7-羟基异黄酮

产品名称: 7-羟基异黄酮
英文名: 7-Hydroxyisoflavone
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 13057-72-2
产品编码:BP4560
分子式: C₁₅H₁₀O₃
分子量: 238.242
来源:
化合物类型: 异黄酮类(Isoflavones)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

骨质疏松症是一种以骨量减少、骨微结构破坏、骨脆性增加为特征的全身性骨骼疾病，是导致中老年人，尤其是绝经后女性骨折风险升高的主要病因。随着全球人口老龄化进程加速，骨质疏松症及其引发的骨折已成为严峻的公共卫生挑战。当前主流的治疗药物，如双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂（SERMs）及核因子κB受体活化因子配体（RANKL）抑制剂等，虽有效，但长期使用可能伴随下颌骨坏死、非典型股骨骨折、心血管风险等副作用，限制了其临床应用。因此，从天然产物中探寻高效、多靶点、低毒性的新型抗骨质疏松先导化合物，一直是药物研发的重要方向。

异黄酮类化合物是一类广泛存在于豆科植物中的天然酚类物质，其结构与内源性雌激素17β-雌二醇相似，赋予其潜在的雌激素样活性，在预防和改善绝经后骨质疏松方面展现出巨大潜力。大豆异黄酮（如染料木素、大豆苷元）的相关研究已较为深入。然而，作为异黄酮家族中结构相对简单却功能独特的成员，7-羟基异黄酮（7-Hydroxyisoflavone, 7-HIF）近年来逐渐进入研究视野。该化合物不仅是多种复杂异黄酮的代谢前体，其自身也表现出明确的生物活性。初步研究表明，7-羟基异黄酮通过作用于雌激素受体（ESR1）、调控成骨-破骨细胞平衡相关关键靶点（如RUNX2、MMP9、CTSK等），在体外和动物模型中显示出显著的抗骨质疏松潜力。相较于一些高羟基取代的异黄酮，其相对简单的结构可能带来更优的代谢稳定性和成药性。

本文旨在对7-羟基异黄酮进行系统综述，围绕其化学特性、植物来源、抗骨质疏松及其他潜在药理活性、作用机制、成药性参数及临床应用前景进行深入探讨，以期为该天然产物作为抗骨质疏松候选药物的进一步开发提供全面的科学依据。

化学结构与理化性质

7-羟基异黄酮，化学名为7-羟基-3-苯基-4H-色烯-4-酮，CAS登录号为13057-72-2。其分子式为C15H10O3，分子量为238.2420 g/mol。

从化学结构上看，7-羟基异黄酮具有典型的异黄酮母核结构：即苯环（C环）与色原酮的2位相连（区别于黄酮类的1,2-位连接）。其结构特征在于，在A环的7号位（色原酮部分的苯环）上有一个单一的羟基（-OH）取代基，而B环（苯环）上无其他取代基。这种结构使其成为7-羟基异黄酮类化合物中最简单、最基础的成员。7-羟基异黄酮可以视为7-羟基异黄酮阴离子的共轭酸。

基于其化学结构，7-羟基异黄酮表现出以下关键理化性质：
1. 脂水分配系数（LogP）：计算值约为2.62。这表明该化合物具有适度的亲脂性，理论上有利于其穿透细胞膜，但也提示其水溶性可能有限。
2. 拓扑极性表面积（TPSA）：为50.44 Ų。相对较小的TPSA值与其简单的羟基取代结构相符，通常预示着较好的膜渗透性。
3. 水溶性：实验或预测数据显示其水溶性较低，约为0.0376 mg/mL。这与其LogP值相符，是许多黄酮/异黄酮类化合物的共性，在制剂开发时可能需要考虑增溶策略。
4. 血脑屏障透过性：预测模型显示其具有高血脑屏障透过潜力。这主要归因于其适中的分子量、合适的LogP值以及较小的TPSA。这一特性暗示7-羟基异黄酮可能对中枢神经系统相关疾病（如神经退行性疾病）具有潜在作用，值得进一步探索。
5. 光谱特性：作为酚类化合物，7-羟基异黄酮在紫外光区有特征吸收。其晶体形态、熔点等物理常数已有文献报道，是其鉴别和质量控制的重要依据。

植物来源与提取方法

7-羟基异黄酮并非广泛高含量存在的异黄酮，但作为生物合成中间体或代谢产物，存在于多种豆科植物及少数其他植物中。

主要植物来源：
1. 豆科植物：这是异黄酮类化合物的最主要来源。7-羟基异黄酮已在鹰嘴豆（Cicer arietinum）、红三叶草（Trifolium pratense）、葛根（Pueraria lobata）等植物的根、茎、叶或种子中被检测到。它常与染料木素、大豆苷元及其糖苷共存，但含量通常较低。
2. 其他科属植物：在一些非豆科药用植物中也有零星报道，例如在鸢尾科某些植物中。
3. 微生物转化与合成：由于天然提取产量有限，微生物发酵转化和化学合成是获取7-羟基异黄酮的重要途径。例如，利用某些真菌或细菌对底物异黄酮（如大豆苷元）进行特异性羟基化，或通过经典的Baker-Venkataraman重排、查尔酮环化等有机合成方法进行全合成或半合成，能够高效、规模化地制备高纯度7-羟基异黄酮，满足药理研究和药物开发的需求。

提取与分离方法：
从植物材料中提取7-羟基异黄酮遵循天然产物提取的通用原则，但由于其极性相对较低，方法需相应调整：
1. 提取：常用中等极性的有机溶剂，如甲醇、乙醇、丙酮或其水溶液进行回流提取或超声辅助提取。近年来，绿色提取技术如超临界CO2流体萃取（需加入夹带剂如乙醇）因其选择性好、无溶剂残留等优点，也展现出应用潜力。
2. 分离纯化：粗提物经减压浓缩后，通常依次采用液-液萃取（用乙酸乙酯等有机相富集异黄酮）、柱层析（硅胶、聚酰胺、Sephadex LH-20等）进行初步分离。最终获得高纯度单体则依赖于制备型高效液相色谱（Prep-HPLC），使用反相C18柱，以甲醇-水或乙腈-水系统为流动相进行梯度洗脱。
3. 鉴定：纯化后的化合物通过核磁共振（1H-NMR, 13C-NMR）、质谱（MS, HR-MS）、紫外光谱（UV）及红外光谱（IR）等波谱学技术进行结构确证。

药理活性研究

7-羟基异黄酮的药理活性研究目前主要聚焦于其抗骨质疏松效应，同时也涉及其在其他疾病模型中的潜在作用。

1. 抗骨质疏松活性（核心药理活性）
大量体外和部分体内研究证实，7-羟基异黄酮具有明确的促进骨形成、抑制骨吸收的双重作用。
* 促进成骨细胞分化与矿化：在成骨前体细胞（如MC3T3-E1、hFOB1.19）模型中，7-羟基异黄酮能显著增强细胞增殖、碱性磷酸酶（ALP）活性以及矿化结节的形成。其效果与阳性对照药物雌二醇或染料木素相当甚至更优。
* 抑制破骨细胞生成与骨吸收：在由核因子κB受体活化因子配体（RANKL）诱导的破骨细胞分化体系（如RAW264.7细胞或原代骨髓巨噬细胞）中，7-羟基异黄酮能剂量依赖性地抑制多核破骨细胞的形成，并降低成熟破骨细胞的骨吸收陷窝面积。这表明它能有效抑制过度的骨吸收。
* 体内动物模型验证：在卵巢切除（OVX）诱导的绝经后骨质疏松大鼠或小鼠模型中，口服给予7-羟基异黄酮能有效阻止骨量丢失，改善骨微结构参数（如骨小梁数量、厚度、分离度），并提高骨生物力学强度（如最大载荷、刚度）。其效果与经典抗骨质疏松药物（如阿仑膦酸钠）相比具有竞争力。

2. 其他潜在药理活性
* 芳香酶抑制活性：文献记载7-羟基异黄酮是细胞色素P450家族成员CYP19A1（芳香酶，EC 1.14.14.14）的抑制剂。芳香酶催化雄激素转化为雌激素，是激素依赖性乳腺癌治疗的重要靶点。这一活性提示7-羟基异黄酮可能具有抗乳腺癌潜力。
* 抗氧化与抗炎活性：作为酚类化合物，7-羟基异黄酮具有一定的自由基清除能力。其抗炎作用在细胞因子刺激的细胞模型中有初步报道，可能通过抑制NF-κB等炎症通路实现。抗氧化抗炎作用有助于缓解骨质疏松中的慢性炎症状态。
* 神经保护潜力：鉴于其预测的高血脑屏障透过性，7-羟基异黄酮在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）中的研究正在兴起。初步研究表明，它可能通过抑制β-淀粉样蛋白毒性、减轻氧化应激和神经炎症发挥保护作用。

作用机制与分子靶点

7-羟基异黄酮的抗骨质疏松作用涉及多靶点、多通路的协同调控，核心在于调节骨代谢平衡。其作用机制网络如下图所示，主要围绕以下几个关键靶点和通路展开：

flowchart TD
    subgraph A [核心调控层面]
        direction LR
        A1[促进成骨] --> A2[抑制破骨]
    end

    subgraph B [关键分子靶点与通路]
        B1[ESR1介导的基因组效应] --> B2[Wnt/β-catenin通路激活]
        B3[OPG/RANKL/RANK轴调节] --> B4[破骨特异性酶抑制]
    end

    A -- 实现途径 --> B

    B1 -->|上调| RUNX2 & SP7 & COL1A1 & BGLAP
    B2 -->|上调| RUNX2 & SP7
    B3 -->|上调 OPG<br>下调 RANKL| 抑制破骨分化
    B4 -->|抑制| MMP9 & CTSK

    RUNX2 & SP7 -->|驱动| 成骨细胞分化成熟
    COL1A1 -->|合成| 骨基质
    BGLAP -->|标志| 骨矿化

    抑制破骨分化 --> 减少骨吸收
    MMP9 & CTSK --> 降解骨基质

1. 雌激素受体（ESR1）介导的基因组效应
7-羟基异黄酮的A环7-羟基结构与雌二醇的3-羟基在空间上相似，使其能够与雌激素受体α（ESR1）的配体结合域结合，发挥选择性雌激素受体调节剂（SERM）样作用。在骨组织中，这种结合激活经典基因组通路：受体-配体复合物二聚化后转入细胞核，与靶基因启动子区的雌激素反应元件结合，调控下游基因转录。这直接或间接地上调了RUNX2（成骨细胞分化的主调控因子）和SP7（Osterix，RUNX2下游的关键转录因子）的表达，从而驱动间充质干细胞向成骨细胞谱系分化。同时，它也上调成骨细胞功能基因如COL1A1（I型胶原α1链，骨基质主要成分）和BGLAP（骨钙素，骨矿化标志物）的表达，促进骨形成。

2. 调控OPG/RANKL/RANK轴，抑制破骨细胞分化
这是其抑制骨吸收的核心机制。7-羟基异黄酮通过ESR1或其他信号通路，刺激成骨细胞/基质细胞表达TNFRSF11B，即骨保护素（OPG）。OPG作为诱饵受体，与RANKL竞争性结合，阻断RANKL与其受体RANK在破骨前体细胞上的结合，从而强烈抑制破骨细胞的分化、活化与存活。同时，它可能下调成骨细胞表达RANKL，进一步削弱破骨信号。

3. 激活Wnt/β-catenin经典通路
Wnt/β-catenin信号通路是调控骨形成的关键正向通路。研究表明，7-羟基异黄酮可能通过抑制糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）的活性，减少β-连环蛋白（β-catenin）的磷酸化降解，导致β-连环蛋白在胞浆内积累并转入核内，激活下游成骨相关基因（如RUNX2、Cyclin D1）的转录。此外，它还能下调SOST（硬化蛋白，Wnt通路的内源性拮抗剂）的表达，解除对骨形成的抑制。

4. 直接抑制破骨细胞活性相关酶
除了在分化层面调控，7-羟基异黄酮还能直接干扰成熟破骨细胞的功能。它能抑制MMP9（基质金属蛋白酶-9）和CTSK（组织蛋白酶K）的活性。这两种酶是破骨细胞降解骨有机基质（胶原蛋白）的关键工具酶，抑制它们能直接削弱破骨细胞的骨吸收能力。

5. 维生素D受体（VDR）的潜在相互作用
VDR信号在钙磷代谢和骨稳态中起重要作用。有研究推测，某些异黄酮可能与VDR存在相互作用。7-羟基异黄酮是否通过调节VDR通路影响骨代谢，是一个有待深入研究的潜在机制。

成药性评价与药代动力学

基于提供的参数和现有研究，对7-羟基异黄酮的成药性初步评价如下：

1. 成药性相关物理化学参数
* 类药五规则：分子量（238.24）< 500，氢键供体数（1个-OH）< 5，氢键受体数（3个）< 10，LogP（2.62）< 5，完全符合“类药五规则”，预示其具有良好的类药性基础。
* 溶解性与渗透性：较低的水溶性（0.0376 mg/mL）可能影响其口服生物利用度，属于生物药剂学分类系统（BCS）II类或IV类（低溶）。但其适中的LogP和较小的TPSA提示其具有较好的膜渗透性。这种“低溶高渗”的特性需要通过制剂学手段（如制成纳米晶体、固体分散体、环糊精包合物或磷脂复合物）来提高其溶出速率，从而改善吸收。
* 安全性初步预警：
* hERG抑制：预测为“否”，表明其潜在的心脏毒性（QT间期延长）风险较低，这是一个重要的安全性优势。
* 遗传毒性（Ames试验）：预测值为2.4（通常以是否大于1.5或2.0作为突变因子判断潜在致突变性）。该预测值提示需要开展实验进行确证。虽然计算机预测存在不确定性，但这一信号要求在后续开发中必须进行规范的体外Ames试验和体内微核试验，以明确其遗传毒性风险。

2. 药代动力学特征
关于7-羟基异黄酮系统的药代动力学研究报道尚不充分，但可参考异黄酮类化合物的共性并结合其结构进行推测：
* 吸收：口服后，在胃肠道可能部分以游离形式被吸收，吸收部位主要在小肠。其糖苷形式（若存在）需经肠道菌群β-葡萄糖苷酶水解为苷元后才能被吸收。
* 分布：预测的高血脑屏障透过性意味着其能有效分布到中枢神经系统。其适中的脂溶性也利于分布到脂肪、骨骼等组织。血浆蛋白结合率预计较高（黄酮类化合物特性）。
* 代谢：作为酚类化合物，其主要代谢途径是在肝脏和肠道进行II相结合反应，包括葡萄糖醛酸化和硫酸化。其7位羟基是结合反应的主要位点。此外，CYP450酶系（如CYP1A2, CYP2C9）可能参与其I相代谢（羟基化、去甲基化等）。它自身作为芳香酶抑制剂，也可能影响内源性激素的代谢。
* 排泄：代谢产物主要经肾脏随尿液排出，部分通过胆汁进入肠道，可能发生肠肝循环。
* 关键挑战：首过效应可能显著，导致口服生物利用度偏低。明确的药代参数（如Tmax, Cmax, t1/2, AUC）有待通过动物及人体研究获得。

临床应用前景与展望

7-羟基异黄酮作为一种具有明确抗骨质疏松活性的天然小分子，其临床应用前景广阔，但走向市场仍需跨越诸多挑战。

潜在应用方向：
1. 预防和治疗骨质疏松症：作为单一活性成分或与其他活性成分（如钙剂、维生素D）组成复方，开发用于预防和治疗绝经后骨质疏松症、老年性骨质疏松症的处方药或功能性食品/保健品。其多靶点作用机制可能带来更全面的骨保护效益。
2. 骨修复材料添加剂：利用其促进成骨的特性，将其负载于骨组织工程支架材料（如羟基磷灰石、胶原蛋白、聚乳酸等）中，局部缓释，用于骨折修复、骨缺损填充或牙种植体周围骨整合，有望提高修复效果。
3. 辅助抗癌治疗：基于其芳香酶抑制活性，或可作为辅助剂，用于激素敏感性乳腺癌（特别是绝经后患者）的治疗或预防。其潜在的抗炎、抗氧化作用也有益于癌症患者的整体健康。
4. 神经退行性疾病干预：其高BBB透过性和初步的神经保护活性，为开发用于阿尔茨海默病、帕金森病等疾病的预防或辅助治疗药物提供了新思路。

面临的挑战与未来研究方向：
1. 深入的作用机制研究：需要利用基因敲除、染色质免疫共沉淀（ChIP）、蛋白质组学等技术，更精确地阐明其与ESR1、VDR等靶点的相互作用模式，以及其在骨微环境细胞（成骨细胞、破骨细胞、骨细胞、骨髓间充质干细胞）间通讯中的具体角色。
2. 系统的临床前开发：
* 药效学：需要在更多种属、更接近人类疾病的动物模型（如老年性骨质疏松模型、糖皮质激素诱导的骨质疏松模型）中验证其长期疗效和安全性。
* 药代动力学：必须开展完整的ADME研究，明确其绝对生物利用度、组织分布特征、主要代谢产物及活性、排泄途径等。
* 毒理学：重中之重是完成规范的遗传毒性（Ames、微核、染色体畸变）试验，并开展重复给药毒性试验（急毒、长毒），确定无观察不良反应水平（NOAEL）和安全窗。
3. 制剂学优化：针对其水溶性差的缺点，必须开发先进的递送系统，如纳米制剂、自微乳、脂质体等，以提高其生物利用度和靶向性（如骨靶向）。
4. 临床研究：最终需要设计严谨的I-III期临床试验，评估其在人体中的安全性、耐受性、药代动力学及抗骨折疗效，这是其能否成为药物的最终关卡。
5. 来源与生产：确保稳定、经济、可持续的原料供应。化学合成或微生物发酵法可能是实现工业化生产的更可行路径。

结语

7-羟基异黄酮，这一结构简单的天然异黄酮，凭借其独特的化学结构和多靶点作用机制，在抗骨质疏松领域展现出令人瞩目的潜力。它不仅能模拟雌激素的有益作用促进骨形成，还能通过调节OPG/RANKL/RANK轴、激活Wnt通路、抑制破骨细胞关键酶等多重途径抑制骨吸收，从而在维持骨稳态中发挥“双向调节”的优越性。其良好的类药性规则符合度、高血脑屏障透过性以及初步预测的低心脏毒性，为其成药性奠定了积极基础。

然而，从先导化合物到成功药物，道路依然漫长。其较低的水溶性、有待实验确证的遗传毒性预测信号、以及尚不完整的药代动力学和毒理学数据，是当前面临的主要挑战。未来的研究应聚焦于通过制剂技术创新克服其理化短板，通过系统的临床前安全评价扫清障碍，并通过深入的分子机制研究挖掘其更广泛的应用价值。

综上所述，7-羟基异黄酮是一个极具开发价值的抗骨质疏松天然候选药物。随着多学科交叉研究的不断深入，它有望在未来为骨质疏松症及其他骨相关疾病、乃至神经退行性疾病的防治提供一种新的、源自天然的选择。