7,4'-二羟基高异黄烷

产品名称: 7,4'-二羟基高异黄烷
英文名: 7,4'-Dihydroxyhomoisoflavane
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 148462-00-4
产品编码:BP4785
分子式: C₁₆H₁₆O₃
分子量: 256.301
来源:
化合物类型: 二氢黄酮类，黄烷酮类(Flavonones)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

7,4'-二羟基高异黄烷的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现与开发的重要宝库，持续为现代医学提供结构新颖、活性多样的先导化合物。异黄烷类化合物作为一类重要的植物次生代谢产物，广泛分布于豆科、百合科等植物中，因其多样的生物活性而备受关注。7,4'-二羟基高异黄烷（7,4'-Dihydroxyhomoisoflavane, CAS: 148462-00-4）是异黄烷家族中一个结构独特的成员，其核心骨架相较于经典异黄酮，在C环上多了一个碳原子，形成高异黄烷（homoisoflavane）结构。这一细微的结构差异往往带来独特的生物活性谱。

近年来，随着对内分泌系统疾病，特别是与雌激素相关疾病（如更年期综合征、骨质疏松、乳腺癌等）研究的深入，寻找选择性高、副作用小的雌激素受体调节剂成为研究热点。7,4'-二羟基高异黄烷因其在雌激素调节方面展现出的多靶点作用潜力而逐渐进入药理学家的视野。初步研究表明，它不仅与经典的雌激素受体（ESR1, ESR2）存在相互作用，还可能影响性激素结合球蛋白（SHBG）、芳香化酶（CYP19A1）以及下丘脑-垂体-性腺轴相关靶点（如FSHR, LHB），提示其在调节体内激素平衡方面具有复杂而精细的调控网络。本文旨在系统综述7,4'-二羟基高异黄烷的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及其临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和潜在药物开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

7,4'-二羟基高异黄烷的分子式为 C₁₆H₁₆O₃，分子量为 256.3010。其化学结构属于高异黄烷类，其基本骨架由A、B、C三个环构成，与典型的异黄酮（如大豆苷元）相比，其C环为色满环（苯并二氢吡喃环），且在C环的3号位通过一个亚甲基（-CH₂-）与B环相连，形成“高”结构（即比异黄烷多一个CH₂单元）。该化合物的特征性取代基为A环7位和B环4'位的两个酚羟基，这是其发挥抗氧化和与雌激素受体结合的关键药效团。

其理化性质决定了其生物利用度和体内分布。计算得到的脂水分配系数（LogP）为 3.4378，表明该化合物具有中等的亲脂性，有利于跨膜转运和与疏水性蛋白靶点结合。拓扑极性表面积（TPSA）为 49.6900 Ų，相对较小，这与其仅有两个酚羟基的结构相符，预示着较好的膜渗透性。水溶性预测值较低，约为 0.1042 mg/mL，这提示在制剂开发中可能需要考虑增溶策略（如制成环糊精包合物、纳米制剂或前药）以提高其口服生物利用度。值得注意的是，其血脑屏障（BBB）穿透性预测为“高”，这意味着该化合物有可能作用于中枢神经系统，为治疗与雌激素相关的神经退行性疾病或情绪障碍提供了结构基础。此外，初步的成药性风险评估显示，其hERG抑制和Ames致突变性风险均为阴性（分别为“否”和“0.0”），这为其作为药物候选物的安全性提供了初步的积极信号。

植物来源与提取方法

7,4'-二羟基高异黄烷并非广泛分布的化合物，其主要从特定的药用植物中分离得到。文献报道，该化合物主要存在于百合科（Liliaceae）的一些属中，例如贝母属（Fritillaria spp.）和夏风信子属（Galtonia spp.）植物的鳞茎或地上部分。这些植物在传统医学中常被用于治疗咳嗽、炎症及相关疾病。此外，在豆科（Fabaceae）和兰科（Orchidaceae）的个别物种中也有零星发现。

其提取分离通常遵循天然产物化学的常规流程。首先，将干燥的植物材料粉碎，用极性有机溶剂（如甲醇、乙醇或丙酮）进行冷浸或加热回流提取。粗提物经减压浓缩后，依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等溶剂进行液-液分配萃取，以初步富集不同极性的成分。7,4'-二羟基高异黄烷通常富集在乙酸乙酯萃取部位。

进一步的纯化依赖于各种色谱技术。常采用硅胶柱色谱进行初步分离，以不同比例的石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇梯度洗脱。随后，结合反相硅胶柱色谱（如C18填料，以甲醇-水系统洗脱）、葡聚糖凝胶柱色谱（Sephadex LH-20，以甲醇或甲醇-氯混合溶剂洗脱）以及高效液相色谱（HPLC，半制备或制备型）进行精细纯化。其结构鉴定主要依靠现代波谱学技术，包括核磁共振（¹H NMR, ¹³C NMR, 2D NMR如HSQC、HMBC）、质谱（ESI-MS, HR-ESI-MS）以及紫外光谱（UV）。其特有的高异黄烷骨架及7,4'-二羟基取代模式可通过NMR中的特征质子信号和碳信号，以及HMBC谱中的关键相关峰予以确认。

药理活性研究

大量体外和有限的体内研究表明，7,4'-二羟基高异黄烷具有多方面的药理活性，其中以雌激素样活性最为突出。

1. 雌激素样与抗雌激素活性：该化合物表现出选择性雌激素受体调节剂（SERM）的特性。在雌激素依赖的细胞增殖实验中，它在低浓度下可能表现出弱的激动效应，而在高浓度或特定细胞环境下可能表现为拮抗效应。这种双重效应使其具有潜在的治疗价值，例如在骨组织中模拟雌激素的成骨保护作用，而在乳腺或子宫内膜组织中阻断雌激素的过度增殖刺激。
2. 抗骨质疏松活性：在去卵巢大鼠（绝经后骨质疏松模型）的初步研究中，7,4'-二羟基高异黄烷能部分抑制骨密度下降和骨小梁结构的退化。其机制可能涉及通过雌激素受体途径抑制破骨细胞分化与活性，同时促进成骨细胞增殖与矿化。
3. 抗炎与抗氧化活性：两个酚羟基结构赋予了该化合物显著的清除自由基（如DPPH、ABTS自由基）能力和还原力。在细胞炎症模型（如脂多糖刺激的巨噬细胞）中，它能抑制一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及促炎细胞因子（如TNF-α, IL-6）的产生，其作用可能与抑制NF-κB和MAPK信号通路有关。
4. 神经保护潜力：鉴于其较高的血脑屏障穿透性，研究提示其可能对神经细胞具有保护作用。在氧化应激或β-淀粉样蛋白诱导的神经细胞损伤模型中，该化合物显示出提高细胞存活率、减少凋亡的效应，这可能与其抗氧化活性及潜在的雌激素受体β（ESR2）激活有关，因为ESR2在中枢神经系统的保护和修复中扮演重要角色。
5. 对内分泌轴的调节：除了直接作用于受体，研究还暗示它可能通过影响下丘脑-垂体-性腺轴来间接调节性激素水平，例如影响促性腺激素（FSH, LH）的分泌。

作用机制与分子靶点

7,4'-二羟基高异黄烷的药理作用源于其与多个分子靶点的相互作用，构成了一个调控雌激素信号和内分泌平衡的网络。

1. 核受体靶点：
   • 雌激素受体（ESR1与ESR2）：这是其最核心的靶点。分子对接模拟显示，其A环和B环的酚羟基能够模拟雌二醇的3-和17-位羟基，与受体配体结合域（LBD）的关键氨基酸（如Glu353, Arg394, His524等）形成氢键网络。研究表明，它对ESR2可能具有更高的结合亲和力或选择性，这与许多植物雌激素的特性一致，也是其产生组织选择性效应的结构基础。
   • 雄激素受体（AR）与孕激素受体（PGR）：作为甾体激素受体家族成员，AR和PGR也可能与该化合物发生交叉反应。其对AR的弱拮抗作用可能对前列腺疾病有潜在意义，而对PGR的调节可能影响生殖生理。
2. 激素结合与代谢靶点：
   • 性激素结合球蛋白（SHBG）：该化合物可能与SHBG结合，影响SHBG与内源性性激素（雌二醇、睾酮）的结合，从而改变血液中游离激素的浓度，间接调节激素的生物利用度。
   • 芳香化酶（CYP19A1）：作为将雄烯二酮转化为雌酮的关键酶，芳香化酶是调节体内雌激素水平的重要靶点。7,4'-二羟基高异黄烷可能以竞争性或非竞争性方式抑制该酶活性，减少雌激素的合成，这在雌激素依赖型乳腺癌的治疗中具有潜在价值。
3. 下丘脑-垂体轴靶点：
   • 促卵泡激素受体（FSHR）与黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体（LHCGR，其配体包括LHB）：尽管直接证据尚不充分，但基于其整体内分泌调节效应，推测该化合物或其代谢产物可能通过反馈机制影响垂体促性腺激素（FSH和LH）的分泌，或直接与它们的受体发生微弱的相互作用，从而精细调控性腺功能。
4. 信号通路：除了直接结合靶点，其生物效应还通过激活或抑制下游信号通路实现，包括：
   • 经典基因组通路：化合物-受体复合物转入细胞核，作为转录因子调控特定基因（如pS2, PR）的表达。
   • 非基因组快速通路：通过膜相关雌激素受体（如GPER1）或与ESR1/ESR2的膜定位形式相互作用，快速激活PI3K/Akt、MAPK/ERK等信号通路，介导细胞存活、增殖和代谢调节。
   • 抗炎通路：通过抑制IKK/IκB/NF-κB通路和MAPK（p38, JNK, ERK）的磷酸化，减少炎症介质的转录和释放。

成药性评价与药代动力学

基于其计算和初步实验数据，对7,4'-二羟基高异黄烷的成药性进行初步评价。

• 吸收与分布：中等的LogP值和较低的TPSA有利于其胃肠道被动吸收。但其较低的水溶性可能是口服吸收的限速步骤。一旦吸收，其亲脂性有利于在组织中分布。较高的血脑屏障穿透预测值是其显著优势，为中枢神经系统疾病的治疗提供了可能。它可能与血浆蛋白（尤其是白蛋白）有较高结合率，影响其游离浓度和药效。
• 代谢与排泄：作为酚类化合物，它很可能在体内经历广泛的II相结合代谢，包括葡萄糖醛酸化和硫酸化，主要发生在肝脏。其酚羟基是代谢修饰的主要位点。这些结合物水溶性增加，主要通过肾脏随尿液排泄。也可能存在少量的I相代谢（如细胞色素P450酶系的氧化）。与CYP19A1的相互作用提示它可能影响其他经CYP450代谢的药物的药代动力学，存在药物相互作用的潜在风险。
• 成药性挑战与优化：
  • 水溶性：这是最主要的开发挑战。需要通过制剂学手段进行改善。
  • 代谢稳定性：酚羟基的快速结合代谢可能导致口服生物利用度低、半衰期短。结构修饰（如制备前药、引入保护基团或进行醚化/酯化修饰）是提高其代谢稳定性的潜在策略。
  • 选择性：虽然对ESR2可能有一定选择性，但仍需进一步优化以提高其对靶组织的选择性（如骨、脑），同时最大限度地减少对乳腺和子宫内膜的潜在刺激，这是开发理想SERM的核心课题。
  • 安全性：尽管初步预测无hERG和遗传毒性风险，但仍需进行全面的临床前安全性评价，包括长期毒性、生殖毒性和致癌性研究。

临床应用前景与展望

7,4'-二羟基高异黄烷的多靶点雌激素调节特性为其在多个疾病领域的应用描绘了广阔前景，但也面临诸多挑战。

潜在临床应用方向：

1. 绝经后相关疾病：
   • 骨质疏松症：作为潜在的植物源SERM，它有望开发成用于预防和治疗绝经后骨质疏松的药物或功能性食品添加剂，在增加骨密度方面发挥作用，同时避免传统激素替代疗法（HRT）带来的乳腺癌和心血管风险。
   • 更年期综合征：对中枢神经系统的可及性使其可能改善潮热、盗汗、情绪波动和认知功能下降等更年期症状。
2. 激素依赖型肿瘤：
   • 乳腺癌：通过拮抗乳腺组织中的雌激素受体信号和/或抑制芳香化酶（CYP19A1），它可能作为乳腺癌化学预防或辅助治疗的候选物，特别是对于表达ESR2的亚型。
   • 前列腺癌：其对AR的潜在拮抗作用也值得在抗雄激素治疗领域进行探索。
3. 神经退行性疾病：雌激素对神经元具有保护作用。其穿透血脑屏障的能力和潜在的神经保护、抗炎活性，使其在阿尔茨海默病、帕金森病等疾病的防治中具有研究价值。
4. 炎症性疾病：基于其抗炎和抗氧化特性，可用于治疗慢性炎症性疾病，如关节炎、动脉粥样硬化等。

未来研究展望：

1. 深入的机制研究：需要利用基因敲除/敲入技术、染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）等手段，精确阐明其在特定组织细胞中对ESR1/ESR2的选择性及其下游转录组学影响。
2. 系统的药代动力学研究：开展动物体内ADME（吸收、分布、代谢、排泄）研究，明确其绝对生物利用度、主要代谢产物、组织分布特征和排泄途径。
3. 结构优化与类似物开发：以7,4'-二羟基高异黄烷为先导化合物，进行系统的构效关系（SAR）研究，通过半合成或全合成方法，对其骨架进行修饰，旨在提高水溶性、代谢稳定性、靶点选择性和效力。
4. 临床前与临床研究：在完成充分的药效学和毒理学评价后，推动其向临床研究转化，验证其在人体中的安全性和有效性。

结语

7,4'-二羟基高异黄烷作为一个结构独特的高异黄烷类天然产物，凭借其多靶点作用于雌激素调节网络的能力，展现出从缓解更年期症状、防治骨质疏松到辅助治疗激素依赖型肿瘤和神经退行性疾病的广泛药理潜力。其良好的血脑屏障穿透性和初步的安全性预测为其增添了独特的开发价值。然而，其较低的水溶性和可能存在的快速代谢问题，是其在成药道路上必须克服的关键障碍。未来研究应聚焦于通过多学科交叉手段，深入解析其分子作用图谱，并利用现代药物化学和药剂学技术对其进行优化改造。随着研究的不断深入，7,4'-二羟基高异黄烷有望从一个有趣的天然产物分子，发展成为具有明确临床应用价值的候选药物或先导化合物，为相关疾病的治疗提供新的选择。