6-去甲氧基橘皮素

产品名称: 6-去甲氧基橘皮素
英文名: 6-Demethoxytangeretin
中文别名: 6-去甲氧基桔皮素； 4',5,7,8-四甲氧基黄酮；6-去甲氧基橘皮素；6-去甲氧基橘红素

英文别名: 4',5,7,8-Tetramethoxyflavone; 6-Demethoxytangeritin; Tetra-O-methylisoscutellarein
Cas 号: 6601-66-7
产品编码:BP1787
分子式: C₁₉H₁₈O₆
分子量: 342.347
来源: Citrus sinensis
物理性状:
化合物类型: Flavonoids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。

6-去甲氧基橘皮素的HPLC图谱

6-去甲氧基橘皮素的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

黄酮类化合物作为自然界中分布最广泛的植物次生代谢产物之一，因其多样化的化学结构和广泛的生物活性，一直是药物研发和功能食品开发的重要源泉。柑橘类水果不仅是全球重要的经济作物，更是多甲氧基黄酮的宝库。6-去甲氧基橘皮素（6-Demethoxytangeretin, 6-DMT），CAS号6601-66-7，是其中一种结构独特、活性显著的成员。作为橘皮素（Tangeretin）的衍生物，6-DMT因其分子中缺少一个甲氧基而展现出不同的理化性质和生物活性谱。

近年来，随着对慢性炎症性疾病、代谢综合征和神经退行性疾病研究的深入，天然产物的多靶点调节优势日益凸显。6-DMT的研究已从早期的抗炎、抗过敏活性，扩展到对酒精性肝病、神经保护及潜在抗癌活性的探索。其作用机制涉及对关键信号通路（如NF-κB、MAPK、Nrf2等）和特定分子靶点（如TLR4、AKR1B1等）的精细调控，显示出作为先导化合物或膳食补充剂的巨大潜力。本文旨在系统综述6-DMT的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及其临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发利用提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

6-去甲氧基橘皮素属于多甲氧基黄酮，其化学名称为5-羟基-4‘，6，7，8-四甲氧基黄酮。与母体化合物橘皮素（5，6，7，8，4’-五甲氧基黄酮）相比，6-DMT在C-6位缺少一个甲氧基（-OCH₃），取而代之的是一个羟基（-OH）。这一结构差异是其独特生物活性的物质基础。

其分子式为C₁₉H₁₈O₇，分子量为342.3470。从成药性参数分析，其脂水分配系数（LogP）为2.8418，表明该化合物具有适度的亲脂性，有利于跨膜转运和吸收。拓扑极性表面积（TPSA）为67.13 Ų，相对较低，这与其分子中多个甲氧基取代、极性基团较少有关。然而，其水溶性较差，仅为0.0052 mg/mL，这在一定程度上限制了其生物利用度，是制剂开发中需要克服的关键问题。值得注意的是，预测显示其具有较高的血脑屏障透过性，这为其发挥中枢神经系统相关药理作用（如促进海马神经元CRE介导的转录）提供了可能。在安全性初步筛选中，其hERG抑制性为阴性，提示心脏毒性风险较低；Ames试验结果为0.6（通常认为>1.5为阳性），初步表明其致突变风险较低，但需进一步的体内外实验确认。

植物来源与提取方法

6-DMT主要存在于芸香科柑橘属植物的果皮、叶片及花中，是柑橘类水果特征性风味和生物活性的贡献者之一。常见的来源包括甜橙、宽皮橘、柠檬、葡萄柚等，尤其在柑橘果皮的白色海绵层（白皮层）和油胞层中含量相对较高。其含量受柑橘品种、产地、成熟度和储存条件等因素影响。

从植物材料中提取6-DMT通常遵循黄酮类化合物的通用提取策略。传统方法包括有机溶剂回流提取或冷浸法，常用溶剂有甲醇、乙醇、丙酮及其与水的混合溶液。由于6-DMT属于多甲氧基黄酮，极性相对较低，因此高比例有机溶剂（如80-95%乙醇）提取效率更佳。现代提取技术如超声辅助提取、微波辅助提取和超临界CO₂萃取法已被广泛应用，这些方法能显著缩短提取时间、提高得率并减少溶剂消耗。

提取后的粗提物需经过进一步的分离纯化才能获得高纯度的6-DMT。常规的分离步骤包括：利用石油醚、乙酸乙酯等不同极性溶剂进行液-液分配，初步富集目标成分；随后采用硅胶柱层析、聚酰胺柱层析或葡聚糖凝胶柱层析进行分离；最终的高纯度制备则依赖于高效液相色谱法，尤其是制备型HPLC。结构鉴定则综合运用紫外光谱、红外光谱、质谱及核磁共振波谱等技术。

药理活性研究

大量体外和体内药理研究表明，6-DMT具有多方面的生物活性，其核心围绕抗炎、抗氧化及细胞保护作用展开。

1. 抗炎与抗过敏活性：这是6-DMT最早被报道的活性之一。研究证实，它能有效抑制人肥大细胞中白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子的产生，并下调相关基因的表达。这种抑制作用与调控ALK和MAPK信号通路密切相关。在多种炎症细胞模型中，6-DMT均表现出对炎症介质释放的抑制能力。
2. 酒精性肝病保护作用：这是当前6-DMT研究的热点领域。酒精性肝病的病理过程涉及氧化应激、炎症反应、脂质代谢紊乱和肝细胞凋亡。研究表明，6-DMT能通过多靶点干预这一过程：减轻氧化损伤、抑制肝脏炎症反应、调节脂质代谢相关基因（如SREBF1），从而在动物模型中显著改善酒精诱导的肝损伤、脂肪变性和纤维化。
3. 神经保护与认知增强活性：6-DMT的高血脑屏障透过性使其能够在中枢神经系统发挥作用。研究显示，它在海马神经元中能够促进cAMP反应元件结合蛋白介导的转录。CREB是学习记忆过程中的关键转录因子，其激活与神经可塑性、神经元存活密切相关。这提示6-DMT在改善认知功能、对抗神经退行性疾病方面具有潜在价值。
4. 抗氧化与Nrf2通路激活：6-DMT能够诱导抗氧化反应元件驱动的基因表达，如醌氧化还原酶1（NQO1）。这一作用通常通过激活细胞防御系统的核心调节因子——核因子E2相关因子2（NFE2L2/Nrf2）来实现。激活Nrf2通路有助于细胞抵抗氧化应激和亲电物质攻击，是其肝保护、神经保护等作用的共同机制之一。
5. 其他潜在活性：初步研究还提示，6-DMT可能具有抗增殖、诱导肿瘤细胞凋亡的潜力，但其抗癌活性及具体机制尚需深入探索。此外，其对代谢性疾病（如糖尿病）的改善作用也初现端倪，可能与调节PPARG等靶点有关。

作用机制与分子靶点

6-DMT的药理作用并非通过单一靶点实现，而是呈现出典型的天然产物多靶点、多通路协同作用特征。针对酒精性肝病等相关疾病，其作用网络已较为清晰：

1. 抑制TLR4/NF-κB炎症轴：Toll样受体4（TLR4）是识别内源性危险信号（如酒精代谢产物）并启动炎症反应的关键受体。6-DMT可抑制TLR4的激活，进而阻断其下游核因子κB（NFKB1/NF-κB）信号通路的活化。NF-κB的抑制导致肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、环氧合酶-2（PTGS2/COX-2）等关键促炎因子和介质的表达下降，从而从源头减轻肝脏的炎症损伤。
2. 激活Nrf2/ARE抗氧化通路：如前所述，6-DMT是Nrf2的有效激活剂。它可能通过修饰Keap1蛋白上的半胱氨酸残基，使Nrf2解离并易位至细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动NQO1、血红素氧合酶-1（HO-1）、谷胱甘肽S-转移酶（GST）等一系列II相解毒酶和抗氧化蛋白的转录，增强肝细胞的抗氧化防御能力，对抗酒精引起的氧化应激。
3. 调节脂质代谢相关靶点：酒精性肝病伴有严重的肝脂肪变性。6-DMT可影响固醇调节元件结合蛋白1（SREBF1/SREBP-1c），该蛋白是控制脂肪酸合成的主要转录因子。抑制SREBP-1c活性可减少肝脏脂肪的从头合成。同时，它也可能通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）等靶点，调节脂肪酸的摄取、储存和氧化，从而改善肝脏脂质堆积。
4. 抑制醛糖还原酶（AKR1B1）：醛糖还原酶是多元醇通路的关键酶，与糖尿病并发症及氧化应激密切相关。最新研究表明，AKR1B1在酒精性肝病中也被异常激活，催化有毒醛类物质的生成。6-DMT对AKR1B1的抑制作用，有助于减少毒性醛类产物的积累，减轻其对肝脏的损伤。
5. 调控MAPK等信号通路：丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族（如ERK、JNK、p38）参与调控细胞增殖、分化、应激和凋亡。6-DMT可通过调节MAPK通路，影响炎症因子产生和细胞命运决定，与其抗炎和细胞保护作用相辅相成。

成药性评价与药代动力学

尽管6-DMT显示出良好的药理活性，但其成药性仍面临挑战，药代动力学研究相对有限。

1. 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）：

   • 吸收：其适中的LogP值预示其具有较好的肠道渗透性，但极低的水溶性可能是其口服吸收的主要限速步骤。采用纳米制剂、固体分散体或环糊精包合等技术提高其溶出度是改善吸收的关键。
   • 分布：预测的高血脑屏障透过性已得到部分药理实验的间接支持，表明其能分布到中枢神经系统。其在其他组织（如肝脏）的分布特性有待进一步研究。
   • 代谢：作为黄酮类化合物，6-DMT在体内很可能经历广泛的I相和II相代谢。I相代谢可能涉及肝脏细胞色素P450酶系（如CYP1A、CYP3A）介导的去甲基化、羟基化等；II相代谢主要为葡萄糖醛酸化和硫酸化。其代谢产物可能仍具有活性或毒性，需明确鉴定。
   • 排泄：代谢产物主要经尿液和胆汁排泄。

2. 成药性挑战与优化策略：

   • 水溶性差：这是最突出的问题。除了上述制剂学策略，进行前药设计（如将酚羟基酯化）也是提高其生物利用度的潜在方向。
   • 结构稳定性：需考察其在光照、不同pH条件下的化学稳定性。
   • 安全性：初步的hERG和Ames试验结果较乐观，但必须进行系统的临床前安全性评价，包括急性毒性、亚慢性毒性、生殖毒性等。
   • 药代动力学性质：需通过动物实验全面测定其口服生物利用度、半衰期、清除率等关键参数，为剂量设计提供依据。

临床应用前景与展望

基于其多靶点、多效应的药理特性，6-DMT在多个疾病领域具有广阔的开发前景：

1. 酒精性肝病的防治：作为一款具有抗氧化、抗炎、调节脂质代谢多重功效的天然产物，6-DMT有望开发为预防或辅助治疗酒精性肝病的药物或功能性食品成分。其多靶点作用模式可能比单一靶点药物更具优势。
2. 神经退行性疾病与认知障碍：其促CREB转录活性和高BBB透过性，使其在阿尔茨海默病、血管性痴呆等疾病的防治中颇具潜力。可探索其单独使用或与现有药物联用，改善认知功能、延缓疾病进程。
3. 慢性炎症性疾病：如过敏性哮喘、特应性皮炎、关节炎等。其抗炎、抗过敏的原始活性为其在该领域的应用奠定了基础。
4. 代谢综合征：通过调节PPARG、SREBF1等靶点，其对脂质代谢和糖代谢的潜在益处值得深入挖掘，可能适用于非酒精性脂肪性肝病和2型糖尿病的辅助管理。
5. 开发形式：
   • 药物开发：作为先导化合物，通过结构修饰优化其成药性，开发成创新药物。
   • 功能食品/膳食补充剂：直接以柑橘提取物或富集6-DMT的标准化提取物形式，用于亚健康人群的日常保健。
   • 药物增敏剂或联合用药：利用其调节信号通路（如Nrf2）的作用，与现有药物联用，增强疗效或降低副作用。

未来的研究应着重于：1）开展系统的临床前药效学和安全性评价；2）深入阐明其确切的体内代谢途径和主要活性代谢物；3）利用现代技术（如晶体学、计算机模拟）精确解析其与关键靶点（如AKR1B1、TLR4复合物）的相互作用模式；4）探索先进的递药系统，以克服其溶解度瓶颈。

结语

6-去甲氧基橘皮素作为一种源自柑橘的多甲氧基黄酮，凭借其独特的化学结构和丰富的生物活性，已成为天然产物药理研究中的一个亮点分子。从抗炎抗过敏到对酒精性肝病等多系统疾病的保护作用，其药理价值不断被发掘。其作用机制清晰地勾勒出一个多靶点调控网络，涉及TLR4/NF-κB、Nrf2/ARE、MAPK等核心信号通路，以及对AKR1B1、SREBF1等关键靶点的调节。尽管在成药性上面临水溶性差等挑战，但通过现代药物化学和制剂学手段的优化，这些障碍有望被克服。随着研究的不断深入，6-DMT有望从实验室走向临床应用，为预防和治疗慢性炎症性、代谢性及神经退行性疾病提供一种新的天然来源的选择，同时也将提升柑橘类副产物的附加值，实现资源的高效利用。