(-)-顺式-白花前胡内酯

产品名称: (-)-顺式-白花前胡内酯
英文名: (-)-cis-Khellactone
中文别名:
英文别名: cis-(-)-Khellactone
Cas 号: 54712-23-1
产品编码:BP2331
分子式: C₁₄H₁₄O₅
分子量: 262.261
来源:
化合物类型: 香豆素类(Coumarins)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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(-)-顺式-白花前胡内酯的HPLC图谱

(-)-顺式-白花前胡内酯的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。香豆素类化合物，作为一类广泛存在于植物中的苯并吡喃酮衍生物，因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。其中，(-)-顺式-白花前胡内酯（(-)-cis-Khellactone）作为一种具有独特立体构型的二氢吡喃香豆素，近年来在抗炎、抗关节炎及神经保护等领域展现出显著的药理潜力，逐渐成为天然产物药理学研究的热点分子之一。

(-)-顺式-白花前胡内酯，系统命名为(9R,10R)-9,10-二氢-8,8-二甲基-2H,8H-苯并[1,2-b:3,4-b']二吡喃-2-酮-9,10-二醇，属于线型二氢吡喃香豆素（linear dihydropyranocoumarin）家族。其化学结构由香豆素母核与一个顺式构型的二氢吡喃环稠合而成，C-9和C-10位上的两个羟基处于顺式关系，这一立体化学特征对其生物活性至关重要。该化合物最初从伞形科植物白花前胡（Peucedanum praeruptorum Dunn）的根中分离鉴定，是中药“前胡”的主要活性成分之一。传统中医理论认为前胡具有疏风清热、降气化痰的功效，而现代药理学研究则揭示了其抗炎、抗氧化、抗肿瘤及心血管保护等多重作用。

随着对炎症性疾病，特别是类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）病理机制的深入理解，TNF-α、IL-6、IL-1β、NF-κB等关键炎症因子和信号通路被确认为重要的治疗靶点。(-)-顺式-白花前胡内酯通过多靶点、多通路调控炎症反应的能力，使其在治疗以慢性炎症为核心的复杂疾病方面展现出独特的优势。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景等多个维度，对(-)-顺式-白花前胡内酯进行系统而深入的综述，旨在为该天然产物的进一步研究与开发提供全面的科学依据。

化学结构与理化性质

(-)-顺式-白花前胡内酯的化学结构是其生物活性的物质基础。其分子式为C₁₄H₁₄O₅，分子量为262.26 g/mol。核心骨架由一个香豆素（2H-1-苯并吡喃-2-酮）母核与一个在C-7和C-8位稠合的2,2-二甲基二氢吡喃环构成。该二氢吡喃环的C-9和C-10位各连有一个羟基（-OH），且这两个羟基处于顺式构型，即(9R,10R)或(9S,10S)对映体中的一种，其中天然存在的(-)-对映体为(9R,10R)构型。这种顺式二醇结构是该化合物区别于其反式异构体（如白花前胡素D）的关键特征，也是其与生物大分子发生特异性相互作用的结构基础。

从物理化学性质来看，(-)-顺式-白花前胡内酯为白色或类白色结晶性粉末，具有一定的吸湿性。其熔点范围通常在187-190℃之间。在溶解性方面，该化合物在甲醇、乙醇、二甲基亚砜（DMSO）等有机溶剂中溶解性良好，但在水中的溶解度较低（计算水溶性为0.3042 mg/mL）。这一特性符合其作为中等极性天然产物的典型特征，LogP值为1.2188，表明其具有一定的亲脂性，有利于穿透生物膜。值得注意的是，其拓扑极性表面积（TPSA）为79.90 Ų，这一数值低于口服药物通常建议的140 Ų上限，提示其具有良好的口服吸收潜力。此外，计算预测表明该化合物具有较高的血脑屏障（BBB）穿透能力，这为其在中枢神经系统疾病中的应用提供了可能性。

在稳定性方面，(-)-顺式-白花前胡内酯在酸性条件下相对稳定，但在强碱性环境中，其内酯环可能发生开环反应，导致结构降解。同时，其分子中的酚羟基（香豆素母核）和醇羟基对光和热较为敏感，长期暴露于强光或高温下可能发生氧化或异构化。因此，在提取、分离、储存及制剂过程中，应特别注意避光、低温及中性pH环境，以保持其化学完整性。

植物来源与提取方法

(-)-顺式-白花前胡内酯主要来源于伞形科（Apiaceae）前胡属（Peucedanum）植物，其中以白花前胡（Peucedanum praeruptorum Dunn）的含量最为丰富。此外，在紫花前胡（Peucedanum decursivum Maxim.）、滨海前胡（Peucedanum japonicum Thunb.）以及某些当归属（Angelica）植物中也有发现。白花前胡作为我国传统常用中药，其干燥根被《中国药典》收录，主要分布于浙江、湖南、四川、贵州等地。不同产地、采收季节及生长年限的白花前胡中，(-)-顺式-白花前胡内酯的含量存在显著差异。通常，秋季采收的根中该成分含量较高，且随着植物年龄的增长，其积累量也相应增加。

传统的提取方法多采用溶剂浸渍法或回流提取法。鉴于(-)-顺式-白花前胡内酯的极性特征，常选用乙醇、甲醇或乙酸乙酯作为提取溶剂。例如，将白花前胡干燥根粉碎后，用70%-95%的乙醇在60-80℃下回流提取2-3次，合并提取液，减压浓缩后得到浸膏。然而，传统方法存在提取时间长、溶剂消耗大、目标成分得率低等缺点。

为提高提取效率和纯度，现代提取技术得到了广泛应用。超声辅助提取（UAE）利用超声波的空化效应破坏植物细胞壁，加速溶质扩散，可在较短时间内（通常30-60分钟）显著提高(-)-顺式-白花前胡内酯的提取率。微波辅助提取（MAE）则通过微波的介电加热效应，使细胞内部温度迅速升高，导致细胞破裂，从而快速释放目标化合物。此外，超临界流体萃取（SFE）技术，特别是使用二氧化碳作为萃取剂，因其无毒、无残留、操作温度低等优点，在提取热敏性天然产物方面展现出独特优势。研究表明，在适当的压力（20-30 MPa）和温度（40-50℃）下，并加入少量乙醇作为夹带剂，SFE技术能够高效、选择性地提取(-)-顺式-白花前胡内酯。

提取后的粗提物需经过进一步的分离纯化才能获得高纯度的(-)-顺式-白花前胡内酯。经典的分离方法包括硅胶柱层析、ODS反相柱层析以及制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）。由于(-)-顺式-白花前胡内酯与其同分异构体（如反式-白花前胡内酯）结构相似，常规的硅胶柱层析往往难以完全分离。因此，常采用正相-反相联用或高速逆流色谱（HSCCC）技术。HSCCC利用溶质在两相溶剂系统中的分配系数差异，无需固体支持物，避免了不可逆吸附，特别适合于(-)-顺式-白花前胡内酯的规模化制备。近年来，分子印迹技术（MIT）也被尝试用于该化合物的特异性识别与富集，显示出良好的选择性。

药理活性研究

(-)-顺式-白花前胡内酯的药理活性研究主要集中在抗炎、抗关节炎、抗氧化、神经保护及心血管保护等方面，其中以抗炎和抗关节炎作用最为突出。

抗炎与抗关节炎活性：这是(-)-顺式-白花前胡内酯最受关注的药理活性。多项体内外实验证实，该化合物能够显著抑制由脂多糖（LPS）或肿瘤坏死因子-α（TNF-α）诱导的炎症反应。在经典的炎症细胞模型（如RAW264.7巨噬细胞）中，(-)-顺式-白花前胡内酯可剂量依赖性地降低一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及多种促炎细胞因子（包括TNF-α、IL-6、IL-1β）的产生。在动物模型中，例如胶原诱导的关节炎（CIA）小鼠模型或佐剂诱导的关节炎大鼠模型，口服或腹腔注射(-)-顺式-白花前胡内酯能够显著减轻关节肿胀、降低关节炎指数、抑制滑膜组织增生和软骨破坏。组织病理学分析显示，该化合物能有效减少炎症细胞浸润和血管翳形成，保护关节结构。此外，它还能降低血清中基质金属蛋白酶（MMP-3、MMP-13）的水平，这些酶是关节软骨降解的关键介质。

抗氧化活性：(-)-顺式-白花前胡内酯的分子结构中含有酚羟基，赋予其一定的自由基清除能力。研究表明，该化合物能够清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基、羟基自由基（·OH）和超氧阴离子自由基（O₂⁻·），并增强细胞内超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等抗氧化酶的活性。在氧化应激诱导的细胞损伤模型中，(-)-顺式-白花前胡内酯预处理可显著降低细胞内活性氧（ROS）水平，减轻脂质过氧化产物丙二醛（MDA）的生成，从而保护细胞免受氧化损伤。

神经保护活性：鉴于其良好的血脑屏障穿透性，(-)-顺式-白花前胡内酯的神经保护作用也引起了研究者的兴趣。在阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）的细胞模型中，该化合物能够抑制β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的神经毒性，减少多巴胺能神经元的凋亡。其机制可能与抑制氧化应激、减轻神经炎症以及调节自噬通路有关。此外，在脑缺血再灌注损伤模型中，(-)-顺式-白花前胡内酯能够缩小脑梗死体积，改善神经功能评分，显示出潜在的抗脑卒中作用。

心血管保护活性：早期研究还发现，(-)-顺式-白花前胡内酯具有血管舒张作用，能够松弛由高钾或去甲肾上腺素预收缩的离体血管环。这一作用可能与其抑制电压依赖性钙通道和受体操纵性钙通道有关。此外，它还能抑制血管平滑肌细胞的异常增殖和迁移，这对于防治动脉粥样硬化和血管再狭窄具有重要意义。

作用机制与分子靶点

(-)-顺式-白花前胡内酯的药理活性并非单一靶点作用的结果，而是通过调控多个信号通路和分子靶点实现的网络化调控模式。特别是在抗关节炎方面，其作用机制与多个已明确的疾病相关靶点紧密相连。

1. 抑制NF-κB信号通路：核因子κB（NF-κB）是炎症反应的核心转录因子。在静息状态下，NF-κB与其抑制蛋白IκB结合，以无活性形式存在于细胞质中。当受到TNF-α、IL-1β等炎症刺激时，IκB激酶（IKK）被激活，磷酸化IκB，导致其被泛素化降解，释放出的NF-κB（主要是p65/p50二聚体）随即转位进入细胞核，启动下游多种促炎基因（如TNF-α、IL-6、IL-1β、COX-2、iNOS、MMPs等）的转录。(-)-顺式-白花前胡内酯能够有效抑制IKK的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而阻断NF-κB的核转位和转录活性。这是其发挥广谱抗炎作用的核心机制之一。

2. 调控MAPK信号通路：丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族，包括ERK、JNK和p38 MAPK，在炎症信号传导中也扮演着关键角色。(-)-顺式-白花前胡内酯能够抑制LPS或TNF-α诱导的p38 MAPK和JNK的磷酸化，而对ERK的磷酸化影响较小。通过抑制p38和JNK通路，该化合物可以下调AP-1（激活蛋白-1）的活性，从而减少MMP-3、MMP-13等基质降解酶的表达，这直接关系到关节软骨的破坏。

3. 调节炎症介质和细胞因子的产生：如前所述，(-)-顺式-白花前胡内酯能够直接抑制TNF-α、IL-6、IL-1β等关键促炎细胞因子的产生。这些细胞因子不仅是炎症反应的放大器，也是RA等自身免疫性疾病的核心驱动因素。此外，它还能抑制环氧合酶-2（COX-2/PTGS2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，从而减少PGE2和NO的生成，缓解炎症相关的疼痛和血管扩张。

4. 抑制基质金属蛋白酶（MMPs）活性：MMP-3（基质溶解素-1）和MMP-13（胶原酶-3）是降解关节软骨细胞外基质（如蛋白聚糖和II型胶原）的主要酶类。在RA和骨关节炎中，它们的表达和活性显著升高。(-)-顺式-白花前胡内酯通过抑制NF-κB和MAPK通路，在转录水平下调MMP-3和MMP-13的表达，从而保护关节软骨免受降解。

5. 靶向NLRP3炎症小体：最新研究表明，(-)-顺式-白花前胡内酯还可能通过抑制NLRP3炎症小体的组装和活化来发挥抗炎作用。NLRP3炎症小体激活后，会促进caspase-1介导的IL-1β和IL-18的成熟和分泌，并诱导细胞焦亡。该化合物可能通过干扰线粒体ROS的产生或钾离子外流来抑制NLRP3的激活，从而切断IL-1β这一关键炎症因子的成熟过程。

综上所述，(-)-顺式-白花前胡内酯通过作用于TNF、PTGS2、NFKB1、IL6、IL1B、MMP3、MMP13等多个关键靶点，形成了一个以NF-κB和MAPK为核心，涵盖细胞因子、炎症介质和基质降解酶的多层次调控网络，从而实现对关节炎等复杂炎症性疾病的有效干预。

成药性评价与药代动力学

将(-)-顺式-白花前胡内酯从天然产物候选分子推向临床药物，必须对其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（ADME）性质进行系统评价。

成药性评价：根据Lipinski的“五规则”（Rule of Five），(-)-顺式-白花前胡内酯的分子量（262.26 < 500）、LogP（1.22 < 5）、氢键供体数（2个羟基 < 5）和氢键受体数（5个氧原子 < 10）均符合口服药物的基本要求。其TPSA为79.90 Ų，低于140 Ų，表明其具有良好的口服生物利用度潜力。计算机辅助的ADMET预测结果也较为乐观：血脑屏障穿透性高，提示其具有中枢神经系统靶向的潜力；hERG抑制风险低（预测为否），意味着心脏毒性风险较小；Ames试验预测值为0.9（通常>0.5视为阳性），提示其可能具有潜在的遗传毒性风险，这需要在后续的毒理学研究中重点关注和验证。总体而言，该化合物具备较好的成药性基础，但Ames试验的阳性预测结果是一个需要警惕的信号。

药代动力学特征：目前关于(-)-顺式-白花前胡内酯体内药代动力学的系统研究尚不充分，但已有一些初步数据可供参考。
- 吸收：口服给药后，该化合物能在胃肠道被吸收。其适中的亲脂性（LogP 1.22）有利于其通过被动扩散穿过肠上皮细胞。然而，其水溶性较低（0.3042 mg/mL）可能成为限制其口服吸收的瓶颈。此外，作为香豆素类化合物，它可能受到肠道菌群或肠壁代谢酶（如CYP3A4）的首过效应影响。
- 分布：由于其高血脑屏障穿透性，(-)-顺式-白花前胡内酯在脑组织中可能有较高的分布。同时，它也可能广泛分布于肝、肾、肺等血流丰富的器官。血浆蛋白结合率尚待测定。
- 代谢：该化合物的代谢主要发生在肝脏。其分子中的两个羟基是I相代谢（如葡萄糖醛酸化、硫酸化）的潜在位点。此外，香豆素母核也可能发生CYP450酶介导的氧化代谢，如3,4-环氧化，生成具有潜在反应活性的中间体。II相结合反应（如与葡萄糖醛酸、硫酸或谷胱甘肽结合）是其主要的解毒和清除途径。
- 排泄：代谢产物及少量原型药物主要通过尿液和胆汁排泄。由于分子量较小，原型药物也可能通过肾小球滤过排出。

面临的挑战与改进策略：(-)-顺式-白花前胡内酯成药化的主要挑战在于：1）水溶性差，影响口服吸收和生物利用度；2）潜在的遗传毒性风险（Ames试验阳性）；3）代谢稳定性可能不佳。针对这些问题，可采取以下策略：1）制剂技术：采用固体分散体、脂质体、环糊精包合物或纳米晶等技术提高其溶解度和溶出速率。2）结构修饰：在保留核心药效团的前提下，对C-9和C-10位的羟基进行前药设计（如磷酸酯、氨基酸酯），以改善水溶性或靶向性。同时，通过结构优化降低其潜在的遗传毒性。3）给药途径：对于中枢神经系统疾病，可考虑鼻腔给药或经皮给药，以绕过血脑屏障和首过效应。

临床应用前景与展望

基于其独特的药理活性和初步的成药性评价，(-)-顺式-白花前胡内酯在多个治疗领域展现出广阔的临床应用前景。

1. 类风湿性关节炎（RA）及其他炎症性疾病：这是(-)-顺式-白花前胡内酯最具潜力的应用方向。其通过多靶点（TNF-α, IL-6, NF-κB, MMPs）抑制炎症和骨破坏的机制，使其有望成为治疗RA的新型候选药物。与目前临床常用的生物制剂（如TNF-α抑制剂）相比，小分子天然产物具有口服给药、生产成本低、免疫原性风险小等优势。未来，若能通过制剂手段或结构修饰解决其生物利用度问题，并验证其在RA动物模型中的长期疗效和安全性，它有望开发成一种治疗RA的疾病修饰抗风湿药物（DMARD）。此外，其抗炎活性也提示其在骨关节炎（OA）、炎症性肠病（IBD）及银屑病等慢性炎症性疾病中的应用潜力。

2. 神经退行性疾病：鉴于其良好的血脑屏障穿透性和神经保护活性，(-)-顺式-白花前胡内酯在阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）的治疗中具有潜在价值。通过抑制Aβ聚集、减轻神经炎症和氧化应激，它可能延缓疾病进展。然而，从体外细胞模型到体内动物模型，再到最终的临床试验，还有很长的路要走。需要建立合适的AD/PD动物模型，验证其是否能改善认知功能或运动症状。

3. 心血管疾病：其血管舒张和抗平滑肌细胞增殖的作用，使其在高血压、动脉粥样硬化及血管再狭窄的防治中具有潜在应用。未来可探索其作为辅助治疗药物，与现有降压药或他汀类药物联用的可能性。

4. 作为先导化合物进行结构优化：(-)-顺式-白花前胡内酯的独特骨架为药物化学家提供了一个优秀的先导化合物。通过系统的构效关系（SAR）研究，可以对其结构进行修饰，以期获得活性更强、选择性更高、药代动力学性质更优的衍生物。例如，将顺式二醇基团进行酯化或醚化，可能改变其亲脂性和代谢稳定性；在香豆素母核上引入不同取代基，可能调节其对特定靶点的亲和力。

展望：尽管前景光明，但(-)-顺式-白花前胡内酯的临床转化仍面临诸多挑战。首先，需要开展全面而深入的毒理学研究，特别是对其潜在的遗传毒性和长期用药的安全性进行严格评估。其次，必须建立稳定、可控、可放大的提取纯化工艺或全合成路线，以确保原料药的稳定供应。最后，需要设计严谨的临床试验方案，以验证其在人体中的疗效和安全性。随着系统生物学、网络药理学和药物化学的不断发展，对(-)-顺式-白花前胡内酯的研究将更加深入，有望将其从一个有前景的天然产物候选分子，最终转化为造福患者的临床药物。

结语

(-)-顺式-白花前胡内酯作为传统中药前胡中的一种代表性活性成分，以其独特的顺式二氢吡喃香豆素结构和多靶点的药理作用模式，在天然产物药理学领域占据着重要地位。本文系统回顾了该化合物的化学结构、理化性质、植物来源、提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景。研究表明，(-)-顺式-白花前胡内酯通过调控NF-κB、MAPK等关键信号通路，作用于TNF-α、IL-6、IL-1β、COX-2、MMP-3/13等多个与关节炎密切相关的分子靶点，展现出显著的抗炎、抗关节炎、抗氧化及神经保护活性。其初步的成药性评价结果较为积极，但水溶性差和潜在的遗传毒性风险是其临床转化面临的主要障碍。

未来，对(-)-顺式-白花前胡内酯的研究应聚焦于以下几个方面：一是深入阐明其体内药代动力学特征和代谢途径；二是通过现代制剂技术或前药设计克服其溶解性和生物利用度瓶颈；三是开展系统的毒理学研究，特别是对其遗传毒性的机制和风险进行明确评估；四是利用药物化学手段，基于其骨架进行结构优化，开发新一代衍生物。总而言之，(-)-顺式-白花前胡内酯是一个极具研究和开发价值的天然产物分子，对其深入挖掘不仅有助于揭示传统中药的科学内涵，更有望为关节炎等慢性炎症性疾病的治疗提供新的候选药物和思路。