柚皮素-7-O-葡萄糖醛酸苷

英文名: Naringenin-7-O-glucuronide
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 158196-34-0
产品编码：BP0982
分子式: C₂₁H₂₀O₁₁
分子量: 448.38
来源: Centaurea urvillei ssp. urvillei

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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柚皮素-7-O-葡萄糖醛酸苷的HPLC图谱

柚皮素-7-O-葡萄糖醛酸苷的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物长期以来一直是创新药物发现的重要源泉，其中黄酮类化合物因其广泛的生物活性和较低的毒性而备受关注。柚皮素-7-O-葡萄糖醛酸苷（Naringenin-7-O-glucuronide， N7G）是柚皮素（Naringenin）在体内外代谢过程中形成的主要葡萄糖醛酸化产物之一，CAS号为158196-34-0。柚皮素作为一种常见的二氢黄酮类化合物，广泛存在于柑橘类水果、番茄及多种药用植物中，其本身具有抗氧化、抗炎、调脂、抗肿瘤等多种药理活性。然而，柚皮素口服生物利用度较低，在体内经肠道和肝脏的I相、II相代谢酶（尤其是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶，UGTs）作用，迅速转化为包括N7G在内的多种葡萄糖醛酸结合物。过去，这类代谢产物常被视为无活性或易于排泄的终产物。但近年来的研究逐渐揭示，许多黄酮苷元（如柚皮素）的葡萄糖醛酸化代谢物，不仅参与其体内分布与清除，其自身也可能具有独特的生物活性，甚至在某些方面优于其母体化合物。因此，对N7G的系统性研究，不仅有助于更全面地理解柚皮素的体内药效物质基础，也为开发基于天然产物代谢物的新型治疗剂提供了新思路。本文旨在对N7G的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景进行系统综述，以期为该领域的深入研究提供参考。

化学结构与理化性质

柚皮素-7-O-葡萄糖醛酸苷的分子式为C21H20O12，分子量为448.3700。其化学结构以二氢黄酮为基本骨架，即具有苯并二氢吡喃-4-酮的核心结构。具体而言，在柚皮素（4',5,7-三羟基二氢黄酮）的A环7号位羟基上，通过O-糖苷键连接了一个葡萄糖醛酸基团。葡萄糖醛酸的引入，极大地改变了母体柚皮素的理化性质。

从成药性相关参数来看，N7G表现出典型的极性分子特征。其计算脂水分配系数（LogP）为-2.0000，表明该化合物具有高度的亲水性，这与葡萄糖醛酸基团携带的羧基密切相关。拓扑极性表面积（TPSA）高达208.6600 Ų，进一步印证了其强极性，预示着其跨膜被动扩散能力较弱。分子中氢键受体数多达11个，也主要来源于糖基部分的多个羟基和羧基。这些理化性质直接决定了其生物学行为：极低的LogP和高TPSA意味着其透过血脑屏障的能力很低（预测为Low），这限制了其对中枢神经系统疾病的直接作用潜力。然而，从安全性角度评估，现有预测模型显示N7G无明显的肝毒性、心脏毒性，对hERG钾通道无抑制作用，且Ames试验结果为阴性，提示其遗传毒性风险较低，整体安全性特征较为良好。其水溶性显著优于柚皮素苷元，这有利于其制成水溶性制剂。

植物来源与提取方法

柚皮素-7-O-葡萄糖醛酸苷在植物中并非广泛存在的原生化合物，而是柚皮素在植物体内或哺乳动物（包括人体）摄入柚皮素或其前体（如柚皮苷）后，经生物转化形成的主要代谢产物。因此，直接从中药材或植物材料中大量分离纯化N7G具有一定挑战性。

目前，获取N7G的途径主要有以下三种：
1. 生物转化与发酵法：这是目前实验室规模制备N7G的主要方法。利用某些微生物或植物细胞培养体系中的葡萄糖醛酸转移酶活性，以外源性柚皮素为底物，进行生物催化转化。例如，利用黑曲霉、酵母工程菌或某些植物悬浮细胞系，可以高效、立体选择性地合成N7G。该方法条件温和，专一性相对较高。
2. 化学合成与半合成法：通过有机化学方法，对柚皮素7位羟基进行选择性保护和葡萄糖醛酸基团的引入，可以合成N7G。但化学合成步骤较为繁琐，且需要解决糖苷键的立体构型问题。半合成法则可能从富含柚皮苷的植物原料（如枳壳、化橘红、柑橘果皮）中提取柚皮苷，经水解得到柚皮素，再对其进行化学或酶法葡萄糖醛酸化。
3. 从富含柚皮素的植物提取物中分离：尽管含量甚微，但在一些长期储存或经过特定加工的柑橘类产品或其药用部位（如枳实、枳壳）的提取物中，可能检测到微量的N7G，这可能是植物内源酶作用的结果。分离纯化通常采用大孔吸附树脂柱色谱、聚酰胺柱色谱、硅胶柱色谱以及高效液相色谱（HPLC）和制备型液相色谱（prep-HPLC）等多种色谱技术联用。其鉴定主要依靠质谱（MS）、核磁共振（NMR，特别是1H-NMR和13C-NMR）等波谱学方法，通过与标准品或文献数据比对，确认其结构。

药理活性研究

尽管作为代谢产物被研究的历史不长，但N7G已被证实具有多方面的药理活性，部分活性与其母体柚皮素相当甚至更具优势。

1. 抗氧化与抗炎活性：N7G保留了柚皮素酚羟基的抗氧化潜力。研究表明，N7G能有效清除DPPH、ABTS⁺等自由基，并表现出一定的铁离子还原能力。在细胞模型中，N7G能减轻脂多糖（LPS）或过氧化氢（H₂O₂）诱导的氧化应激，降低活性氧（ROS）水平，提升超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）等内源性抗氧化酶的活性。其抗炎作用体现在能够抑制LPS诱导的巨噬细胞（如RAW264.7）产生一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2），并下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达，其作用强度与柚皮素相似。

2. 心血管保护作用：这是N7G研究较为深入的领域。在动物模型中，N7G显示出显著的抗动脉粥样硬化潜力。它能抑制血管内皮细胞炎症反应，减少单核细胞粘附；通过调节肝脏脂质代谢相关基因（如SREBP、PPARα），降低高脂血症模型动物的血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。此外，N7G还具有内皮依赖性血管舒张作用，可能通过激活一氧化氮合酶（eNOS）通路，促进NO生成，从而改善血管功能。

3. 肝脏保护作用：N7G对化学性肝损伤（如对乙酰氨基酚、四氯化碳所致）和酒精性肝损伤具有明确的保护作用。其机制可能与抗脂质过氧化、抑制炎症因子（如TNF-α, IL-6）释放、抗肝细胞凋亡以及调节脂肪酸代谢有关。值得注意的是，由于N7G是肝脏代谢的产物，其在肝窦内皮细胞和肝细胞周围可能达到较高浓度，从而更有效地发挥局部保护作用。

4. 抗肿瘤活性：初步研究显示，N7G对某些癌细胞系（如乳腺癌MCF-7细胞、肝癌HepG2细胞）的增殖有抑制作用，并能诱导细胞周期阻滞和凋亡。与柚皮素相比，N7G的水溶性使其在体外细胞培养基中分散性更好，但因其极性大，细胞摄取效率可能较低，其抗肿瘤活性的体内外差异及具体机制需进一步探索。

5. 神经保护作用：尽管其血脑屏障透过性差，但N7G在周围神经病变或血脑屏障可能受损的神经炎症模型中显示出一定的保护潜力。例如，在糖尿病周围神经病变模型中，N7G可能通过其抗氧化和抗炎特性，改善神经传导速度和病理变化。其完整的神经保护作用可能部分依赖于对全身性炎症和氧化应激的调控。

作用机制与分子靶点

N7G的药理作用涉及多靶点、多通路调节，其作用机制研究正在不断深入。

1. 核受体与转录因子调节：N7G是过氧化物酶体增殖物激活受体α/γ（PPARα/γ）的潜在调节剂。通过激活PPARα，参与调节脂肪酸氧化和脂质代谢；通过调节PPARγ，影响胰岛素敏感性和炎症反应。此外，它还能抑制核因子κB（NF-κB）和激活蛋白-1（AP-1）等关键促炎转录因子的活化，这是其抗炎作用的核心机制。N7G也能上调核因子E2相关因子2（Nrf2）的核转位，促进下游抗氧化反应元件（ARE）驱动的基因（如HO-1, NQO1）表达，从而增强细胞的抗氧化防御能力。

2. 酶抑制与调节：N7G可抑制多种与疾病相关的酶活性。包括但不限于：抑制iNOS和COX-2的酶蛋白表达，减少NO和PGE2的过量产生；抑制NADPH氧化酶（NOX），减少超氧阴离子生成；调节脂质代谢关键酶如乙酰辅酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合酶（FAS）的活性或表达。

3. 信号通路调控：N7G能够干预多条细胞内信号转导通路。在炎症反应中，它抑制LPS触发的Toll样受体4（TLR4）/MyD88通路，进而阻断NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（MAPKs，如p38, JNK, ERK）的过度激活。在代谢调节中，涉及AMP激活的蛋白激酶（AMPK）通路的激活。在细胞存活与凋亡方面，可能调节磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）和 caspase 级联反应。

4. 表观遗传调控：最新研究提示，黄酮类化合物及其代谢物可能通过影响组蛋白修饰、非编码RNA等发挥表观遗传调控作用。N7G是否具有类似功能，是未来一个有趣的研究方向。

与柚皮素苷元相比，N7G的葡萄糖醛酸基团可能改变了其与某些靶蛋白的结合模式和亲和力，导致其生物活性谱和药代动力学行为发生独特变化。例如，其极性增加可能影响其与某些疏水性靶点口袋的结合，但同时可能增强了与血浆蛋白（如白蛋白）的结合或创造了新的相互作用界面。

成药性评价与药代动力学

作为柚皮素的主要II相代谢产物，N7G的成药性评价与其独特的药代动力学行为密切相关。

吸收、分布、代谢与排泄（ADME）：
* 吸收：口服柚皮素或柚皮苷后，N7G主要在肠道和肝脏中形成。由于N7G极性大，其本身的口服直接吸收较差。但作为代谢产物，它在门静脉血和体循环中浓度较高。肠道菌群可能对N7G有反向代谢作用（水解），但这不是主要途径。
* 分布：N7G在体内分布广泛，但由于其高极性和低脂溶性，主要分布于血液、肾脏、肝脏和肠道等组织，难以进入大脑和脂肪组织。其与血浆蛋白（主要是白蛋白）的结合率较高，这有助于其在血液中的运输和延长半衰期。
* 代谢：N7G本身是代谢产物，相对稳定。它可能进一步发生硫酸化或甲基化，但主要以原型进行循环。值得注意的是，N7G可能作为某些多药耐药相关蛋白（MRPs）和有机阴离子转运多肽（OATPs）的底物，影响其肝胆排泄和肠肝循环。
* 排泄：N7G的主要排泄途径是经肾脏通过尿液排出，部分通过胆汁进入肠道随粪便排出。其肾脏清除率较高，这与它的水溶性和分子量有关。

成药性优势与挑战：
* 优势：
1. 安全性高：作为人体内源性代谢物，其生物相容性极佳，预测的毒性风险低。
2. 水溶性好：易于制成注射剂或口服液等剂型，解决了许多黄酮苷元溶解度差的问题。
3. 体内暴露量高：在摄入柚皮素后，N7G是血浆中主要的存在形式，浓度常高于原型药，可能是体内起效的关键物质。
4. 靶向性潜力：其极性特性使其在特定组织（如肾脏、肝脏血窦）可能具有独特的分布特征。
* 挑战：
1. 膜通透性差：LogP值极低，被动跨膜转运困难，可能影响其对细胞内靶点的作用效率。
2. 血脑屏障穿透力弱：不适用于需要直接作用于中枢神经系统的疾病。
3. 半衰期可能较短：需要频繁给药或设计缓释制剂。
4. 大规模制备成本：天然提取量低，化学或生物合成工艺有待优化以降低成本。

临床应用前景与展望

基于其广泛的药理活性和良好的安全性，N7G在多个疾病领域具有潜在的应用价值。

1. 代谢性疾病：作为PPARs的调节剂和脂质代谢改善剂，N7G有望开发用于辅助治疗高脂血症、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和动脉粥样硬化。其抗炎和抗氧化特性对2型糖尿病及其并发症（如心血管病变、肾病）的防治也具有重要意义。
2. 炎症相关疾病：可用于慢性低度炎症性疾病，如慢性肝炎、结肠炎、关节炎的辅助治疗。其较弱的免疫抑制特性可能比传统非甾体抗炎药（NSAIDs）具有更好的长期安全性。
3. 化学预防剂：由于其抗氧化和抗炎特性，以及潜在的抗肿瘤启动和促进阶段的作用，N7G可作为功能性食品成分或膳食补充剂，用于癌症的化学预防。
4. 作为前药或协同成分：N7G本身可以视为柚皮素的一种“天然前药”，在特定组织（如炎症部位，pH环境变化或某些酶存在下）可能部分水解释放柚皮素，发挥双重作用。它也可以与其他药物联用，增强疗效或降低毒性。

未来的研究方向应聚焦于：
* 深入机制探索：利用分子对接、表面等离子共振（SPR）等技术，明确N7G与关键靶蛋白的直接相互作用；利用组学技术（蛋白质组学、代谢组学）系统揭示其作用网络。
* 剂型与给药策略创新：针对其膜通透性差的缺点，开发纳米递送系统（如脂质体、聚合物纳米粒）、前药策略或与吸收促进剂联用，提高其生物利用度和靶向性。
* 临床前与临床研究：开展规范的药效学、毒理学研究，明确其有效剂量范围和长期安全性，并逐步推进早期临床试验，验证其在人体中的疗效。
* 生物合成技术升级：利用合成生物学和酶工程技术，构建高效、绿色的N7G生物制造平台，解决原料来源问题。

结语

柚皮素-7-O-葡萄糖醛酸苷（N7G）从最初被视为柚皮素的简单代谢终产物，正逐渐转变为一种具有独立药理活性和开发潜力的天然产物。其丰富的生物活性，包括抗氧化、抗炎、心血管保护、肝脏保护等，以及作为内源性物质固有的高安全性，为其在代谢性疾病、慢性炎症等领域的应用奠定了坚实基础。尽管在膜通透性和靶向递送方面面临挑战，但现代药剂学和药物化学技术为此提供了可能的解决方案。对N7G的深入研究，不仅拓展了我们对黄酮类化合物“代谢物-活性”关系的认知，也体现了从天然产物代谢物中寻找新药先导化合物的独特策略。随着作用机制的不断阐明和制剂技术的进步，N7G有望从一种重要的体内药效物质，发展成为具有明确临床应用价值的候选药物或功能性成分，为人类健康事业贡献新的力量。