产品名称: 异橙皮内酯
英文名: Isomeranzin
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 1088-17-1
产品编码:SBP02129
分子式: C₁₅H₁₆O₄
分子量: 260.289
来源:
物理性状: Off-white powder
化合物类型: 香豆素类(Coumarins)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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异橙皮内酯的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

异橙皮内酯：源自柑橘的天然抗炎与抗氧化分子

1. 概述

异橙皮内酯（Isomeranzin），是一种存在于多种芸香科柑橘属植物中的天然香豆素类化合物。其CAS号为1088-17-1，分子式为C15H16O4，分子量为260.2890 g/mol。作为一种典型的呋喃香豆素衍生物，异橙皮内酯不仅是枳实（Citrus aurantium）和陈皮（Citrus reticulata）等传统中药材的重要活性成分之一，也是现代天然产物药理学研究的热点分子。近年来，随着对天然产物在慢性炎症和氧化应激相关疾病中治疗潜力的深入挖掘，异橙皮内酯因其显著的抗炎与抗氧化活性而备受关注。现有研究已初步揭示，它能够通过调控关键信号通路（如NF-κB和ERK）抑制巨噬细胞的M1型极化，从而发挥抗炎作用。同时，其抗氧化活性与激活细胞内源性抗氧化防御系统密切相关。本文将从其化学结构、植物来源、药理机制、成药性评估及研究前景等方面，对这一具有潜力的天然小分子进行系统性的专业解读。

2. 化学结构与理化性质

异橙皮内酯的化学结构属于香豆素类化合物中的线型呋喃香豆素。其SMILES字符串（COc1ccc2ccc(=O)oc2c1CC(=O)C(C)C）清晰地描绘了其核心结构：一个苯并-α-吡喃酮（香豆素母核）与一个呋喃环并合，同时在呋喃环上连接有一个乙酰丙酰基侧链（-CC(=O)C(C)C），并在苯环上含有一个甲氧基（-OCH3）取代基。这种结构赋予了它特定的理化性质和生物活性。

从成药性参数分析，其分子量（MW）为260.29 g/mol，符合Lipinski五规则中“分子量小于500”的要求。计算出的脂水分配系数对数（LogP/LogD）为2.45，表明该化合物具有适度的亲脂性，有利于其穿透细胞膜，但又不至于因脂溶性过高而导致代谢困难或毒性增加。拓扑极性表面积（TPSA）为56.51 Ų，远低于通常认为可能影响口服吸收的阈值（140 Ų），这预示着其具有较好的膜渗透性。水溶性参数（0.0247，单位通常为mg/mL或mol/L，此处数值较低）印证了其疏水性较强，在实际制剂开发中可能需要考虑增溶策略。

关键的吸收、分布、代谢、排泄（ADME）相关参数显示：其Caco-2细胞渗透性为21.68（通常以10⁻⁶ cm/s为单位，数值>10即被认为渗透性良好），预测的口服有效渗透性（Peff）为4.29 cm/s × 10⁴，均支持其具有良好的肠道吸收潜力。尤其值得注意的是，其血脑屏障（BBB）穿透性被预测为“高”，这为其应用于中枢神经系统相关的炎症或氧化应激疾病（如神经退行性疾病）提供了重要的物质基础。血浆蛋白结合率（PPB）为82.39%，属于中等偏高水平，这可能影响其游离药物浓度和药效强度，需要在药代动力学研究中予以关注。

3. 植物来源与传统应用

异橙皮内酯主要来源于芸香科（Rutaceae）柑橘属植物，特别是枳实（Citrus aurantium L.， immature bitter orange）和陈皮（Citrus reticulata Blanco， dried tangerine peel）。这两种药材在中国及东亚传统医学体系中有着悠久的应用历史。

• 枳实：为芸香科植物酸橙及其栽培变种的干燥幼果。其性味苦、辛、酸，微寒，归脾、胃经。传统中医理论认为枳实具有破气消积、化痰散痞的功效，常用于治疗胃肠积滞、脘腹胀满、泻痢后重、大便不通等症。现代研究表明，枳实中含有丰富的黄酮类、生物碱类和香豆素类成分，异橙皮内酯是其中重要的香豆素之一，可能与其调节胃肠运动、抗炎、抗氧化等药理作用相关。
• 陈皮：为芸香科植物橘及其栽培变种的干燥成熟果皮。其性味苦、辛，温，归肺、脾经。陈皮以理气健脾、燥湿化痰著称，是治疗脘腹胀满、食少吐泻、咳嗽痰多的常用药。陈皮“陈久者良”的特点，与其在陈化过程中化学成分的动态变化有关，香豆素类成分是其活性物质基础的重要组成部分。

柑橘属植物在民间也常被用于食疗，其提取物或精油被用于促进消化、缓解焦虑和抗感染。异橙皮内酯作为这些传统药用植物中的活性分子之一，其现代药理学研究为传统功效提供了部分科学解释，尤其是其抗炎和抗氧化作用，与中医“清热”、“理气”的部分内涵相契合。

4. 药理活性与作用机制

异橙皮内酯的核心药理活性集中在抗炎和抗氧化两个方面，其作用机制涉及对多条细胞信号通路和关键靶蛋白的调控。

4.1 抗炎活性及其机制

现有英文描述明确指出：“Isomeranzin has anti-inflammatory activity, it suppresses inflammation by inhibiting M1 macrophage polarization through the p65, NF-κB and ERK pathway.” 这揭示了其抗炎作用的核心机制。

• 抑制M1型巨噬细胞极化：巨噬细胞是先天免疫系统的关键细胞，在炎症反应中，它们可极化为促炎的M1型或抗炎的M2型。M1型巨噬细胞会大量产生肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、一氧化氮（NO）等炎症介质，驱动和放大炎症反应。异橙皮内酯能够抑制巨噬细胞向M1型极化，从而从源头上减少促炎因子的释放。
• 作用通路：NF-κB和ERK：
  • NF-κB通路：这是调控炎症基因表达的最核心通路之一。在静息状态下，NF-κB（通常以p65/p50二聚体形式存在）与其抑制蛋白IκB结合，被锚定在细胞质中。当细胞受到炎症刺激（如脂多糖LPS）时，IκB被磷酸化并降解，NF-κB得以释放并转入细胞核，启动TNF-α、IL-6等炎症因子的转录。p65是NF-κB复合物中具有强转录激活功能的关键亚基。研究表明，异橙皮内酯能抑制p65的活化或核转位，从而阻断NF-κB信号通路。
  • ERK通路：细胞外信号调节激酶（ERK）是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族的重要成员，参与细胞增殖、分化、存活和炎症反应。ERK的激活可以进一步调控NF-κB等转录因子的活性。异橙皮内酯对ERK通路的抑制，可能与其协同抑制NF-κB，共同阻断M1极化有关。

通过双重抑制NF-κB和ERK这两条关键的促炎信号轴，异橙皮内酯有效地遏制了巨噬细胞的过度激活和炎症瀑布反应，这为其在治疗关节炎、动脉粥样硬化、肠炎等慢性炎症性疾病中的应用提供了理论依据。

4.2 抗氧化活性及其机制

数据库信息显示，异橙皮内酯与多个核心的内源性抗氧化防御系统靶点相关，包括：NFE2L2、SOD1、CAT、GPX1、HMOX1。这强烈提示其抗氧化作用并非简单的直接清除自由基，而是通过激活机体自身的抗氧化网络来实现。

• 核心靶点：NFE2L2（Nrf2）：这是细胞抗氧化应激反应的“主开关”。在氧化应激下，Nrf2与它的胞质伴侣Keap1解离，进入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动一系列Ⅱ相解毒酶和抗氧化蛋白的基因转录。异橙皮内酯很可能作为Nrf2的激活剂，启动下游保护性基因的表达。
• 下游效应靶点：
  • SOD1（超氧化物歧化酶1）：催化超氧阴离子（O₂⁻•）歧化为过氧化氢（H₂O₂）和氧气，是抵抗氧化损伤的第一道防线。
  • CAT（过氧化氢酶）：将H₂O₂分解为水和氧气，防止H₂O₂积累产生更具毒性的羟基自由基（•OH）。
  • GPX1（谷胱甘肽过氧化物酶1）：利用还原型谷胱甘肽（GSH）将H₂O₂和有机过氧化物还原为无害的醇和水，是细胞内重要的H₂O₂清除系统。
  • HMOX1（血红素加氧酶1）：降解血红素产生胆绿素（强抗氧化剂）、一氧化碳（具有抗炎和细胞保护作用）和铁离子。HMOX1的诱导是细胞应对氧化、炎症损伤的重要保护机制。

综上所述，异橙皮内酯的抗氧化机制是通过激活Nrf2信号通路，进而上调SOD1、CAT、GPX1、HMOX1等一系列抗氧化/细胞保护蛋白的表达，从而系统性地增强细胞抵抗氧化应激的能力。这种“调动内源性防御”的模式，比外源性抗氧化剂更具生理性和可持续性，在防治与氧化应激密切相关的疾病（如神经退行性疾病、糖尿病并发症、心血管疾病、肝损伤等）方面具有独特优势。

5. 成药性评估

基于提供的成药性参数，结合经典的药物设计原则（如Lipinski五规则），可以对异橙皮内酯的成药潜力进行初步评估：

• Lipinski五规则符合性：

  1. 分子量（MW）：260.29 < 500， 符合。
  2. LogP：2.45 < 5， 符合。
  3. 氢键供体数（HBD）：从结构式推断为0， < 5， 符合。
  4. 氢键受体数（HBA）：从结构式推断为4（2个羰基氧，2个醚氧）， < 10， 符合。
  5. 可旋转键数：从结构推断约为4，通常标准为≤10， 符合。
     异橙皮内酯完全符合Lipinski五规则，预示着其具有良好的口服吸收潜力。

• 吸收与分布：

  • 口服吸收：适中的LogP（2.45）、较低的TPSA（56.51 Ų）、良好的Caco-2渗透性和Peff预测值，均强烈支持其具备良好的口服生物利用度基础。
  • 分布：高BBB穿透性是其最突出的优势之一，使其有潜力作用于中枢神经系统靶点。中等偏高的血浆蛋白结合率（82.39%）意味着需要较高剂量才能达到有效的游离血药浓度，但也可能延长其半衰期。

• 代谢与毒性：

  • 代谢：结构中含有香豆素母核和甲氧基，可能通过肝脏细胞色素P450酶系（如CYP）进行氧化代谢，也可能发生葡糖醛酸化结合反应。具体代谢途径和产物需实验验证。
  • 毒性警示：
    • 光毒性（Photo_tox: 有）：这是许多呋喃香豆素类化合物的共性风险。异橙皮内酯吸收紫外线后可能被激发，与DNA或蛋白质发生光化学反应，导致皮肤光毒性或光敏反应。这是其开发为药物（尤其是需长期用药时）必须严肃评估和设法规避的关键安全性问题。
    • 遗传毒性：Ames试验值为0.9（通常<1.5被认为阴性，但接近1需谨慎），而染色体畸变（chromosomal_aberration）提示为“有”，表明其可能存在遗传毒性风险，需要进一步的体内外实验确认。
    • 肝毒性提示：血清学指标预测显示，可能引起血清谷草转氨酶（Ser_AST）和谷丙转氨酶（Ser_ALT）升高，提示潜在的肝细胞损伤风险。而血清碱性磷酸酶（Ser_ALK）预测为“是”，也可能提示肝胆系统影响。这些信号都指向肝脏是其潜在的毒性靶器官。
    • 其他：hERG抑制预测为“否”，降低了引发心脏QT间期延长的风险，是利好信息。无皮肤和呼吸道致敏性预测。

综合评估：异橙皮内酯在口服吸收性和脑渗透性方面表现出优秀的成药性前景，其抗炎抗氧化机制明确。然而，其潜在的光毒性、遗传毒性和肝毒性风险是阻碍其向药物转化的主要障碍。未来的结构优化或制剂研究应着重于在保留活性的前提下，降低或消除这些毒性，例如通过化学修饰减少其光反应活性，或通过前药设计降低原型化合物的直接毒性。

6. 研究现状与应用前景

目前，对异橙皮内酯的研究仍处于临床前阶段，主要集中在药理活性筛选和作用机制探索层面。其通过抑制NF-κB/ERK通路抗炎以及激活Nrf2通路抗氧化的双重机制已得到初步阐明，为将其开发为治疗慢性炎症和氧化应激相关疾病的候选药物提供了坚实的理论依据。

未来研究方向可能包括：
1. 机制深化研究：进一步精确阐明其与Nrf2、p65等靶点的直接相互作用方式（是否为直接结合？结合位点何在？）；探究其在特定疾病模型（如阿尔茨海默病、帕金森病、非酒精性脂肪肝病、关节炎等）中的具体疗效和下游信号网络。
2. 结构优化与构效关系：针对其毒性（尤其是光毒性和潜在肝毒性）进行系统的结构修饰，研究其香豆素母核、呋喃环及侧链上的取代基对活性与毒性的影响，旨在获得治疗指数更优的衍生物。
3. 药代动力学与毒理学全面评价：开展系统的体内ADME研究，明确其吸收、分布、代谢排泄全过程；完成规范的GLP毒理学研究，准确界定其安全剂量范围，评估其遗传毒性、光毒性等的实际风险。
4. 新型制剂开发：鉴于其水溶性较差，可探索纳米制剂（如脂质体、聚合物纳米粒）、环糊精包合物等以提高其溶解度和生物利用度，或通过靶向制剂降低其全身暴露带来的毒性风险。
5. 联合用药探索：考虑将其与其他作用机制的药物（如现有的抗炎药、神经保护剂）联用，探索协同治疗效应，可能降低各自用量从而减少毒副作用。

应用前景：如果能够成功解决其安全性问题，异橙皮内酯及其优化后的衍生物，在以下领域具有广阔的应用前景：
* 神经系统疾病：利用其高BBB穿透性和Nrf2激活/抗炎特性，治疗阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血再灌注损伤、多发性硬化等。
* 代谢性疾病：用于改善糖尿病及其并发症（如肾病、视网膜病变）中的氧化应激和慢性低度炎症。
* 心血管疾病：防治动脉粥样硬化，其抗炎和抗氧化作用有助于稳定斑块。
* 消化系统疾病：结合其植物来源（枳实、陈皮）的传统用途，开发用于炎症性肠病、肝纤维化等的药物。

总之，异橙皮内酯是一个机制独特、成药性基础良好的天然先导化合物。尽管面临毒性挑战，但通过现代药物化学和药剂学手段的介入，它有望被改造或设计成一系列安全有效的治疗药物，为人类健康事业贡献来自传统柑橘植物的力量。