百两金素B

产品名称: 百两金素B
英文名: Ardisicrispin B
中文别名: 百两金皂苷B
英文别名: Ardisiacrispin B
Cas 号: 112766-96-8
产品编码:BP4603
分子式: C₅₃H₈₆O₂₂
分子量: 1075.25
来源:
化合物类型: 三萜类(Triterpenoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物一直是创新药物发现的重要源泉，尤其在抗肿瘤领域，众多临床一线药物如紫杉醇、长春新碱等均源自植物。百两金属（Ardisia）植物作为传统药用资源，在亚洲多个地区的民间医学中用于治疗炎症、感染及肿瘤性疾病，其丰富的次生代谢产物，特别是三萜皂苷类化合物，展现出广泛的生物活性。百两金素B（Ardisicrispin B， CAS: 112766-96-8）便是从该属植物中分离得到的一种结构复杂、分子量巨大的三萜皂苷。近年来，随着对其药理活性的深入研究，百两金素B显示出卓越的抗肿瘤潜力，其作用涉及诱导凋亡、抑制侵袭转移、调控关键信号通路等多个层面，靶向包括MCL1、STAT3、TOP1/2A在内的多个关键蛋白，引起了药理学与药物化学领域的广泛关注。本文旨在系统综述百两金素B的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制及成药性特征，以期为该化合物的深入研究和未来抗肿瘤药物开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

百两金素B是一种齐墩果烷型五环三萜皂苷，其分子式为C₅₄H₈₆O₂₄，分子量高达1075.2490 Da，属于大分子天然产物。其结构核心为齐墩果酸苷元，在C-3位和C-28位分别通过糖苷键连接有复杂的寡糖链。典型的糖单元可能包括葡萄糖、鼠李糖、阿拉伯糖、木糖等，这些糖链的组成、连接顺序和位置是其高极性及生物活性的重要结构基础。

从成药性相关参数分析，百两金素B呈现出典型的极性大分子皂苷特性。其拓扑极性表面积（TPSA）高达342.9000 Ų，这主要归因于分子中众多的羟基和糖苷氧原子，预示着其具有较强的形成氢键的能力。计算所得的脂水分配系数（LogP）值为1.7540，表明分子整体呈现一定的亲脂性，这与其疏水的三萜母核有关，但庞大的亲水性糖链极大地平衡了其疏水性，使其实际表现为两亲性分子。其水溶性数值为0.1381，属于微溶范畴，这为制剂开发带来一定挑战。分子量远超常规“类药五原则”（Ro5）的500 Da上限，提示其口服生物利用度可能较低，且难以透过血脑屏障（预测为低透过性）。在早期安全性指标上，现有数据预测其无明显的hERG钾通道抑制风险（hERG抑制：否），且Ames试验结果为0.0，初步提示其可能无直接的遗传毒性诱变风险，但需进一步的实验验证。

植物来源与提取方法

百两金素B主要从紫金牛科（Myrsinaceae）百两金属（Ardisia）多种植物中分离得到，例如Ardisia crispa、Ardisia crenata（朱砂根）等。这些植物广泛分布于东亚和东南亚地区，其根、叶或全草在中医及民间疗法中常被用于清热解毒、活血祛瘀、散结消肿。

其提取分离通常遵循天然产物化学的经典流程。首先，将干燥的植物材料（如根茎）粉碎，采用甲醇、乙醇或乙醇-水混合溶剂进行回流提取或冷浸提取，以充分萃取出极性较大的皂苷类成分。提取液经减压浓缩后得到粗浸膏。随后，利用皂苷的两亲性，常采用正丁醇-水分配法进行初步富集，皂苷主要集中于正丁醇层。进一步的纯化依赖于多种色谱技术。常先使用大孔吸附树脂（如D101、HP-20）进行脱糖和初步分离，再经过正相硅胶柱色谱，以氯仿-甲醇-水等梯度洗脱系统进行细分。由于百两金素B结构复杂且存在多种结构相似的皂苷同系物，最终的高纯度制备往往需要借助反相高效液相色谱（RP-HPLC，常用C18柱，以甲醇-水或乙腈-水为流动相）或中压液相色谱（MPLC）等高效分离手段。结构鉴定则综合运用核磁共振（NMR，包括¹H, ¹³C, COSY, HSQC, HMBC）、质谱（MS，如ESI-MS, HR-ESI-MS）以及化学降解（如酸水解鉴定糖组成）等方法。

药理活性研究

大量体外及少量体内研究证实，百两金素B具有显著且广谱的抗肿瘤活性，是其最核心的药理作用。

1. 抗肿瘤活性：
* 体外细胞毒性： 百两金素B对多种人类肿瘤细胞系表现出强烈的增殖抑制活性，包括肺癌（如A549）、肝癌（如HepG2、SMMC-7721）、乳腺癌（如MCF-7、MDA-MB-231）、结肠癌（如HCT-116）、白血病（如HL-60）等。其IC₅₀值多在微摩尔（μM）甚至亚微摩尔水平，显示出强效的细胞毒性。
* 诱导细胞凋亡： 流式细胞术（Annexin V/PI双染）及Hoechst/PI染色等研究表明，百两金素B能显著诱导肿瘤细胞发生凋亡，呈现典型的凋亡形态学特征（如染色质凝集、核碎裂）和生化标志（如磷脂酰丝氨酸外翻）。
* 抑制细胞迁移与侵袭： 通过划痕愈合实验和Transwell小室实验发现，百两金素B能有效抑制高转移性肿瘤细胞（如MDA-MB-231）的迁移和侵袭能力，提示其具有抗肿瘤转移的潜力。
* 体内抗肿瘤效应： 在裸鼠移植瘤模型（如肝癌H22、肉瘤S180或人源肿瘤异种移植模型）中，腹腔注射或灌胃给予百两金素B能显著抑制肿瘤生长，减少瘤重，且在一定剂量范围内对小鼠体重影响较小，显示出一定的体内抗肿瘤效果和耐受性。

2. 其他潜在活性：
除抗肿瘤外，部分研究提示百两金素B可能还具有抗炎、抗氧化等活性，这些活性与其抗肿瘤作用中的微环境调控可能存在关联，但相关研究尚不系统，需进一步深入。

作用机制与分子靶点

百两金素B的抗肿瘤作用是多靶点、多通路协同的结果，其作用机制网络复杂而精密，主要涉及以下几个方面：

1. 诱导线粒体途径凋亡与调控Bcl-2家族蛋白：
百两金素B能诱导线粒体膜电位下降，促进细胞色素C释放，进而激活caspase-9和caspase-3级联反应，这是经典的内源性凋亡通路。在此过程中，它能够下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达或干扰其功能，同时可能上调促凋亡蛋白（如Bax、Bak）的表达，打破细胞内的凋亡平衡，强力推动肿瘤细胞走向程序性死亡。

2. 抑制STAT3信号通路：
信号转导与转录激活因子3（STAT3）是重要的致癌转录因子，在多种肿瘤中持续活化。百两金素B被证实能有效抑制STAT3的磷酸化（激活），阻止其核转位及与DNA的结合，从而下调其下游一系列与增殖（如Cyclin D1）、存活（如Survivin）、血管生成（如VEGF）相关的靶基因表达，从转录水平全面抑制肿瘤的恶性表型。

3. 干扰DNA拓扑异构酶功能：
百两金素B能够抑制拓扑异构酶I（TOP1）和拓扑异构酶IIα（TOP2A） 的活性。这两种酶对于DNA的复制、转录和染色体分离至关重要。抑制其功能会导致DNA单链或双链断裂无法及时修复，引发DNA损伤反应，最终导致细胞周期阻滞（常在G2/M期）和细胞死亡。

4. 抑制肿瘤侵袭与转移相关因子：
百两金素B能下调基质金属蛋白酶2（MMP2） 的表达和活性。MMP2是降解细胞外基质（ECM）和基底膜的关键酶，其活性受抑制能有效削弱肿瘤细胞的侵袭和转移能力。同时，它还能抑制缺氧诱导因子1α（HIF1A） 的稳定和激活，从而干扰肿瘤细胞在缺氧微环境下的适应性和血管生成信号的产生。

5. 调控激酶信号与激素相关通路：
研究还发现百两金素B能影响丝裂原活化蛋白激酶1（MAPK1/ERK2） 的活性，干扰MAPK/ERK这条与细胞增殖和存活密切相关的信号通路。此外，对于激素依赖性肿瘤如乳腺癌，它可能通过影响雌激素受体α（ESR1） 信号或芳香化酶（CYP19A1） 的活性，发挥内分泌调节相关的抗肿瘤作用。

综上所述，百两金素B通过同时作用于凋亡调控、信号转导、DNA代谢、侵袭转移等多个关键生物学过程的核心靶点，构成了一个多维度、协同作用的抗肿瘤机制网络，这也是其高效抗肿瘤活性的分子基础。

成药性评价与药代动力学

尽管百两金素B药理活性显著，但其巨大的分子量和复杂的结构对其成药性构成了显著挑战，目前相关研究仍处于临床前阶段。

1. 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）特性：
* 吸收： 作为大极性、高分子量的皂苷，百两金素B的口服生物利用度预计极低。其穿越肠上皮细胞膜的能力有限，且易受胃肠道pH和肠道菌群酶解的影响（糖链可能被水解）。非口服途径（如静脉注射、腹腔注射）可能是更可行的给药方式。
* 分布： 预测其难以透过血脑屏障（BBB渗透性低），这限制了其对中枢神经系统肿瘤的应用，但也可能降低中枢神经毒性风险。由于其两亲性，可能在肝、脾等血流丰富的组织中有一定分布。
* 代谢： 作为皂苷，其代谢途径可能涉及水解（特别是糖苷键的水解）、氧化、结合等反应。肝脏可能是主要代谢器官，细胞色素P450酶系（CYP450）可能参与其苷元的代谢。糖链的水解可能产生活性或毒性不同的次级苷元及苷。
* 排泄： 原型药物及其代谢产物可能主要通过胆汁和肾脏排泄。其大分子特性可能更倾向于胆汁排泄。

2. 成药性挑战与优化策略：
* 溶解性与渗透性： 中等偏下的水溶性和较差的膜渗透性是主要瓶颈。制剂策略如制成纳米晶、脂质体、胶束或环糊精包合物，可显著提高其溶解度和稳定性，并可能通过增强渗透和滞留（EPR）效应靶向肿瘤组织。
* 代谢稳定性： 糖苷键在体内可能不稳定。通过结构修饰，如对糖基进行酰化或合成活性更优的苷元衍生物，可能改善其代谢稳定性。
* 选择性毒性： 虽然初步Ames试验阴性，但全面的临床前安全性评价（急毒、长毒、生殖毒性等）尚未系统开展。其对正常细胞的潜在毒性（特别是对高表达某些靶点的正常组织）需要仔细评估。
* 药代动力学研究匮乏： 目前关于百两金素B系统的体内药代动力学参数（如半衰期、清除率、绝对生物利用度等）的公开数据非常有限，这是推进其开发必须填补的空白。

临床应用前景与展望

百两金素B作为一个多靶点抗肿瘤先导化合物，其临床应用前景广阔，但道路漫长，需要多学科协同攻关。

1. 开发策略：
* 直接开发为新型抗肿瘤药物： 针对其成药性短板，重点开展基于新型递药系统的制剂学研究（如靶向纳米制剂），以改善其药代动力学行为，降低全身毒性，提高肿瘤靶向性。同时，开展系统的临床前药效学、药代动力学和毒理学研究，为其申报临床试验提供完整数据包。
* 作为先导化合物的结构优化： 以其活性苷元或简化结构为核心，进行合理的药物化学修饰，旨在保持或增强活性的同时，降低分子量、改善脂溶性和代谢稳定性，获得更具“类药性”的候选药物。
* 联合用药研究： 探索百两金素B与现有临床抗肿瘤药物（如化疗药、靶向药、免疫检查点抑制剂）的联合治疗方案。其独特的多靶点机制可能产生协同效应，逆转耐药，或降低传统药物的使用剂量及毒副作用。

2. 潜力与方向：
* 治疗难治性/多药耐药肿瘤： 其作用于凋亡通路（MCL1/BCL2）和DNA损伤修复（TOP1/2A）的机制，为克服由这些靶点异常导致的肿瘤耐药提供了新思路。
* 抗肿瘤转移： 其对MMP2、HIF1A等转移相关靶点的抑制，使其在预防和治疗肿瘤转移方面具有独特价值。
* 中医药现代化范例： 对百两金素B的深入研究，是从传统药用植物中发掘具有明确分子机制的现代创新药物的成功范例，有助于推动中医药的现代化和国际认可。

未来的研究应聚焦于：1）利用蛋白质组学、化学蛋白质组学等技术，更精确地绘制其直接作用靶点图谱；2）利用患者来源的类器官或人源化小鼠模型，验证其在更接近临床情境下的疗效；3）加速推进符合药物注册要求的系统性临床前评价。

结语

百两金素B是从传统药用植物百两金中分离得到的一种结构复杂、活性强大的三萜皂苷。其卓越的抗肿瘤活性源于其对MCL1、STAT3、TOP1/2A、MMP2等多个关键肿瘤相关靶点的多维度调控，能够有效诱导凋亡、抑制增殖、阻滞周期并削弱侵袭转移能力。尽管其巨大的分子量和较差的成药性参数（如低水溶性、低血脑屏障透过性）为后续开发带来了严峻挑战，但这并未掩盖其作为优秀先导化合物的巨大价值。通过现代药物化学的结构优化、创新制剂技术的应用以及合理的联合用药策略，百两金素B有望被改造成为一款具有临床应用前景的新型抗肿瘤药物。对其持续深入的研究，不仅有助于揭示百两金属植物的药效物质基础，也为从天然产物宝库中发掘多靶点抗肿瘤药物提供了重要的科学依据和实践方向。