柚皮素三乙酸酯

产品名称: 柚皮素三乙酸酯

英文名: Naringenintriacetate
中文别名: 三乙酸柚皮素酯;柚皮素三乙酯
英文别名: Naringenin triacetate
Cas 号: 3682-04-0
产品编码:SBP00371
分子式: C₂₁H₁₈O₈
分子量: 398.367
来源:
物理性状:
化合物类型: Flavonoids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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柚皮素三乙酸酯的HPLC图谱

柚皮素三乙酸酯的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可或缺的角色。黄酮类化合物，作为自然界中分布最为广泛的一类多酚类次生代谢产物，因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。柚皮素（Naringenin），化学名为4',5,7-三羟基黄烷酮，是柑橘类水果中含量丰富的二氢黄酮类化合物，已被证实具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤、保肝、神经保护等多种药理活性。然而，天然黄酮类化合物普遍存在水溶性差、脂溶性不足、代谢不稳定及生物利用度低等问题，严重制约了其作为候选药物的临床转化。

为克服上述局限性，对天然黄酮骨架进行结构修饰，尤其是对酚羟基进行酰化、甲基化或糖基化修饰，已成为改善其理化性质和成药性的重要策略。柚皮素三乙酸酯（Naringenin triacetate，CAS号：3682-04-0）正是基于这一思路衍生而来的重要化合物。该分子通过将柚皮素母核上的三个酚羟基（C-4'、C-5、C-7位）全部乙酰化，得到一种三乙酸酯衍生物。这种化学修饰不仅改变了分子的极性和空间构型，还可能影响其与生物靶点的相互作用模式，从而产生不同于母体化合物的药理活性谱。

近年来，针对柚皮素三乙酸酯的研究逐渐增多，尤其是在抗氧化应激相关疾病领域展现出独特优势。与柚皮素相比，其乙酰化形式在脂溶性、膜通透性及代谢稳定性方面均有显著改善，使其在体内外模型中表现出更强的生物效应。本文旨在系统梳理柚皮素三乙酸酯的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制及成药性特征，为该化合物的深入研究与开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

柚皮素三乙酸酯的分子式为C₂₁H₁₈O₉，分子量为414.37 g/mol。其化学结构基于柚皮素（4',5,7-三羟基黄烷酮）骨架，通过将C-4'、C-5和C-7位的三个酚羟基分别与乙酰基（-COCH₃）发生酯化反应而形成。该反应使原本亲水的酚羟基被疏水的乙酰基取代，显著改变了分子的整体理化性质。

从结构特征来看，柚皮素三乙酸酯保留了黄烷酮母核的C6-C3-C6基本骨架，即一个色满酮环（A环和C环）与一个苯基取代基（B环）相连。C环为二氢吡喃酮结构，C-2与C-3之间存在单键，赋予分子一定的柔性。三个乙酰基的引入不仅屏蔽了酚羟基的供氢能力，还增加了分子的空间位阻，可能影响其与酶或受体的结合方式。

在理化性质方面，柚皮素三乙酸酯表现出与母体化合物显著不同的特征。其脂水分配系数（LogP）为4.15，远高于柚皮素（LogP约2.5-3.0），表明其脂溶性显著增强。这一特性有利于分子穿透生物膜，提高细胞摄取效率。拓扑极性表面积（TPSA）为119.53 Ų，低于柚皮素（约140 Ų），提示其被动扩散能力有所提升。分子含有8个氢键受体（主要来自羰基和醚氧原子），但氢键供体数量为零（因酚羟基全部被保护），这进一步降低了分子与水性环境的相互作用，有利于其在脂质环境中的分布。

值得注意的是，柚皮素三乙酸酯的血脑屏障穿透能力评估为“Low”，提示其可能难以有效进入中枢神经系统。这一特性在治疗外周氧化应激相关疾病时可能是有利的，可减少中枢神经系统的不良反应。此外，该化合物对hERG钾通道的抑制风险为阴性，表明其心脏毒性风险较低。然而，其肝毒性和Ames试验结果目前尚不明确，有待进一步毒理学评价。

植物来源与提取方法

柚皮素三乙酸酯并非天然大量存在的化合物，而是通过化学合成或半合成方法获得的柚皮素衍生物。然而，其母体化合物柚皮素在自然界中分布广泛，主要存在于芸香科柑橘属植物中，如葡萄柚（Citrus paradisi）、橙子（Citrus sinensis）、柠檬（Citrus limon）等。此外，番茄、草莓、可可、樱桃等果蔬以及某些药用植物（如甘草、水飞蓟）中也含有柚皮素或其糖苷形式（如柚皮苷）。

柚皮素三乙酸酯的制备通常采用化学乙酰化方法。以天然柚皮素为原料，在碱性条件（如吡啶或三乙胺）下与乙酸酐（Ac₂O）反应，通过控制反应温度和时间，使三个酚羟基完全乙酰化。反应完成后，通过萃取、柱层析或重结晶等方法纯化，得到目标产物。该合成路线成熟、产率较高，适合实验室规模制备。

从提取分离的角度，若从植物材料中直接获取柚皮素三乙酸酯，则需先提取柚皮素，再进行衍生化。柚皮素的提取方法主要包括溶剂提取法（如乙醇、甲醇或丙酮提取）、超声波辅助提取、微波辅助提取及超临界流体萃取等。其中，乙醇回流提取是工业上最常用的方法。提取液经浓缩后，可通过大孔吸附树脂（如HPD-100、AB-8）进行初步纯化，再用聚酰胺柱层析或高效液相色谱（HPLC）进一步分离，获得高纯度柚皮素。随后，将纯化的柚皮素进行乙酰化反应，即可得到柚皮素三乙酸酯。

近年来，随着绿色化学理念的推广，酶催化乙酰化方法也受到关注。利用脂肪酶（如Novozym 435）在有机溶剂中催化柚皮素与乙酸乙烯酯的反应，可实现选择性乙酰化，但通常难以实现完全的三乙酰化。因此，化学法仍是制备柚皮素三乙酸酯的主流方法。

药理活性研究

抗氧化活性

抗氧化是柚皮素三乙酸酯最为核心的药理活性之一。氧化应激是多种疾病（如心血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病及癌症）的共同病理基础。柚皮素三乙酸酯通过多种途径发挥抗氧化作用。

首先，在化学层面，尽管乙酰基屏蔽了酚羟基的直接自由基清除能力，但柚皮素三乙酸酯在体内可被酯酶水解，释放出柚皮素，后者通过酚羟基供氢机制直接清除活性氧（ROS）和活性氮（RNS）。其次，乙酰化形式本身具有更强的脂溶性，能够更有效地嵌入细胞膜，保护膜脂质免受氧化损伤。研究表明，柚皮素三乙酸酯在脂质过氧化模型中表现出优于柚皮素的保护效果，这可能与其在脂质相中的高分配系数有关。

在细胞模型中，柚皮素三乙酸酯能够显著降低由过氧化氢（H₂O₂）、叔丁基过氧化氢（t-BHP）或紫外线诱导的细胞内ROS水平。同时，它能够上调多种抗氧化酶的表达和活性，包括超氧化物歧化酶（SOD1、SOD2）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1）以及血红素加氧酶-1（HMOX1）。这些效应共同构成了其强大的细胞保护网络。

抗炎活性

炎症反应与氧化应激密切相关，柚皮素三乙酸酯在抗炎方面也展现出潜力。研究显示，该化合物能够抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞中一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）的产生，并下调促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的表达。其抗炎机制部分与抑制核因子-κB（NF-κB）信号通路有关，而NF-κB的活化受细胞内氧化还原状态调控。

皮肤保护与抗光老化

基于其抗氧化和抗炎活性，柚皮素三乙酸酯在皮肤保护领域受到关注。紫外线（尤其是UVA和UVB）照射可诱导皮肤产生大量ROS，激活基质金属蛋白酶（MMPs），导致胶原蛋白降解，引发皮肤光老化。柚皮素三乙酸酯能够抑制UVB诱导的MMP-1和MMP-3表达，同时促进胶原合成。此外，它还能抑制酪氨酸酶（TYR）活性，减少黑色素生成，提示其可能具有美白功效。这些作用使其成为化妆品和皮肤护理产品中潜在的活性成分。

其他药理活性

初步研究还提示柚皮素三乙酸酯可能具有保肝、抗动脉粥样硬化及神经保护活性。在肝细胞损伤模型中，该化合物能够降低转氨酶水平，减轻肝细胞凋亡。在血管内皮细胞中，它可抑制氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导的损伤，改善内皮功能。然而，这些领域的证据尚不充分，需要更多系统性研究加以验证。

作用机制与分子靶点

柚皮素三乙酸酯的药理作用机制涉及多个分子靶点和信号通路，其中以核因子E2相关因子2（NFE2L2/NRF2）信号通路最为关键。

NRF2信号通路的激活

NRF2是细胞应对氧化应激的核心转录因子。在正常生理条件下，NRF2与Kelch样ECH相关蛋白1（KEAP1）结合，处于被泛素化降解的抑制状态。当细胞受到氧化或亲电刺激时，NRF2从KEAP1解离，转位进入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动下游一系列抗氧化和解毒基因的转录。

柚皮素三乙酸酯及其水解产物柚皮素均可作为亲电试剂，修饰KEAP1蛋白上的半胱氨酸残基，从而释放NRF2。激活的NRF2上调多种靶基因的表达，包括SOD1、SOD2、CAT、GPX1、HMOX1、谷胱甘肽S-转移酶（GST）及NAD(P)H醌氧化还原酶1（NQO1）等。这些基因产物共同构成强大的抗氧化防御体系，增强细胞抵抗氧化损伤的能力。

值得注意的是，柚皮素三乙酸酯的乙酰基可能增强其与KEAP1的亲电反应性，或改变其在细胞内的分布和代谢，从而产生不同于柚皮素的NRF2激活模式。这可能是其抗氧化活性优于母体化合物的机制之一。

基质金属蛋白酶（MMPs）的调控

MMP-1（间质胶原酶）和MMP-3（基质溶解素）是参与细胞外基质重塑的关键酶，其过度活化与皮肤光老化、关节炎及肿瘤侵袭密切相关。柚皮素三乙酸酯能够抑制UVB或炎症因子诱导的MMP-1和MMP-3表达。这一效应部分通过抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路（如ERK、JNK、p38）和AP-1转录因子的活化来实现。此外，NRF2的激活也可能通过抗氧化机制间接抑制MMPs的表达，因为ROS是MAPK/AP-1通路的重要激活信号。

酪氨酸酶（TYR）的抑制

酪氨酸酶是黑色素合成过程中的限速酶，其活性异常升高会导致色素沉着性疾病。柚皮素三乙酸酯对TYR具有抑制作用。与柚皮素相比，乙酰化衍生物的脂溶性增强，可能更易穿透细胞膜到达酶活性位点。然而，其抑制机制尚不完全清楚，可能涉及与酶活性中心的铜离子螯合，或通过下调TYR蛋白表达水平。

多靶点网络效应

综合来看，柚皮素三乙酸酯的作用并非单一靶点，而是通过调控NRF2、MAPK、NF-κB等多个信号通路，形成协同网络效应。这种多靶点作用模式符合天然产物“多成分、多靶点”的特征，也为其在复杂疾病中的应用提供了理论基础。

成药性评价与药代动力学

理化性质与类药性

根据Lipinski的“五规则”（Rule of Five），柚皮素三乙酸酯的分子量（414.37）小于500，LogP（4.15）小于5，氢键受体数（8）小于10，氢键供体数为0（小于5），仅违反一项规则（氢键受体数略高），总体符合类药性要求。其TPSA为119.53 Ų，处于可接受范围内（通常<140 Ų），表明其口服吸收潜力尚可。

然而，该化合物的水溶性较差（高LogP值），可能限制其口服生物利用度。乙酰基的存在虽然提高了脂溶性，但也使其在胃肠道中的溶解和溶出成为挑战。此外，酯键在体内易被酯酶水解，这既是优点（可释放活性母体药物），也是缺点（可能导致代谢过快，半衰期短）。

药代动力学特征

目前，针对柚皮素三乙酸酯的系统药代动力学研究尚不充分，但可根据其结构特征和类似化合物的数据推断。口服给药后，柚皮素三乙酸酯可能在肠道和肝脏中被广泛代谢。肠腔和肝细胞中的羧酸酯酶（CES1、CES2）可水解乙酰基，生成柚皮素单乙酸酯、二乙酸酯及完全去乙酰化的柚皮素。因此，其在体内的活性形式可能是母体化合物与代谢产物的混合物。

由于脂溶性高，柚皮素三乙酸酯可能具有较高的组织分布容积，尤其是在富含脂质的组织（如肝脏、脂肪组织）中。其血浆蛋白结合率可能较高。排泄途径可能以胆汁和尿液为主，主要以代谢产物形式排出。

安全性评价

初步安全性评价显示，柚皮素三乙酸酯对hERG钾通道无抑制作用，提示心脏毒性风险较低。然而，其肝毒性和遗传毒性（Ames试验）数据缺失，这是当前成药性评价中的关键缺口。考虑到乙酰化修饰可能改变化合物的代谢途径，产生具有潜在毒性的中间体，有必要进行系统的毒理学研究，包括急性毒性、亚慢性毒性、生殖毒性及致癌性试验。

此外，柚皮素三乙酸酯与其他药物的相互作用也值得关注。由于可能影响CYP450酶系（尤其是CYP3A4、CYP2C9）的活性，其与经这些酶代谢的药物合用时，可能发生药代动力学相互作用。

临床应用前景与展望

皮肤保护与美容领域

基于其抗氧化、抗光老化及抑制酪氨酸酶活性，柚皮素三乙酸酯在化妆品和皮肤护理产品中具有明确的应用前景。与柚皮素相比，其更好的脂溶性和皮肤渗透性使其更适合作为外用制剂的活性成分。可开发为防晒霜、抗衰老精华、美白霜等产品。未来研究应聚焦于其经皮吸收动力学、皮肤刺激性及长期使用安全性。

氧化应激相关疾病的辅助治疗

氧化应激是多种慢性疾病的共同特征。柚皮素三乙酸酯作为NRF2激动剂，可能用于辅助治疗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、动脉粥样硬化、糖尿病并发症等。其优势在于通过激活内源性抗氧化系统，而非直接清除自由基，因此作用更持久、更全面。然而，从实验室到临床的转化面临诸多挑战，包括口服生物利用度的改善、剂型优化以及临床试验的开展。

剂型开发策略

为克服水溶性差和首过代谢的问题，可探索多种剂型策略。纳米技术（如脂质体、纳米乳、固体脂质纳米粒）可提高其溶解度和生物利用度。前药设计（如磷酸酯前药）可改善水溶性。此外，与吸收增强剂（如胡椒碱）联用，或设计成缓释制剂，也可能提高其治疗效果。

未来研究方向

未来研究应重点关注以下几个方面：（1）系统阐明柚皮素三乙酸酯的体内药代动力学特征，包括吸收、分布、代谢和排泄；（2）开展全面的毒理学评价，明确其安全窗口；（3）利用药物化学手段，进一步优化其结构，如引入其他功能基团，提高靶向性和代谢稳定性；（4）探索其与其他天然产物或临床药物的协同作用；（5）通过临床前动物模型验证其对特定疾病的治疗效果，为临床试验奠定基础。

结语

柚皮素三乙酸酯作为柚皮素的重要乙酰化衍生物，通过结构修饰成功改善了母体化合物的脂溶性和膜通透性，同时保留了其多方面的药理活性，尤其在抗氧化应激领域展现出独特优势。其通过激活NRF2信号通路、调控MMPs和TYR等分子靶点，发挥抗氧化、抗炎、皮肤保护等作用。成药性评价表明，该化合物符合类药性基本要求，心脏毒性风险低，但水溶性差和代谢不稳定仍是其主要挑战，且安全性数据尚不完整。

总体而言，柚皮素三乙酸酯是一个具有开发潜力的天然产物衍生物，在皮肤护理和氧化应激相关疾病的辅助治疗中具有应用前景。然而，从先导化合物到临床药物的道路依然漫长，需要化学、药理学、药剂学及毒理学等多学科的协同努力。随着研究的深入和技术的进步，柚皮素三乙酸酯有望成为黄酮类化合物结构优化和药物开发的典范案例，为天然产物的临床转化提供有益借鉴。