7-去甲基软木花椒素

产品名称: 7-去甲基软木花椒素
英文名: 7-Demethylsuberosin
中文别名:
英文别名: Demethylsuberosin
Cas 号: 21422-04-8
产品编码:BP3977
分子式: C₁₄H₁₄O₃
分子量: 230.263
来源: Feronia limonia
物理性状:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

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7-去甲基软木花椒素的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。香豆素类化合物，作为一类广泛存在于植物中的苯并吡喃酮衍生物，因其结构多样性和显著的生物活性，一直是天然产物化学与药理学研究的热点。其中，异戊烯基香豆素（Prenylated coumarins）因其独特的异戊烯基侧链修饰，展现出比简单香豆素更为复杂和强大的药理活性，如抗炎、抗肿瘤、抗氧化及神经保护等。7-去甲基软木花椒素（7-Demethylsuberosin，简称7-DMS），作为一种典型的异戊烯基羟基香豆素，近年来逐渐引起了研究者的广泛关注。

7-去甲基软木花椒素，化学名为7-羟基-6-(3-甲基-2-丁烯基)香豆素，是一种在C-6位连接有一个异戊烯基（3-甲基丁-2-烯-1-基）的7-羟基香豆素。它最初从芸香科植物（Rutaceae）如非洲樱桃橘（Citropsis articulata）中分离鉴定，并随后在伞形科（Apiaceae）等多种植物中被发现。其独特的化学结构，即香豆素母核上同时存在酚羟基和异戊烯基侧链，赋予了它独特的理化性质和多样的生物活性。从结构-活性关系（Structure-Activity Relationship, SAR）的角度来看，C-7位的酚羟基是重要的活性基团，能够参与氢键、氧化还原等反应，而异戊烯基侧链则增强了分子的脂溶性，有利于其与生物膜和疏水性靶点蛋白的结合，从而可能影响其药代动力学特性和药理作用的发挥。

近年来，针对7-去甲基软木花椒素的药理活性研究取得了显著进展。研究显示，该化合物在抗炎、镇痛、神经保护以及抗肿瘤等多个领域展现出潜在的应用价值。特别是其抗炎活性，涉及对多种关键炎症介质和信号通路的调控，如抑制白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子（TNF）的表达，以及调控STAT3、NF-κB等信号通路。这些发现不仅揭示了其作为新型抗炎先导化合物的潜力，也为理解其多效性药理作用提供了分子层面的解释。尽管目前关于7-去甲基软木花椒素的研究尚处于早期阶段，但其明确的化学结构、可观的生物活性以及初步的成药性评估，使其成为一个极具开发前景的天然产物分子。本文旨在系统综述7-去甲基软木花椒素的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制及成药性特征，以期为该化合物的深入研究与开发利用提供全面的参考。

化学结构与理化性质

化学结构

7-去甲基软木花椒素（7-Demethylsuberosin）的化学结构属于简单香豆素类，其核心骨架为苯并α-吡喃酮。具体结构特征如下：
- 母核：7-羟基香豆素（7-hydroxycoumarin），即umbelliferone（伞形酮）。
- 取代基：在母核的C-6位上连接有一个异戊烯基侧链，即3-甲基-2-丁烯基（3-methylbut-2-en-1-yl）。
- 分子式：C₁₄H₁₄O₃
- 分子量：230.2630 g/mol
- IUPAC名称：7-hydroxy-6-(3-methylbut-2-enyl)chromen-2-one
- CAS号：21422-04-8

该结构的关键特征在于C-7位的游离酚羟基和C-6位的异戊烯基。酚羟基赋予了分子一定的极性和形成氢键的能力，是许多生物活性（如抗氧化、与靶点蛋白结合）的关键位点。而异戊烯基是一个疏水性基团，能够显著提高分子的脂溶性，有助于其穿透细胞膜和血脑屏障，并可能通过与靶点蛋白的疏水口袋相互作用来增强结合亲和力。这种“极性头+疏水尾”的结构特征，使其在生物体内可能表现出独特的分布和活性模式。

理化性质

根据理论计算和实验数据，7-去甲基软木花椒素的主要理化性质如下：
- LogP（脂水分配系数）：3.3524。该值表明化合物具有中等偏高的脂溶性，符合Lipinski“五规则”中LogP ≤ 5的要求。较高的LogP值有利于其通过被动扩散方式透过生物膜，但也可能影响其在水性介质中的溶解度。
- TPSA（拓扑极性表面积）：50.44 Ų。TPSA是衡量分子极性和氢键能力的指标，通常认为TPSA < 140 Ų的分子具有良好的口服吸收和透膜能力。7-DMS的TPSA值适中，主要来源于酚羟基和内酯环上的氧原子，这与其良好的血脑屏障透过性预测相一致。
- 水溶性：0.0655 mg/mL（约0.28 mM）。该化合物在水中的溶解度较低，属于难溶性药物。这与其较高的LogP值相符，是典型的脂溶性天然产物特征。低水溶性可能会限制其口服生物利用度，是后续药物开发中需要重点关注和解决的问题（如通过制剂技术或结构修饰）。
- 血脑屏障（BBB）透过性：预测为高。结合其较高的LogP和适中的TPSA，7-DMS具备透过血脑屏障的潜力。这一性质对于开发中枢神经系统（CNS）疾病治疗药物（如神经炎症、疼痛）具有重要意义。
- hERG抑制：否。hERG（human Ether-à-go-go Related Gene）钾通道抑制是导致药物心脏毒性的主要原因之一。预测结果显示7-DMS不具有hERG抑制活性，表明其心脏毒性风险较低，这是一个积极的成药性指标。
- Ames试验：预测结果为0.9（阳性概率）。Ames试验用于评估化合物的致突变性。0.9的预测值提示该化合物具有一定的遗传毒性风险，需要在后续研究中通过实验进行验证和评估。

植物来源与提取方法

植物来源

7-去甲基软木花椒素最初是从芸香科（Rutaceae）植物中发现的，但随后在多个科属的植物中均有报道，显示出其在植物界中具有一定的分布广度。主要来源植物包括：

1. 芸香科（Rutaceae）：

   • 非洲樱桃橘（Citropsis articulata）：这是最早报道含有7-DMS的植物之一。该植物在非洲传统医学中被用于治疗多种疾病，其根、茎、叶中均含有该化合物。
   • 其他芸香科植物：如飞龙掌血属（Toddalia）、花椒属（Zanthoxylum）等植物的某些种也被报道含有7-DMS。

2. 伞形科（Apiaceae）：

   • 前胡属（Peucedanum）：多种前胡属植物，如滨海前胡（Peucedanum japonicum）、石防风（Peucedanum terebinthaceum）等，是7-DMS的重要来源。前胡属植物是传统中药中常用的止咳化痰、抗炎镇痛药材，其中香豆素类成分被认为是其主要活性成分之一。
   • 当归属（Angelica）：如当归（Angelica sinensis）、独活（Angelica pubescens）等，也含有7-DMS。
   • 蛇床属（Cnidium）：蛇床子（Cnidium monnieri）中也检测到该成分。

3. 其他科属：

   • 在豆科（Fabaceae）、桑科（Moraceae）等植物的某些种中也有零星报道。

值得注意的是，7-DMS在不同植物中的含量差异很大，且常与结构类似的香豆素（如软木花椒素Suberosin，即7-甲氧基-6-异戊烯基香豆素）共存。植物来源的选择和优化对于该化合物的规模化获取至关重要。

提取与分离方法

鉴于7-去甲基软木花椒素在植物中的含量通常较低，且常与大量其他脂溶性成分共存，其提取和分离纯化需要采用一系列色谱技术。典型的流程如下：

1. 原料预处理：将干燥的植物材料（如根、茎、叶）粉碎，过筛，以提高提取效率。
2. 提取：根据目标化合物的脂溶性，通常选用中等极性的有机溶剂进行提取。常用的溶剂包括：
   • 乙醇或甲醇：是最常用的提取溶剂，渗透性好，能提取出大部分香豆素类成分。
   • 乙酸乙酯：对中等极性的香豆素选择性较好。
   • 二氯甲烷或氯仿：对脂溶性成分提取效率高。
     提取方法可采用冷浸、渗漉、回流提取或超声辅助提取等。通常采用多次提取以提高产率。
3. 初步纯化：将提取液减压浓缩得到浸膏。浸膏可进行液-液萃取，例如用石油醚脱脂，再用乙酸乙酯或正丁醇萃取，富集目标成分。
4. 色谱分离：这是分离纯化的核心步骤。
   • 正相硅胶柱色谱：是最常用的方法。使用石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇等梯度洗脱系统，根据极性差异将7-DMS与其他成分初步分离。
   • 反相柱色谱：如ODS（C18）柱，使用甲醇-水或乙腈-水系统进行洗脱，对于进一步纯化非常有效。
   • 凝胶柱色谱：如Sephadex LH-20，可根据分子大小进行分离，常用于去除色素和杂质。
5. 高效液相色谱（HPLC）：对于高纯度要求（如药理实验），可采用制备型HPLC进行最终纯化。通常使用C18反相柱，以甲醇-水或乙腈-水为流动相，通过紫外检测器（通常在320-340 nm处有最大吸收）监测。
6. 结构鉴定：通过核磁共振（NMR，包括1H-NMR、13C-NMR、HMBC、HSQC等）和质谱（MS）等波谱学技术，与文献数据比对，最终确认为7-去甲基软木花椒素。

药理活性研究

近年来，针对7-去甲基软木花椒素的药理活性研究日益深入，揭示了其在多个疾病模型中的潜在治疗作用。

抗炎活性

抗炎是7-去甲基软木花椒素研究最为集中的领域。多项体外和体内实验证实了其显著的抗炎效果。
- 体外研究：在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW 264.7细胞）模型中，7-DMS能够显著抑制促炎细胞因子如一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的产生。同时，它还能下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS/NOS2）和环氧合酶-2（COX-2/PTGS2）的表达。
- 体内研究：在角叉菜胶诱导的大鼠足肿胀模型、醋酸诱导的小鼠扭体反应模型以及佛波酯（TPA）诱导的小鼠耳廓肿胀模型中，7-DMS均表现出剂量依赖性的抗炎和镇痛作用。其效果可与阳性对照药（如吲哚美辛）相媲美，且在某些模型中显示出更低的胃肠道副作用。

神经保护与镇痛活性

鉴于其良好的血脑屏障透过性，7-去甲基软木花椒素在神经系统疾病方面的潜力备受关注。
- 镇痛作用：除了在炎症模型中表现出镇痛效果外，研究还发现7-DMS可能通过作用于瞬时受体电位（TRP）通道家族来发挥镇痛作用。特别是，它被报道为TRPV1（辣椒素受体）和TRPA1（芥子油受体）的拮抗剂。TRPV1和TRPA1是介导疼痛信号传递的关键离子通道，其拮抗剂是开发新型非阿片类镇痛药的重要方向。7-DMS能够抑制由辣椒素或芥子油激活的TRPV1和TRPA1电流，从而减轻疼痛。
- 神经保护：在神经炎症模型中（如LPS激活的小胶质细胞），7-DMS能够抑制小胶质细胞的过度活化，减少神经毒性物质的释放（如TNF-α、NO），从而保护神经元免受损伤。此外，它还可能通过抗氧化应激和抗凋亡机制发挥神经保护作用，提示其在阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病中的潜在应用价值。

抗肿瘤活性

初步研究表明，7-去甲基软木花椒素对某些肿瘤细胞系具有细胞毒性。
- 细胞毒活性：在体外实验中，7-DMS对人肝癌细胞（HepG2）、人乳腺癌细胞（MCF-7）、人结肠癌细胞（HT-29）等多种癌细胞系表现出一定的增殖抑制作用，其IC50值通常在微摩尔级别。其作用机制可能与诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞有关。
- 抗血管生成：有研究提示，7-DMS可能通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）的表达或干扰其信号通路，来抑制肿瘤新生血管的形成，从而间接发挥抗肿瘤作用。

其他活性

• 抗氧化活性：作为酚类化合物，7-DMS具有一定的自由基清除能力，能够降低氧化应激水平。这可能是其发挥抗炎、神经保护等多种生物活性的基础之一。
• 抗菌活性：部分研究报道了7-DMS对某些细菌和真菌具有微弱的抑制作用，但其抗菌谱和效力尚需进一步明确。

作用机制与分子靶点

7-去甲基软木花椒素的多种药理活性源于其对多个分子靶点和信号通路的调控。其作用机制呈现出多靶点、多通路的特点。

抗炎作用机制

1. 抑制NF-κB信号通路：NF-κB（核因子κB）是炎症反应的核心转录因子。7-DMS能够抑制IκB激酶（IKK/IKBKB）的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而抑制NF-κB（p65/RELA）的核转位和转录活性。这直接导致了下游多种促炎基因（如TNF-α、IL-6、iNOS、COX-2）的表达下调。
2. 调控STAT3信号通路：STAT3（信号转导与转录激活因子3）在炎症和肿瘤中均发挥重要作用。7-DMS被发现能够抑制STAT3的磷酸化和二聚化，从而阻断其介导的基因转录，包括IL-6等炎症因子。
3. 抑制NLRP3炎症小体：NLRP3炎症小体是介导IL-1β和IL-18成熟和分泌的关键蛋白复合体。研究表明，7-DMS可能通过抑制CASP1（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1）的活性，阻断NLRP3炎症小体的组装和活化，从而减少IL-1β的产生。
4. 调节花生四烯酸代谢：通过抑制COX-2（PTGS2）和5-脂氧合酶（5-LOX）的活性，7-DMS能够减少促炎介质前列腺素和白三烯的生成。

镇痛作用机制

1. 拮抗TRP通道：这是7-DMS镇痛作用最独特的机制。
   • TRPV1拮抗：7-DMS直接与TRPV1通道结合，作为其拮抗剂，阻断由辣椒素、热、酸等刺激引起的钙离子内流，从而抑制疼痛信号的产生和传递。
   • TRPA1拮抗：类似地，7-DMS也能拮抗TRPA1通道，抑制由芥子油、低温、炎症介质等激活的疼痛信号。
2. 抗炎镇痛：通过上述抗炎机制（抑制NF-κB、STAT3、炎症小体等），减少炎症介质（如PGE2、TNF-α、IL-1β）的产生，间接发挥镇痛作用。

神经保护作用机制

1. 抑制小胶质细胞活化：通过抑制NF-κB和MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号通路，7-DMS能够抑制小胶质细胞向促炎表型（M1型）的转化，减少神经毒性因子的释放。
2. 抗氧化应激：直接清除活性氧（ROS）和活性氮（RNS），或通过激活Nrf2/ARE（核因子E2相关因子2/抗氧化反应元件）通路，增强内源性抗氧化酶（如SOD、CAT）的表达，从而减轻氧化应激对神经元的损伤。

抗肿瘤作用机制

1. 诱导凋亡：可能通过激活线粒体途径（调节Bcl-2家族蛋白，释放细胞色素c，激活Caspase-9/3）或死亡受体途径，诱导肿瘤细胞凋亡。
2. 细胞周期阻滞：可能通过上调p21、p27等细胞周期抑制蛋白，或下调Cyclin D1、CDK4等，将肿瘤细胞阻滞在G0/G1期或G2/M期。
3. 抑制血管生成：通过下调HIF-1α（缺氧诱导因子-1α）和VEGF的表达，抑制肿瘤新生血管的形成。

小结：7-去甲基软木花椒素是一个典型的多靶点天然产物。其抗炎和镇痛作用的核心靶点包括IKBKB、RELA、STAT3、CASP1、TRPV1、TRPA1、PTGS1/2、NOS2和TNF等。这种多靶点作用模式是其发挥综合药理效应的基础，但也给阐明其确切机制带来了挑战。

成药性评价与药代动力学

将天然产物开发为临床药物，必须对其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（ADME）特性进行系统评估。

成药性评价

基于计算预测和初步实验数据，对7-去甲基软木花椒素的成药性进行评价：
- 符合“Lipinski五规则”：分子量（230.26 < 500）、LogP（3.35 < 5）、氢键供体数（1个酚羟基 < 5）、氢键受体数（3个氧原子 < 10），完全符合口服药物的基本要求。
- 良好的透膜性：高LogP和适中的TPSA预示着其具有良好的被动扩散透膜能力，包括透过血脑屏障。
- 低心脏毒性风险：预测无hERG抑制活性，这是一个显著的优势。
- 潜在遗传毒性风险：Ames试验预测结果为阳性（0.9），这是一个需要高度警惕的信号。必须通过体外（如Ames试验、微核试验）和体内（如染色体畸变试验）实验进行验证。如果确证有遗传毒性，将严重阻碍其作为口服药物的开发，可能需要通过结构修饰来消除该风险。
- 低水溶性：这是7-DMS成药性中最大的短板。0.0655 mg/mL的溶解度远低于理想的口服药物要求（通常>0.1 mg/mL）。低溶解度可能导致口服吸收不完全、生物利用度低，并影响体内药效的发挥。

药代动力学特征

目前，关于7-去甲基软木花椒素体内药代动力学的实验研究报道较少，但可根据其理化性质和类似化合物的研究进行推断：
- 吸收：由于其高脂溶性和低水溶性，口服吸收可能受溶出速率限制。预计其吸收较好，但生物利用度可能因首过代谢而较低。可能需要采用固体分散体、脂质体、环糊精包合物等制剂技术来提高其溶解度和生物利用度。
- 分布：高LogP和BBB透过性提示其组织分布广泛，特别是能够进入中枢神经系统。血浆蛋白结合率可能较高。
- 代谢：香豆素类化合物主要在肝脏经细胞色素P450酶系（特别是CYP2A6、CYP3A4等）代谢。7-DMS的代谢途径可能包括：
- 异戊烯基侧链的氧化：如环氧化、羟基化，生成二醇或羧酸衍生物。
- 香豆素内酯环的开环：生成相应的顺式-邻羟基肉桂酸衍生物，并可进一步代谢。
- 酚羟基的葡萄糖醛酸化或硫酸化：这是常见的II相代谢反应，生成水溶性更高的结合物，利于排泄。
- 排泄：代谢产物主要通过尿液和胆汁排泄。原型药物的排泄可能较少。

临床应用前景与展望

7-去甲基软木花椒素凭借其独特的化学结构和多方面的药理活性，展现出广阔的应用前景，但也面临着诸多挑战。

临床应用前景

1. 新型抗炎镇痛药物：其通过抑制NF-κB、STAT3、炎症小体以及拮抗TRPV1/TRPA1的多重机制，有望开发为治疗慢性炎症性疾病（如类风湿性关节炎、炎症性肠病）和慢性疼痛（如神经病理性疼痛、炎性痛）的新型药物。特别是其TRP通道拮抗剂活性，使其在非阿片类镇痛药领域具有独特的优势。
2. 神经退行性疾病治疗药物：鉴于其良好的BBB透过性、抗炎、抗氧化和神经保护活性，7-DMS有望用于阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症等神经退行性疾病的治疗。通过抑制神经炎症和氧化应激，可能延缓疾病进展。
3. 抗肿瘤辅助用药：虽然其直接的细胞毒活性可能不足以成为一线化疗药物，但其抗炎、抗血管生成和免疫调节作用，使其有潜力作为肿瘤辅助治疗药物，与化疗或放疗联用，以增强疗效、减轻副作用或预防肿瘤复发转移。
4. 先导化合物：7-DMS是一个优秀的先导化合物。通过对其结构进行修饰，例如：
   • 提高水溶性：在酚羟基或异戊烯基上引入极性基团（如磷酸基、氨基酸酯、聚乙二醇链）。
   • 优化活性：改变异戊烯基的长度、饱和度或取代基，以增强对特定靶点（如TRPV1）的选择性和活性。
   • 降低毒性：通过结构改造消除潜在的遗传毒性。

面临的挑战与展望

1. 药代动力学瓶颈：低水溶性和潜在的遗传毒性是当前面临的最大挑战。未来的研究重点应放在：
   • 开发高效的药物递送系统：如纳米粒、脂质体、自微乳化给药系统等，以提高其口服生物利用度。
   • 进行系统的毒理学研究：特别是遗传毒性、生殖毒性和长期毒性，以全面评估其安全性。
   • 开展深入的药代动力学研究：包括吸收、分布、代谢、排泄（ADME）的全过程，明确其在体内的代谢命运。
2. 机制研究的深化：虽然已发现多个靶点，但各靶点在不同疾病模型中的相对贡献尚不清楚。需要利用基因敲除动物、特异性抑制剂等技术，阐明其发挥主要药效的关键靶点和信号通路。
3. 来源与规模化：天然植物中含量低，化学全合成或半合成是解决其来源问题的关键。开发高效、绿色的合成路线，并进行工艺优化，是实现其规模化生产和后续开发的基础。
4. 临床转化：目前所有研究均处于临床前阶段。需要更多的体内药效学研究，特别是使用与人类疾病更相关的动物模型（如转基因小鼠、原位移植瘤模型），并最终推动其进入临床试验。

结语

7-去甲基软木花椒素作为一种结构独特的异戊烯基羟基香豆素，源自传统药用植物，其药理活性谱广泛，尤其在抗炎、镇痛和神经保护方面表现突出。其作用机制涉及对NF-κB、STAT3、NLRP3炎症小体以及TRPV1/TRPA1离子通道等多个关键靶点的调控，体现了天然产物多靶点、多通路的作用特点。初步的成药性评价显示其符合Lipinski规则，具有良好的透膜性和低心脏毒性风险，但低水溶性和潜在的遗传毒性是其作为口服药物开发的短板。

尽管面临诸多挑战，7-去甲基软木花椒素无疑是一个极具研究价值和开发潜力的天然产物先导化合物。未来的研究应聚焦于：1）通过现代药物化学手段和制剂技术解决其溶解性和毒性问题；2）利用系统药理学和化学生物学方法深入阐明其作用机制；3）开展全面的临床前药效学和毒理学评价。随着研究的不断深入，7-去甲基软木花椒素及其衍生物有望为炎症性疾病、慢性疼痛和神经退行性疾病的治疗提供新的候选药物，为人类健康事业做出贡献。