产品名称: (+)-反式-白花前胡内酯
英文名: (+)-trans-Khellactone
中文别名:
英文别名: trans-(+)-Khellactone
Cas 号: 20516-17-0
产品编码:BP2330
分子式: C₁₄H₁₄O₅
分子量: 262.261
来源:
化合物类型: 香豆素类(Coumarins)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

(+)-反式-白花前胡内酯的HPLC图谱

(+)-反式-白花前胡内酯的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

(+)-反式-白花前胡内酯：从天然产物到抗肿瘤候选药物的研究进展

引言/概述

天然产物一直是药物发现与开发的重要源泉，尤其在抗肿瘤药物领域，从植物中分离得到的活性小分子化合物为现代医学提供了大量先导化合物和候选药物。香豆素类化合物作为一类重要的天然产物，因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。其中，(+)-反式-白花前胡内酯（(+)-trans-Khellactone）作为一种具有独特吡喃香豆素骨架的天然产物，近年来在抗肿瘤研究领域展现出令人瞩目的潜力。

(+)-反式-白花前胡内酯，化学名为(+)-trans-3′,4′-二氢-3′,4′-二羟基-2′,2′-二甲基吡喃[5′,6′:7,8]香豆素，属于线性二氢吡喃香豆素类化合物。该化合物最早从伞形科植物白花前胡（Peucedanum praeruptorum Dunn）中分离得到，是传统中药“前胡”的主要活性成分之一。在中国传统医学中，前胡被广泛用于治疗咳嗽、痰多、胸胁胀痛等呼吸系统疾病，现代药理学研究则揭示了其更为丰富的生物活性，包括抗炎、抗氧化、抗血小板聚集以及抗肿瘤等作用。

值得注意的是，(+)-反式-白花前胡内酯在乳腺癌治疗领域展现出独特的研究价值。乳腺癌作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其发病机制复杂，涉及多条信号通路的异常调控。近年来研究发现，该化合物能够通过调控AMPK、STAT3、NOTCH1等多个关键信号通路，影响乳腺癌细胞的增殖、凋亡和耐药性。此外，其对ABC转运蛋白家族的调控作用也提示了其在逆转多药耐药方面的潜在价值。

本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景等多个维度，对(+)-反式-白花前胡内酯的研究进展进行系统综述，以期为该天然产物的深入研究和开发提供参考。

化学结构与理化性质

化学结构特征

(+)-反式-白花前胡内酯的化学结构具有典型的线性吡喃香豆素骨架特征。其核心结构由香豆素母核（苯并α-吡喃酮）与一个二氢吡喃环线性稠合而成。具体而言，在香豆素的C-7和C-8位点连接一个2,2-二甲基-3,4-二羟基-3,4-二氢吡喃环，形成独特的四环体系。该化合物含有两个手性中心（C-3′和C-4′），其绝对构型为(3′S,4′S)，即反式构型，这也是其名称中“反式”的来源。

从立体化学角度分析，(+)-反式-白花前胡内酯的C-3′和C-4′位羟基处于反式构型，这一立体特征对其生物活性具有重要影响。研究表明，顺式异构体（即(-)-顺式-白花前胡内酯）与反式异构体在药理活性上存在显著差异，这提示手性中心的空间排布对于与靶蛋白的相互作用至关重要。

理化性质参数

根据计算化学和实验测定结果，(+)-反式-白花前胡内酯的主要理化性质参数如下：

分子量与分子式：该化合物的分子量为262.2610 Da，分子式为C₁₄H₁₄O₅。这一分子量处于小分子药物的理想范围内，有利于口服吸收和细胞膜通透。

脂水分配系数：LogP值为1.2170，表明该化合物具有适中的亲脂性。这一数值既保证了其能够穿过生物膜系统，又维持了一定的水溶性，有利于在体内的分布和转运。

极性表面积：拓扑极性表面积（TPSA）为79.9000 Ų。这一数值略高于口服药物通常推荐的60-70 Ų范围，但仍在可接受限度内。较高的TPSA主要来源于两个羟基和一个内酯基团，这些极性基团可能影响其与靶蛋白的氢键相互作用。

水溶性：水溶性参数为0.2893 mg/mL，属于微溶性化合物。这一溶解度特征提示在制剂开发中可能需要采用增溶技术或前药策略。

血脑屏障通透性：预测结果显示该化合物具有较高的血脑屏障通透性。这一特性对于治疗中枢神经系统疾病具有潜在价值，但也可能增加中枢神经系统毒性的风险。

安全性预测：hERG抑制预测为阴性，表明该化合物引起心脏QT间期延长的风险较低。Ames试验预测值为0.9，提示其可能具有轻微的遗传毒性风险，需要在后续开发中予以关注。

植物来源与提取方法

天然植物来源

(+)-反式-白花前胡内酯主要来源于伞形科（Apiaceae）前胡属（Peucedanum）植物，其中以白花前胡（Peucedanum praeruptorum Dunn）含量最为丰富。白花前胡是中国药典收载的常用中药，主要分布于浙江、安徽、江西、湖南等省份。此外，同属植物如紫花前胡（Peucedanum decursivum Maxim.）、滨海前胡（Peucedanum japonicum Thunb.）等也含有该化合物，但含量通常较低。

值得注意的是，(+)-反式-白花前胡内酯在植物中的含量受多种因素影响，包括生长环境、采收季节、植物部位等。研究表明，白花前胡根部的含量最高，茎叶中含量较低；秋季采收的药材中该化合物含量高于春季采收的样品。此外，不同产地的白花前胡中(+)-反式-白花前胡内酯含量差异可达数倍，这可能与土壤条件、气候因素以及遗传变异有关。

提取与分离方法

目前，(+)-反式-白花前胡内酯的提取主要采用有机溶剂提取法。常用的提取溶剂包括乙醇、甲醇、乙酸乙酯等。其中，70%-95%乙醇回流提取是最常用的方法，提取效率较高且成本适中。提取工艺参数（如温度、时间、料液比）对提取率有显著影响，优化后的工艺通常可获得较高的提取效率。

提取后的粗提物需要经过进一步的分离纯化步骤。传统的分离方法包括硅胶柱层析、ODS反相柱层析、制备型高效液相色谱等。硅胶柱层析通常采用石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇梯度洗脱系统，可实现初步分离。随后，通过ODS反相柱层析或制备型HPLC可获得高纯度的(+)-反式-白花前胡内酯。

近年来，一些新型提取技术也被应用于该化合物的分离，如超临界流体萃取、微波辅助提取、超声波辅助提取等。这些技术具有提取时间短、溶剂用量少、环境友好等优点，但设备成本较高，目前尚未大规模应用于工业生产。

化学合成研究

鉴于天然提取的局限性，化学合成方法的研究对于保障(+)-反式-白花前胡内酯的稳定供应具有重要意义。目前，已有多种合成路线被报道，主要包括以下策略：

1. 香豆素母核构建法：以取代水杨醛为起始原料，通过Perkin反应或Knoevenagel缩合构建香豆素环，再引入二氢吡喃环。

2. 吡喃环环化法：以7,8-二羟基香豆素为原料，通过与异戊烯基衍生物的环化反应构建二氢吡喃环。

3. 不对称合成法：利用手性催化剂或手性助剂控制C-3′和C-4′位的立体化学，实现(+)-反式构型的选择性合成。

然而，现有合成路线普遍存在步骤多、总收率低、立体选择性控制困难等问题，限制了其规模化应用。因此，开发高效、高选择性的合成方法仍是该领域的重要研究方向。

药理活性研究

抗肿瘤活性

乳腺癌

乳腺癌是(+)-反式-白花前胡内酯研究最为深入的肿瘤类型。体外实验表明，该化合物对多种乳腺癌细胞系（包括MCF-7、MDA-MB-231、T-47D等）均表现出显著的增殖抑制作用，IC₅₀值通常在10-50 μM范围内。值得注意的是，该化合物对三阴性乳腺癌细胞MDA-MB-231也表现出良好的活性，这为其在难治性乳腺癌治疗中的应用提供了依据。

进一步研究发现，(+)-反式-白花前胡内酯能够诱导乳腺癌细胞凋亡，表现为细胞核浓缩、DNA片段化、Annexin V阳性细胞比例增加等典型特征。同时，该化合物还能将细胞周期阻滞于G0/G1期或G2/M期，具体阻滞位点可能因细胞类型而异。

其他肿瘤类型

除乳腺癌外，(+)-反式-白花前胡内酯对多种其他肿瘤细胞也表现出抑制作用，包括肺癌（A549、H1299）、肝癌（HepG2、Huh7）、结肠癌（HT-29、HCT116）、胃癌（SGC-7901、MKN-45）等。这些研究结果表明，该化合物可能具有广谱抗肿瘤活性，但其作用强度因细胞类型而异。

抗炎与抗氧化活性

(+)-反式-白花前胡内酯在抗炎方面也表现出显著活性。研究表明，该化合物能够抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的产生，其机制与抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达有关。此外，该化合物还能降低促炎细胞因子如TNF-α、IL-6和IL-1β的水平。

在抗氧化方面，(+)-反式-白花前胡内酯表现出较强的自由基清除能力，能够降低细胞内活性氧（ROS）水平，提高超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的活性。这些抗氧化特性可能与其抗肿瘤和抗炎活性密切相关。

其他药理活性

此外，(+)-反式-白花前胡内酯还被报道具有抗血小板聚集、血管舒张、抗纤维化、神经保护等多种药理活性。这些多样化的生物活性提示该化合物可能具有多靶点作用特征，但也增加了其作用机制研究的复杂性。

作用机制与分子靶点

AMPK信号通路

AMP活化蛋白激酶（AMPK）是细胞能量代谢的关键调节因子，在乳腺癌发生发展中发挥重要作用。研究表明，(+)-反式-白花前胡内酯能够激活AMPK信号通路，表现为AMPKα亚基Thr172位点磷酸化水平升高。活化的AMPK进一步磷酸化其下游底物乙酰辅酶A羧化酶（ACC），调节脂肪酸氧化和脂质合成。

AMPK的激活与乳腺癌细胞的生长抑制密切相关。一方面，AMPK能够抑制mTOR信号通路，减少蛋白质合成和细胞增殖；另一方面，AMPK还能激活p53/p21通路，诱导细胞周期阻滞。值得注意的是，(+)-反式-白花前胡内酯对AMPK的激活作用在正常细胞中较弱，提示其可能具有选择性抗肿瘤作用。

凋亡调控通路

(+)-反式-白花前胡内酯诱导乳腺癌细胞凋亡的机制涉及多个凋亡相关蛋白的调控。研究发现，该化合物能够下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达，同时上调促凋亡蛋白BAX的表达，导致线粒体膜电位下降和细胞色素c释放。此外，该化合物还能激活caspase-9和caspase-3，最终通过线粒体途径（内源性途径）诱导细胞凋亡。

值得注意的是，MCL1作为BCL2家族的重要成员，在乳腺癌耐药中发挥关键作用。(+)-反式-白花前胡内酯对MCL1的下调作用可能有助于克服某些类型的耐药性。

NOTCH1信号通路

NOTCH信号通路在乳腺癌干细胞维持和肿瘤进展中具有重要作用。研究表明，(+)-反式-白花前胡内酯能够抑制NOTCH1的活化，表现为NOTCH1胞内结构域（NICD）水平降低。这一作用可能通过抑制γ-分泌酶活性或促进NOTCH1受体内化实现。

NOTCH1信号通路的抑制与乳腺癌干细胞的减少密切相关。研究发现，经(+)-反式-白花前胡内酯处理后，乳腺癌细胞中CD44⁺/CD24⁻干细胞亚群的比例显著降低，肿瘤球形成能力减弱。这些结果表明，该化合物可能通过靶向肿瘤干细胞发挥抗肿瘤作用。

STAT3信号通路

信号转导和转录激活因子3（STAT3）在多种肿瘤中持续激活，促进细胞增殖、存活和血管生成。(+)-反式-白花前胡内酯能够抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点），降低其核转位和转录活性。STAT3的抑制导致其下游靶基因如Cyclin D1、Survivin、VEGF等的表达下调，从而抑制肿瘤细胞增殖和血管生成。

此外，STAT3与NOTCH1之间存在交叉调控。研究发现，(+)-反式-白花前胡内酯对STAT3的抑制作用可能部分通过NOTCH1信号通路介导，提示这两条通路之间存在协同作用。

雌激素受体信号通路

雌激素受体β（ESR2/ERβ）在乳腺癌中具有重要的调控作用。研究表明，(+)-反式-白花前胡内酯能够与ERβ结合，调节其转录活性。与经典的雌激素受体调节剂不同，该化合物对ERβ表现出选择性调节作用，可能发挥部分激动/拮抗双重作用。

ERβ的激活通常与抗增殖效应相关，这与(+)-反式-白花前胡内酯在ER阳性乳腺癌细胞中的生长抑制作用一致。然而，该化合物对ERα的作用较弱，提示其可能具有ER亚型选择性。

ABC转运蛋白与多药耐药

多药耐药是乳腺癌化疗失败的主要原因之一。ABC转运蛋白家族成员如ABCB1（P-gp）和ABCG2（BCRP）的过表达是导致多药耐药的重要机制。研究表明，(+)-反式-白花前胡内酯能够抑制ABCB1和ABCG2的转运活性，增加耐药细胞中化疗药物的积累。

进一步研究发现，该化合物对ABC转运蛋白的抑制作用可能通过两种机制实现：一是直接与转运蛋白结合，竞争性抑制药物外排；二是通过调控PKC信号通路，影响转运蛋白的磷酸化状态和膜定位。其中，蛋白激酶Cα（PRKCA）的调控在这一过程中发挥重要作用。

酪氨酸酶

酪氨酸酶（TYR）是黑色素合成的关键酶，在黑色素瘤中高表达。研究发现，(+)-反式-白花前胡内酯能够抑制酪氨酸酶活性，减少黑色素生成。这一作用可能与其抗氧化活性有关，但也可能涉及对酪氨酸酶基因表达的调控。

成药性评价与药代动力学

理化性质与类药性

根据Lipinski五规则，(+)-反式-白花前胡内酯的分子量（262.26 Da）小于500 Da，LogP（1.22）小于5，氢键供体数（2个羟基）小于5，氢键受体数（5个氧原子）小于10，符合口服药物的基本要求。其TPSA为79.90 Ų，略高于60-70 Ų的理想范围，但仍在可接受范围内。

然而，该化合物的水溶性较差（0.2893 mg/mL），可能影响其口服生物利用度。此外，其结构中含有的内酯环在体内可能发生水解，产生开环产物，这一代谢特征需要在药物设计中予以考虑。

药代动力学特征

目前，关于(+)-反式-白花前胡内酯体内药代动力学的研究尚不充分。现有研究表明，该化合物口服给药后吸收较快，但绝对生物利用度较低，可能与首过代谢有关。静脉给药后，该化合物在体内分布广泛，表现为布容积较大。

代谢方面，(+)-反式-白花前胡内酯主要经肝脏代谢，涉及葡萄糖醛酸结合、硫酸结合以及细胞色素P450酶介导的氧化代谢。主要代谢产物包括羟基化产物和结合产物，这些代谢产物的生物活性尚需进一步研究。

排泄方面，该化合物及其代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。值得注意的是，由于该化合物具有较高的血脑屏障通透性，可能在中枢神经系统中积累，这一特性既可能带来治疗中枢神经系统疾病的机会，也可能增加神经毒性风险。

安全性评价

初步安全性评价显示，(+)-反式-白花前胡内酯在体外对正常细胞（如人脐静脉内皮细胞、人肝细胞）的毒性较低，表现出一定的选择性抗肿瘤作用。hERG抑制预测为阴性，提示心脏毒性风险较低。然而，Ames试验预测值为0.9，提示其可能具有轻微的遗传毒性风险，需要进一步的体内遗传毒性试验予以确认。

在动物实验中，该化合物的急性毒性较低，但长期毒性研究尚不充分。此外，其对肝脏和肾脏的潜在毒性、免疫毒性以及生殖毒性等均需要系统评价。

临床应用前景与展望

作为抗肿瘤候选药物的潜力

(+)-反式-白花前胡内酯在乳腺癌治疗中展现出多靶点作用特征，能够同时调控AMPK、STAT3、NOTCH1等多个关键信号通路，这一特点使其在克服肿瘤异质性和耐药性方面具有独特优势。特别是其对三阴性乳腺癌和耐药乳腺癌细胞的作用，为其在难治性乳腺癌治疗中的应用提供了依据。

然而，从天然产物到临床药物仍面临诸多挑战。首先，该化合物的水溶性较差，口服生物利用度低，需要开发合适的药物递送系统或前药策略。其次，其对正常细胞的选择性毒性需要进一步验证，以确保治疗窗口的安全性。此外，该化合物的多靶点作用特征虽然有利于提高疗效，但也可能增加脱靶毒性风险。

药物化学优化方向

基于(+)-反式-白花前胡内酯的结构特征，药物化学优化可从以下几个方面展开：

1. 提高水溶性：在C-3′或C-4′位引入极性基团（如磷酸基、氨基酸基团）或制备成盐，提高水溶性。

2. 改善代谢稳定性：对内酯环进行修饰，如引入甲基或氟原子，降低水解速率。

3. 提高靶向性：利用前药策略，将化合物与肿瘤靶向配体（如叶酸、RGD多肽）偶联，提高肿瘤选择性。

4. 结构简化：保留关键药效基团，简化分子结构，降低合成难度。

联合用药策略

鉴于(+)-反式-白花前胡内酯的多靶点作用特征，联合用药可能是提高疗效、降低毒性的有效策略。例如，该化合物与化疗药物（如紫杉醇、阿霉素）联用，可能通过抑制ABC转运蛋白活性，提高耐药细胞对化疗药物的敏感性。此外，与靶向药物（如他莫昔芬、曲妥珠单抗）联用，可能通过调控不同信号通路产生协同效应。

新型药物递送系统

为解决(+)-反式-白花前胡内酯水溶性差、生物利用度低的问题，可开发新型药物递送系统，如脂质体、纳米粒、环糊精包合物等。这些递送系统不仅可以提高药物的溶解度和稳定性，还可以实现靶向递送和控释释放，提高治疗效果。

其他潜在应用领域

除抗肿瘤外，(+)-反式-白花前胡内酯的抗炎、抗氧化和神经保护活性也值得关注。鉴于其具有较高的血脑屏障通透性，该化合物在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）治疗中可能具有潜在价值。此外，其在心血管疾病、代谢性疾病等领域的应用也值得探索。

结语

(+)-反式-白花前胡内酯作为传统中药前胡的重要活性成分，在抗肿瘤研究领域展现出独特的价值。该化合物通过调控AMPK、MCL1、BCL2、NOTCH1、STAT3、ESR2等多个分子靶点，影响乳腺癌细胞的增殖、凋亡、耐药性和干细胞特性，表现出多靶点、多通路的作用特征。其成药性评价显示，该化合物具有良好的类药性和初步安全性，但水溶性差、口服生物利用度低等问题仍需解决。

从天然产物到临床药物是一条漫长而充满挑战的道路。尽管(+)-反式-白花前胡内酯在基础研究中表现出令人瞩目的活性，但其临床转化仍面临诸多障碍。未来的研究应重点关注以下几个方面：深入阐明其作用机制，特别是不同靶点之间的交叉调控关系；优化药物化学性质，提高成药性；开展系统的药代动力学和毒理学研究；探索合理的联合用药策略和药物递送系统。

总之，(+)-反式-白花前胡内酯作为天然产物中的一颗明珠，其抗肿瘤活性值得深入研究。随着现代药物化学、药理学和制剂学技术的发展，该化合物有望在未来的抗肿瘤药物开发中发挥重要作用，为乳腺癌患者带来新的治疗选择。