产品名称: 3,5,6,7,3',4'-六甲氧基黄酮
英文名: 3,5,6,7,3',4'-Hexamethoxyflavone
中文别名: 栎草亭六甲醚
英文别名: Quercetagetin hexamethyl ether; Hexamethylquercetagetin; Oxyayanin B trimethyl ether; 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3,5,6,7-tetramethoxy-4H-1-benzopyran-4-one
Cas 号: 1251-84-9
产品编码:BP2005
分子式: C₂₁H₂₂O₈
分子量: 402.399
来源:
物理性状:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

3,5,6,7,3',4'-六甲氧基黄酮：一种源自枳实的天然抗前列腺癌候选分子

1. 概述

3,5,6,7,3',4'-六甲氧基黄酮（3,5,6,7,3',4'-Hexamethoxyflavone， CAS号：1251-84-9）是一种结构高度甲氧基化的黄酮类化合物。黄酮类化合物是广泛存在于植物界的一类重要次生代谢产物，以其多样化的生物活性而闻名，包括抗氧化、抗炎、抗病毒以及抗肿瘤等作用。该化合物分子式为C21H22O8，分子量为402.39 g/mol，其结构特征是在黄酮母核的3,5,6,7位以及B环的3',4'位均被甲氧基（-OCH3）取代，这种密集的甲氧基化修饰在天然黄酮中相对少见，往往预示着独特的理化性质和生物活性。

该化合物主要从芸香科植物枳实（Citrus aurantium L.，即酸橙的未成熟果实）中分离得到。枳实在中医临床中应用历史悠久，常用于治疗胸腹胀满、食积不化、痰饮停滞等症。现代药理学研究逐渐揭示，枳实中的多种黄酮类成分是其发挥药理作用的重要物质基础。近年来，随着天然产物化学和分子药理学研究的深入，3,5,6,7,3',4'-六甲氧基黄酮因其在抗前列腺癌方面的潜在活性而受到关注。数据库信息显示，该化合物与多个与前列腺癌发生发展密切相关的关键靶点（如AR, PTEN, MYC等）存在相互作用，提示其可能通过多靶点机制干预前列腺癌的进程。本文将从其化学结构、植物来源、药理机制、成药性评估及研究前景等方面，对这一具有潜力的天然产物进行系统性的专业科普解读。

2. 化学结构与理化性质

3,5,6,7,3',4'-六甲氧基黄酮的化学结构基于经典的黄酮母核（2-苯基色原酮），其系统命名为2-(3,4-二甲氧基苯基)-3,5,6,7-四甲氧基-1-苯并吡喃-4-酮。其SMILES表示为COc1ccc(-c2oc3cc(OC)c(OC)c(OC)c3c(=O)c2OC)cc1OC，直观地描绘了其苯环上连接六个甲氧基的拓扑结构。

从成药性参数分析其理化性质：
- 分子量（MW）：402.3990 g/mol，略高于传统“类药五规则”（Lipinski's Rule of Five）中建议的500 Da上限，但仍在许多口服药物可接受的范围内。
- 脂水分配系数（LogP/LogD）：均为2.7237。该值表明该化合物具有适度的亲脂性，既不过于亲水（LogP<0）导致膜渗透性差，也不过于亲脂（LogP>5）导致溶解度过低或非特异性结合过强。这有利于其穿过细胞膜与靶点结合。
- 拓扑极性表面积（TPSA）：85.59 Ų。该值反映了分子中极性原子（主要是氧原子）的表面积。通常，TPSA < 140 Ų 有利于良好的口服生物利用度。该化合物的TPSA值适中，与其多个甲氧基（极性可旋转基团）有关，但仍处于有利区间。
- 水溶性：数值较低（0.0067，单位通常为mg/mL或mol/L量级），这与其较高的LogP值和多个甲氧基带来的分子刚性及较大分子量有关，提示其在制剂开发时可能需要考虑增溶策略。
- 渗透性：Caco-2细胞渗透性为37.6350（通常为表观渗透系数Papp×10^-6 cm/s的量级），属于中等或较好的渗透性。血脑屏障（BBB）穿透性预测为“高”，这与其适中的LogP和TPSA相符，暗示该化合物有可能作用于中枢神经系统相关靶点，但对其抗前列腺癌的主要作用场景而言，BBB穿透性并非必需。
- 血浆蛋白结合率（PPB）：83.58%，属于较高水平。高蛋白结合会影响药物的游离浓度、分布容积和清除率，在药效和药代动力学设计中需予以考虑。

综上所述，该化合物的理化性质整体呈现出一定的“类药性”，但水溶性差和高蛋白结合是其成药过程中需要重点优化的方面。

3. 植物来源与传统应用

3,5,6,7,3',4'-六甲氧基黄酮的主要植物来源是枳实，即芸香科植物酸橙（Citrus aurantium L.）的干燥幼果。酸橙及其变种在全球多地有栽培，其未成熟果实（枳实）和接近成熟的果实（枳壳）均是常用中药材，其中枳实破气消积、化痰散痞之力更猛。

在传统中医理论中，枳实性苦、辛、酸，微寒，归脾、胃经。常用于治疗：（1）胃肠积滞，脘腹胀满，泻痢后重；（2）胸痹，结胸；（3）气滞胸胁疼痛；（4）产后腹痛等。经典方剂如《伤寒论》中的大承气汤、枳实薤白桂枝汤，以及《内外伤辨惑论》中的枳术丸等，均以枳实为主要组分之一。传统应用主要基于其“行气破气”的功效，现代研究则将其解痉、调节胃肠运动、抗炎、抗氧化等作用与其中所含的辛弗林（生物碱）和黄酮类（如橙皮苷、新橙皮苷、柚皮苷以及本文讨论的多甲氧基黄酮）等成分联系起来。

多甲氧基黄酮（PMFs）是柑橘属植物皮中一类特征性的黄酮成分，通常具有更强的脂溶性和细胞渗透性，其生物活性也常优于羟基黄酮苷元或糖苷。3,5,6,7,3',4'-六甲氧基黄酮作为其中一员，从枳实中被分离鉴定，体现了传统中药作为活性分子宝库的价值。从传统“破癥瘕积聚”（可能与抗肿瘤相关）的记载，到现代针对其抗肿瘤活性的研究，体现了从传统经验到现代科学阐释的传承与创新。

4. 药理活性与作用机制

数据库信息明确指出，3,5,6,7,3',4'-六甲氧基黄酮的潜在靶点包括AR、PTEN、MYC、NKX3-1和CDKN1B，且相关疾病指向前列腺癌。这五个靶点在前列腺癌的发生、发展、去势抵抗转化等关键环节中扮演着核心角色。下面结合现有知识，分析该化合物可能的作用机制：

1. 雄激素受体（AR）：AR是前列腺癌细胞生长和存活的核心驱动因子，是前列腺癌内分泌治疗的主要靶点。该化合物可能作为AR调节剂（可能是拮抗剂或降解剂），干扰雄激素与AR的结合，或影响AR的核转位、转录活性及靶基因（如PSA）的表达，从而抑制依赖AR信号通路的肿瘤细胞增殖。
2. 磷酸酶与张力蛋白同源物（PTEN）：PTEN是一个重要的肿瘤抑制基因，其编码的蛋白通过拮抗PI3K/Akt/mTOR信号通路来抑制细胞生长、增殖和存活。在前列腺癌中，PTEN缺失或功能失活非常常见，导致Akt信号通路异常活化。该化合物可能通过上调PTEN的表达或稳定其蛋白，恢复其对PI3K/Akt通路的抑制作用，从而诱导细胞周期阻滞和凋亡。
3. MYC原癌基因：c-MYC是一个转录因子，调控着大量参与细胞周期、代谢、增殖和凋亡的基因。MYC的异常高表达与前列腺癌的进展和不良预后密切相关。该化合物可能通过干预MYC的转录、翻译或蛋白稳定性，下调其表达，从而抑制肿瘤细胞的恶性表型。
4. NK3同源盒1（NKX3-1）：NKX3-1是一个前列腺特异性的肿瘤抑制基因，在维持前列腺上皮细胞分化和抑制增生中起关键作用。其表达缺失是前列腺癌早期的常见事件。该化合物可能作为NKX3-1的表达激活剂，帮助恢复其肿瘤抑制功能。
5. 周期蛋白依赖性激酶抑制剂1B（CDKN1B， p27）：p27是一种细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，主要阻滞细胞从G1期进入S期，是重要的细胞周期负调控因子。在前列腺癌中，p27蛋白水平降低与肿瘤进展和预后不良相关。该化合物可能通过抑制其降解（如通过Skp2泛素连接酶）或上调其表达，提高细胞内p27水平，导致细胞周期停滞。

作用机制整合假说：3,5,6,7,3',4'-六甲氧基黄酮可能通过多靶点协同作用对抗前列腺癌。它可能一方面抑制致癌驱动信号（如拮抗AR、下调MYC），另一方面激活内源性肿瘤抑制通路（如上调PTEN、NKX3-1和p27）。这种多管齐下的作用模式，有望更有效地抑制肿瘤生长，并可能克服针对单一靶点治疗易产生的耐药性问题。其密集的甲氧基结构可能增强了其与这些靶蛋白疏水口袋的结合能力。当然，这些推测需要后续的生化实验（如酶活/结合实验）、细胞实验（报告基因、基因敲低/过表达）和动物模型研究来逐一验证和阐明。

5. 成药性评估

基于提供的成药性参数，我们结合“类药五规则”（Lipinski's Rule of Five）和其他常用标准，对该化合物作为口服抗前列腺癌候选药物的潜力进行初步评估：

1. Lipinski五规则符合性：

   • 分子量（MW）：402.4 < 500， 符合。
   • 脂水分配系数（LogP）：2.72 < 5， 符合。
   • 氢键供体（HBD）：从结构看，黄酮4-羰基和所有羟基均被甲氧基取代，故HBD数量为0， 符合（<5）。
   • 氢键受体（HBA）：分子中有8个氧原子（6个甲氧基氧，1个吡喃环氧，1个羰基氧），故HBA数量为8， 符合（<10）。
   • 可旋转键数量：约6-7个（主要来自甲氧基），通常认为<10为佳， 符合。
   • 结论：该化合物完全符合Lipinski五规则，提示其具有较好的口服吸收潜力。

2. 其他关键参数分析：

   • 溶解性与渗透性：属于生物药剂学分类系统（BCS）中可能的II类（低溶高渗）或IV类（低溶低渗） 化合物。其低水溶性（0.0067）是主要短板，但中等Caco-2渗透性（37.6350）和预测的高BBB穿透性表明其膜渗透能力尚可。开发时需要采用纳米制剂、固体分散体、环糊精包合等策略提高其溶出度。
   • 代谢与毒性：
     • Ames试验值为0.6（通常<1.0被认为阴性），提示其无直接的致突变性，这是一个积极信号。
     • 染色体畸变测试显示“有”，表明其可能在更高浓度或特定条件下引起染色体损伤，需在后续开发中重点进行遗传毒性评估。
     • hERG抑制为“否”，降低了引发心脏QT间期延长的风险。
     • 肝毒性标志物：血清碱性磷酸酶（Ser_ALK）和丙氨酸氨基转移酶（Ser_ALT）为“是”，提示其可能具有肝损伤潜力，需要深入的体外肝细胞毒性和体内肝毒性研究。
     • 呼吸致敏性（Resp_Sens）为“是”，也需关注。
   • 药代动力学初步预测：较高的血浆蛋白结合率（83.58%）可能影响药效和清除。MRTD（最大推荐起始剂量）为“是”，表明基于初步计算可能存在一个可接受的起始剂量范围。

综合评估：3,5,6,7,3',4'-六甲氧基黄酮在分子层面显示出良好的类药性和多靶点抗前列腺癌潜力。其主要优势在于结构新颖、符合口服药物基本规则、且作用机制可能具有多靶点协同优势。然而，其水溶性差、潜在的肝毒性和染色体畸变风险是推向临床前必须严肃面对和解决的挑战。它目前更应被视为一个优秀的先导化合物，需要通过系统的药物化学修饰（如优化甲氧基数目和位置、引入提高溶解性的基团）来在保持活性的同时改善其溶解性和安全性。

6. 研究现状与应用前景

目前，关于3,5,6,7,3',4'-六甲氧基黄酮的公开研究文献相对有限，其活性数据主要来源于数据库的靶点预测和部分初步的生物学筛选。这恰恰说明了该化合物是一个值得深入探索的“潜力股”。其研究现状可能处于早期发现和靶点验证阶段。

未来研究方向和前景：

1. 作用机制深度验证：首要任务是利用前列腺癌细胞系（如LNCaP, PC-3, DU145等）和类器官模型，通过MTT/CCK-8、克隆形成、流式细胞术（细胞周期、凋亡）、划痕/Transwell实验等，确认其抗增殖、促凋亡、抑制迁移侵袭等效应。进而通过Western Blot、qPCR、免疫荧光、染色质免疫共沉淀（ChIP）、双荧光素酶报告基因等技术，验证其对AR、PTEN、MYC、NKX3-1、p27等靶点表达及下游通路（如PSA、Akt、Cyclin D1等）的具体影响。
2. 药物化学优化：以其为母核进行结构修饰。例如，尝试将部分甲氧基替换为羟基、氨基或引入水溶性基团（如聚乙二醇链），以改善水溶性和降低潜在毒性；通过计算机辅助药物设计，模拟其与各靶点的结合模式，指导理性设计高选择性衍生物。
3. 成药性系统评价：对优化后的先导化合物进行全面的ADMET（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）评价，包括更详细的体外代谢稳定性（肝微粒体）、CYP450酶抑制/诱导、体内药代动力学（小鼠、大鼠）以及规范的遗传毒性和亚急性毒性研究。
4. 联合治疗探索：鉴于其多靶点特性，探索其与现有前列腺癌标准治疗药物（如恩杂鲁胺、阿比特龙、多西他赛等）的联合用药效果，可能发现协同作用，为克服耐药提供新方案。
5. 来源拓展与生物合成：除了从枳实中提取，可以探索其他柑橘属植物是否含有该成分。此外，研究其生物合成途径，有望通过合成生物学手段在微生物中实现高效、可持续的生产，解决天然来源有限的问题。

应用前景：如果后续研究能成功验证其强效抗前列腺癌活性，并通过结构优化克服其成药性缺陷，3,5,6,7,3',4'-六甲氧基黄酮及其优化衍生物有望开发成为新型的多靶点抗前列腺癌候选药物，特别是针对去势抵抗性前列腺癌（CRPC）这一临床难题。它也可能作为化学探针，用于研究AR、PTEN等靶点之间的交叉对话网络。从更广的视角看，对它的研究也丰富了柑橘来源多甲氧基黄酮的生物活性谱，为传统中药枳实的现代化和国际化提供了又一科学佐证。

总之，3,5,6,7,3',4'-六甲氧基黄酮是一个从传统中药中走出来的、具有鲜明化学特征和诱人生物靶标预测的天然分子。尽管前路充满挑战，但其蕴含的化学与生物学价值，值得天然产物药学研究者投入更多精力，去揭开其神秘面纱，探索其转化医学的潜能。