。
大量的体内外药理学研究证实，毛冬青酸具有多方面的生物活性，主要包括抗肿瘤、抗炎和心血管保护作用。
1. 抗肿瘤活性
毛冬青酸对多种肿瘤细胞系表现出生长抑制和促凋亡活性，尤其在肝细胞癌（HCC）中研究最为深入。研究发现，毛冬青酸能显著抑制HepG2、Huh7等肝癌细胞的增殖，并呈浓度和时间依赖性。其作用不仅限于肝癌，对乳腺癌、肺癌、结肠癌等细胞也有抑制作用。在动物模型中，毛冬青酸给药能有效抑制移植瘤的生长，且毒性相对较低。其抗肿瘤机制复杂，涉及诱导细胞周期阻滞（如G2/M期阻滞）、激活凋亡信号通路、诱导自噬、抑制肿瘤细胞迁移和侵袭等多个方面。
2. 抗炎活性
毛冬青酸在多种急慢性炎症模型中均显示出强大的抗炎效果。在脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞（如RAW264.7）炎症模型中，毛冬青酸能显著抑制一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及多种促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）的产生。在角叉菜胶或醋酸诱导的小鼠足爪肿胀、二甲苯诱导的小鼠耳廓肿胀等急性炎症模型中，毛冬青酸预处理可有效减轻组织水肿和炎性细胞浸润。其抗炎作用与调控多条炎症相关信号通路密切相关。
3. 心血管保护活性
研究表明，毛冬青酸对心脏缺血/再灌注损伤具有保护作用。在动物模型中，毛冬青酸预处理能够减少心肌梗死面积，改善心功能，其机制可能与抑制心肌细胞凋亡、减轻氧化应激和炎症反应有关。此外，其潜在的降血脂、抗动脉粥样硬化活性也有报道，但具体机制有待进一步阐明。
4. 其他活性
除上述主要活性外，研究还提示毛冬青酸可能具有抗氧化、抗菌、保肝等药理作用，展现了其多靶点作用的潜力。
毛冬青酸的多重药理活性源于其对细胞内多个关键信号通路和分子靶点的调控。
1. 抗肿瘤作用机制
在肝细胞癌中，毛冬青酸的核心作用机制之一是诱导DNA损伤并触发凋亡。研究证实，毛冬青酸能通过抑制PI3K/AKT/mTOR这一经典的促生存信号通路来发挥作用。AKT活性的降低导致其下游促凋亡蛋白（如BAD）的去磷酸化激活，同时mTORC1活性的抑制可诱导保护性自噬或协同促进凋亡。此外，毛冬青酸能激活MAPK通路中的JNK和p38激酶，这两者通常与应激反应和凋亡信号传导相关。JNK/p38的激活与AKT的抑制共同作用，导致线粒体膜电位下降，细胞色素C释放，进而激活Caspase-9和Caspase-3，最终执行细胞凋亡程序。毛冬青酸还能上调促凋亡蛋白Bax，下调抗凋亡蛋白Bcl-2，改变Bcl-2/Bax比值，促进凋亡。
2. 抗炎作用机制
毛冬青酸的抗炎作用涉及对炎症信号网络的广泛调控，其相关靶点包括IL-6、STAT3、CASP1、TNF、NFKB1、NOS2、PTGS2等。
* NF-κB通路抑制：NF-κB是炎症反应的核心转录因子。毛冬青酸能抑制LPS诱导的IκBα降解和NF-κB p65亚基的核转位，从而阻断NF-κB的转录活性，导致下游炎症介质如iNOS（由NOS2编码）、COX-2（由PTGS2编码）、TNF-α、IL-6等的表达下降。
* STAT3通路抑制：STAT3是另一条重要的促炎和促癌信号通路。毛冬青酸可抑制IL-6等细胞因子诱导的STAT3酪氨酸磷酸化，阻遏其二聚化及核内转录活性，进而抑制与炎症和细胞存活相关基因的表达。
* 炎症小体与Caspase-1：毛冬青酸可能通过影响NLRP3炎症小体的组装或活性，抑制Caspase-1（CASP1）的活化，从而减少IL-1β和IL-18的成熟与分泌。
* 酶活性直接抑制：有研究提示，毛冬青酸可能对环氧合酶（COX-1/COX-2，即PTGS1/PTGS2）有一定的直接抑制作用，减少PGE2的合成。此外，其对瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）和锚定蛋白亚型1（TRPA1）等疼痛和炎症相关离子通道的调节作用，也可能是其抗炎镇痛效应的机制之一。
基于提供的参数和现有研究，对毛冬青酸的成药性初步评价如下：
优势方面：
1. 安全性潜力较好：Ames试验结果为0.0，初步提示其无致突变性，遗传毒性风险较低。hERG抑制性为“否”，表明其诱发心脏QT间期延长（一种严重心律失常风险）的潜在可能性小，这是药物心脏安全性的一个重要积极信号。
2. 血脑屏障透过性低：对于主要作用于外周系统（如肝脏、心血管、外周炎症）的药物而言，低血脑屏障透过性可减少中枢神经系统副作用的风险。
挑战方面：
1. 溶解性与渗透性：高LogP（4.24）和极低的水溶性是其成药的主要障碍。这可能导致口服吸收差、生物利用度低。根据生物药剂学分类系统（BCS），它很可能属于II类（低溶高渗）或IV类（低溶低渗）化合物。
2. 药代动力学性质未知：目前公开的关于毛冬青酸系统的药代动力学研究（如吸收、分布、代谢、排泄，即ADME）数据非常有限。其口服吸收程度、血浆蛋白结合率、体内代谢途径（是否经CYP450酶广泛代谢）、主要代谢产物、半衰期及排泄方式等关键信息亟待通过实验阐明。其羧酸结构可能参与II相结合反应（如葡萄糖醛酸结合）。
3. 制剂挑战：为了改善其水溶性和生物利用度，可能需要开发先进的药物递送系统，如纳米晶、脂质体、胶束、固体分散体或前药修饰（如酯化羧基制成前药）。
毛冬青酸作为一种具有多靶点活性的天然三萜，其临床应用前景广阔，但道路漫长。
潜在应用方向：
1. 抗肿瘤辅助治疗：特别是在肝细胞癌的治疗中，毛冬青酸与传统化疗药物或靶向药物联用，可能起到增敏、减毒的作用。其诱导DNA损伤和凋亡的机制为联合治疗提供了理论基础。
2. 抗炎治疗：可用于治疗类风湿性关节炎、炎症性肠病、急性肺损伤等慢性或急性炎症性疾病。其多靶点抗炎特性可能优于单一靶点抑制剂。
3. 心血管疾病：作为心肌缺血/再灌注损伤的预防性或治疗性药物进行开发。
未来研究展望：
1. 深入机制探索：利用化学生物学手段（如亲和垂钓、分子对接与验证）寻找其直接作用的蛋白靶点，绘制更精确的信号网络图谱。
2. 系统药代动力学研究：全面评估其在不同动物模型体内的ADME过程，为剂型设计和给药方案提供依据。
3. 结构优化与衍生物开发：针对其溶解性差的问题，通过药物化学手段进行结构修饰，合成一系列衍生物或前药，在保持活性的同时优化其药学性质。
4. 新型递送系统研究：积极开发生物相容性的纳米载药系统，提高其靶向性（如肿瘤靶向、炎症部位靶向）和生物利用度。
5. 临床前与临床研究：在完成充分的临床前安全性评价（GLP毒理）后，逐步推进临床试验，验证其在人体中的有效性和安全性。
毛冬青酸是从传统中药铁冬青中发掘出的一个具有重要研究价值的五环三萜类化合物。其通过调控AKT/mTOR、MAPK、NF-κB、STAT3等关键通路，在抗肿瘤、抗炎及心血管保护方面展现出明确的药理活性。尽管其成药性面临水溶性差、系统药代动力学数据缺乏等挑战，但其良好的初步安全特性（无致突变、无hERG抑制）为其进一步开发奠定了基础。未来，通过多学科交叉研究，结合现代药物化学、药剂学和药理学方法，毛冬青酸有望被开发成为治疗癌症、炎症性疾病或心血管疾病的新型药物或先导化合物，实现从传统药用植物到现代创新药物的转化，彰显天然产物在药物研发中的持续生命力。
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