产品名称: 关附庚素
英文名: Guan-fu base G
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 78969-72-9
产品编码:BP5470
分子式: C26H33NO7
分子量: 471.55
来源:
化合物类型:
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
天然产物是药物发现的重要源泉，尤其在心血管系统疾病和疼痛管理领域，植物来源的活性成分一直扮演着不可替代的角色。乌头属（Aconitum）植物，作为毛茛科的重要成员，其药用历史可追溯至数千年前的中医药实践。乌头类药材（如川乌、草乌、附子）以其显著的镇痛、抗炎和强心作用而闻名，但其临床应用长期受到剧毒性的严格限制。乌头属植物中主要的活性与毒性成分是一类结构独特的C19-和C20-二萜生物碱，其中，关附庚素（Guan-fu base G，简称G-FG）作为一种具有代表性的C20-二萜生物碱，近年来引起了药理学界的广泛关注。
关附庚素最早从黄花乌头（Aconitum coreanum，亦称关白附）中分离鉴定，是该植物中含量较高的生物碱之一。与乌头属中常见的双酯型二萜生物碱（如乌头碱、中乌头碱）相比，关附庚素具有显著较低的急性毒性，同时展现出独特的药理活性谱，尤其是在抗心律失常和离子通道调控方面表现突出。这一特性使其成为开发新型、低毒心血管药物的理想先导化合物。尽管关附庚素的基础研究已取得一定进展，但其系统性的成药性评价、深入的分子机制解析以及临床转化路径仍存在诸多空白。本文旨在全面综述关附庚素的化学结构、植物来源、提取工艺、药理活性、作用机制及成药性特征，以期为该天然产物的进一步研究与开发提供系统性的学术参考。
关附庚素属于C20-二萜生物碱中的hetisine型亚类。其化学结构核心是一个高度稠合的五环体系，包含一个独特的氮杂双环[2.2.2]辛烷骨架。具体而言，其母核由20个碳原子构成，氮原子嵌入在骨架之中，形成稳定的叔胺结构。关附庚素的分子式为C₂₆H₃₃NO₇，分子量为471.54 g/mol（精确质量471.2256）。其结构中含有多元羟基和甲氧基取代基：通常包含三个羟基（-OH）和一个甲氧基（-OCH₃），这些极性基团的存在对其水溶性和生物活性至关重要。此外，关附庚素分子中还存在一个独特的乙酰氧基（-OAc）取代，这一基团可能影响其代谢稳定性和与靶蛋白的相互作用。
从理化性质来看，关附庚素是一种白色或类白色结晶性粉末。由于其分子中含有多个羟基和酯基，它在极性溶剂（如甲醇、乙醇、二甲基亚砜）中具有较好的溶解度，而在水中的溶解度相对较低，但优于大多数非极性二萜生物碱。该化合物具有旋光性，比旋光度通常为正值。在紫外光谱中，由于缺乏共轭双键系统，关附庚素仅在末端吸收（约200-210 nm）有较强吸收。红外光谱则显示出羟基（约3400 cm⁻¹）、羰基（乙酰氧基，约1730 cm⁻¹）以及C-O伸缩振动的特征峰。核磁共振氢谱和碳谱显示其具有典型的hetisine型骨架特征，包括多个高场区的甲基信号（如乙酰基的甲基）以及低场区的次甲基质子信号。
值得注意的是，关附庚素的化学稳定性受pH和温度影响。在强酸或强碱条件下，其乙酰氧基可能发生水解，导致结构改变和活性丧失。在室温下，固体状态较为稳定，但在溶液中长期放置可能发生氧化或降解。这些理化性质特征为其提取、纯化、制剂开发以及体内药代动力学研究提供了重要的基础数据。
关附庚素的主要植物来源是黄花乌头（Aconitum coreanum (Lévl.) Rapaics），该植物在中国传统医学中被称为“关白附”，是东北地区特有的乌头属植物。此外，在其它一些乌头属物种，如北乌头（A. kusnezoffii）和甘青乌头（A. tanguticum）中，也检测到微量存在，但含量远低于黄花乌头。黄花乌头的块根是主要的药用部位，也是关附庚素的主要富集器官。值得注意的是，不同产地、不同采收季节以及不同生长年限的黄花乌头，其关附庚素的含量存在显著差异。通常，秋季采收的块根中生物碱总含量较高，而关附庚素作为其中的主要成分之一，其含量可占干燥块根重量的0.1%-0.5%。
关附庚素的提取方法经历了从传统溶剂提取到现代绿色提取技术的演变。经典的提取流程通常包括以下步骤：首先，将干燥的黄花乌头块根粉碎，用酸性溶剂（如0.5%-1%的盐酸或硫酸水溶液）渗漉或浸泡，使生物碱以盐的形式溶出。随后，将酸性提取液碱化（通常用氨水调至pH 9-10），再用有机溶剂（如氯仿、乙醚或乙酸乙酯）进行液-液萃取，获得总生物碱粗提物。该粗提物中通常含有多种二萜生物碱，包括关附甲素、关附乙素、关附庚素以及关附壬素等结构类似物。
为了获得高纯度的关附庚素，需要进一步的分离纯化步骤。经典的分离方法包括硅胶柱层析和氧化铝柱层析。由于关附庚素与其它关附系列生物碱在极性上存在细微差异，通常采用梯度洗脱（如氯仿-甲醇体系，从100:0逐渐增加甲醇比例至90:10）来实现分离。近年来，高效液相色谱（HPLC）和高速逆流色谱（HSCCC）等现代分离技术也被应用于关附庚素的制备，显著提高了纯度和产率。特别是HSCCC技术，利用溶质在两相溶剂系统中的分配系数差异，能够在较短时间内实现毫克级到克级的高纯度分离，避免了传统柱层析中样品不可逆吸附的问题。
在质量控制方面，关附庚素的含量测定通常采用HPLC-UV或HPLC-MS方法。常用的色谱柱为C18反相柱，流动相为乙腈-水（含0.1%甲酸或三乙胺）体系，检测波长为205-210 nm。该方法能够有效分离关附庚素及其结构类似物，为药材质量评价和提取工艺优化提供了可靠的分析手段。此外，随着绿色化学理念的推广，超临界流体萃取（SFE）和微波辅助提取（MAE）等新型技术也开始应用于乌头生物碱的提取，这些方法具有溶剂消耗少、提取效率高、环境友好等优点，有望在未来成为关附庚素工业化生产的主流技术。
关附庚素的药理活性研究主要集中在心血管系统，尤其是抗心律失常作用方面，此外，其抗炎、镇痛及神经保护作用也逐渐受到关注。
抗心律失常作用是关附庚素最突出的药理活性。多项体内外实验证实，关附庚素对多种实验性心律失常模型具有显著的保护作用。在整体动物模型中，静脉注射关附庚素能够剂量依赖性地对抗乌头碱、氯化钡、氯化钙以及结扎冠状动脉再灌注所诱发的心律失常，包括室性早搏、室性心动过速和心室颤动。其作用强度与经典抗心律失常药物奎尼丁和利多卡因相当，但治疗指数更宽。值得注意的是，关附庚素对正常心脏的生理参数（如心率、血压）影响较小，提示其具有选择性作用于病理状态下的心肌细胞的潜力。在离体心脏灌流实验中，关附庚素能够延长有效不应期（ERP），减慢传导速度，并提高心室颤动阈值，这些电生理效应是其抗心律失常作用的基础。
抗炎与镇痛作用是关附庚素的另一重要药理活性。传统上，乌头属植物被广泛用于治疗风湿痹痛，而关附庚素作为其主要成分之一，表现出显著的抗炎活性。在角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀模型和二甲苯诱导的小鼠耳廓肿胀模型中，关附庚素能够有效抑制炎症反应，其作用机制可能与抑制炎症介质（如前列腺素E2、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-1β）的释放有关。在镇痛方面，关附庚素在醋酸扭体法和热板法疼痛模型中均表现出剂量依赖性的镇痛效应，但其作用弱于吗啡，且不产生耐受性和成瘾性，提示其可能通过非阿片途径发挥镇痛作用。
神经保护作用是近年来关附庚素研究的新方向。体外实验表明，关附庚素能够减轻谷氨酸诱导的神经元损伤和氧糖剥夺/复氧（OGD/R）引起的神经细胞凋亡。其保护机制涉及抑制细胞内钙超载、减少活性氧（ROS）生成以及上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达。此外，关附庚素还被发现能够抑制小胶质细胞的过度活化，减少促炎因子的释放，从而在神经炎症相关疾病（如帕金森病和阿尔茨海默病）中发挥潜在的保护作用。
其它药理活性还包括对心肌肥厚的抑制作用。在血管紧张素II或异丙肾上腺素诱导的心肌细胞肥大模型中，关附庚素能够显著降低心肌细胞表面积和肥大标志物（如ANP、BNP）的表达，提示其可能具有抗心肌重构的潜力。此外，初步研究发现关附庚素对某些肿瘤细胞株（如人肝癌细胞HepG2和乳腺癌细胞MCF-7）具有微弱的增殖抑制作用，但这一活性尚需进一步验证。
关附庚素的药理作用机制是多靶点、多途径的，其中对心肌细胞离子通道的调控是其抗心律失常作用的核心机制。
钠通道阻滞作用是关附庚素最明确的分子靶点。利用膜片钳技术，研究者发现关附庚素能够以浓度依赖性和使用依赖性的方式抑制心肌细胞钠通道电流（INa）。与经典的Ⅰ类抗心律失常药物（如利多卡因、奎尼丁）类似，关附庚素主要作用于钠通道的失活态，延长通道从失活态恢复的时间，从而延长心肌细胞的有效不应期。这种使用依赖性阻滞特性意味着在心率加快时（如心动过速状态下），关附庚素的钠通道阻滞作用增强，而对正常心率下的钠通道影响较小，这解释了其良好的安全性和选择性。分子对接和突变研究提示，关附庚素可能结合于钠通道α亚基的DIV-S6跨膜片段上的特定氨基酸残基（如F1760和Y1767），这些位点也是经典钠通道阻滞剂的结合区域。
钾通道调控作用是关附庚素抗心律失常机制的另一个重要组成部分。研究发现，关附庚素能够抑制多种钾通道亚型，包括延迟整流钾通道（IKr和IKs）和瞬时外向钾通道（Ito）。特别是对快速延迟整流钾通道（IKr，由hERG基因编码）的抑制，能够延长心肌细胞的动作电位时程（APD）和QT间期。这一效应与Ⅲ类抗心律失常药物相似，但关附庚素对hERG通道的亲和力相对较低，且其延长APD的作用在心动过速时减弱，从而降低了尖端扭转型室性心动过速（TdP）的风险。此外，关附庚素对内向整流钾通道（IK1）的影响较小，这有利于维持静息膜电位的稳定。
钙通道调节作用方面，关附庚素对L型钙通道（ICa-L）具有轻度抑制作用。这种抑制作用能够减少钙离子内流，降低细胞内钙浓度，从而减轻钙超载引起的心肌损伤和触发活动。值得注意的是，关附庚素对钙通道的抑制作用远弱于其对钠通道的阻滞作用，这使其在抗心律失常的同时，对心肌收缩力的抑制较小，避免了负性肌力作用带来的心功能损害。
抗炎与抗氧化机制涉及多条信号通路。关附庚素能够抑制核因子-κB（NF-κB）的活化，减少炎症因子的转录。同时，它能够激活核因子E2相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）通路，上调抗氧化酶（如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶）的表达，从而减轻氧化应激损伤。此外，关附庚素还被发现能够抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路（包括p38、JNK和ERK）的磷酸化，这些通路在炎症和细胞凋亡中发挥关键作用。
关附庚素的成药性评价是一个复杂且尚未完全解决的问题，其面临的主要挑战包括药代动力学特性不理想和潜在的心脏毒性风险。
药代动力学特征方面，目前的研究数据相对有限。动物实验表明，关附庚素经静脉注射后，在体内呈二室开放模型分布，分布相半衰期较短（约5-10分钟），消除相半衰期约为30-60分钟。其表观分布容积较大（>1 L/kg），提示组织分布广泛，可能在中枢神经系统和心脏等器官中富集。关附庚素在体内的代谢主要通过肝脏细胞色素P450酶系（特别是CYP3A4和CYP2D6）介导的氧化代谢和酯酶介导的水解反应进行。主要代谢途径包括乙酰氧基的水解、羟基的葡萄糖醛酸结合以及N-去甲基化。代谢产物的药理活性尚未被系统研究，但初步推测水解产物（去乙酰基关附庚素）可能保留部分活性。关附庚素的生物利用度较低（口服给药后<10%），这主要归因于其较差的水溶性和首过效应。因此，目前的研究主要采用静脉给药途径，而口服制剂的开发面临巨大挑战。
安全性评价是关附庚素成药性研究的重点。与乌头碱等双酯型生物碱相比，关附庚素的急性毒性显著降低。小鼠静脉注射的LD50约为50-80 mg/kg，口服LD50 > 500 mg/kg，治疗指数（LD50/ED50）约为10-20，显示出相对较宽的安全窗口。然而，关附庚素的心脏毒性仍需警惕。高剂量或快速静脉注射时，关附庚素可引起心电图异常，包括PR间期延长、QRS波群增宽以及QT间期延长，这些效应与其钠通道和钾通道阻滞作用直接相关。值得注意的是，关附庚素对hERG钾通道的抑制活性（IC50约为10-30 μM）虽然弱于许多Ⅲ类抗心律失常药物，但仍存在诱发TdP的潜在风险。此外，关附庚素的肝毒性和遗传毒性（Ames试验）目前尚无明确数据，这构成了其成药性评价中的关键知识空白。
制剂开发方面，鉴于关附庚素水溶性差和首过效应强的特点，研究者尝试了多种制剂策略。脂质体、环糊精包合物和纳米乳等新型给药系统已被探索用于提高关附庚素的溶解度和生物利用度。初步结果显示，羟丙基-β-环糊精包合物能够显著提高关附庚素在水中的溶解度（提高约10倍），并改善其口服吸收。此外，前药设计策略（如将羟基磷酸化或氨基酸酯化）也被提出，旨在提高水溶性和代谢稳定性。
关附庚素作为一种具有独特化学结构和多重药理活性的天然产物，其临床应用前景主要集中在心血管疾病领域，尤其是心律失常的治疗。
抗心律失常药物开发是关附庚素最直接的临床转化方向。目前临床上使用的抗心律失常药物（如胺碘酮、利多卡因、普罗帕酮）均存在不同程度的副作用，包括致心律失常作用、心脏外毒性（如胺碘酮的肺纤维化和甲状腺功能异常）以及窄治疗窗。关附庚素作为一种多通道阻滞剂（兼具Ⅰ类、Ⅲ类和部分Ⅳ类抗心律失常药物特性），其独特的使用依赖性钠通道阻滞和相对温和的钾通道抑制作用，使其在理论上具有较低的致心律失常风险。特别是对于心房颤动和室性心动过速等临床上难以处理的快速性心律失常，关附庚素可能提供新的治疗选择。然而，从实验室到临床的转化仍面临诸多障碍。首先，需要开展系统的临床前毒理学研究，特别是长期给药的心脏毒性和肝毒性评价。其次，需要开发适合临床使用的制剂，解决其口服生物利用度低的问题。最后，需要设计严谨的Ⅰ-Ⅲ期临床试验，验证其在人体中的有效性和安全性。
抗炎与镇痛应用是另一个值得探索的方向。关附庚素的抗炎活性与经典非甾体抗炎药（NSAIDs）相当，但可能避免了NSAIDs的胃肠道和心血管副作用。如果能够通过结构修饰提高其镇痛活性并降低心脏毒性，关附庚素有望成为治疗慢性炎症性疾病（如类风湿关节炎）的新型候选药物。
结构修饰与构效关系研究是推动关附庚素临床转化的关键。目前，已有研究者通过半合成方法制备了一系列关附庚素衍生物，并初步探索了其构效关系。研究发现，C-3位和C-13位的羟基对于钠通道阻滞活性至关重要，而乙酰氧基的修饰则显著影响代谢稳定性。C-1位的甲氧基可能影响与钾通道的结合能力。未来，通过计算机辅助药物设计（CADD）和结构生物学方法，有望设计出具有更高选择性、更低毒性的关附庚素类似物。例如，通过引入极性基团提高水溶性，或通过氟化修饰增强代谢稳定性，都是值得尝试的策略。
联合用药策略也可能成为关附庚素临床应用的重要方向。鉴于关附庚素的多通道阻滞特性，其与低剂量胺碘酮或β受体阻滞剂的联合应用可能产生协同效应，从而在降低各自剂量的同时增强抗心律失常效果。此外，关附庚素与抗血小板药物或抗凝药物的联合使用，需要谨慎评估其出血风险。
关附庚素作为黄花乌头中的代表性C20-二萜生物碱，以其独特的化学结构、显著的心血管药理活性以及相对较低的毒性，在天然产物药物开发领域占据着特殊地位。过去数十年的研究已经揭示了其在抗心律失常、抗炎、镇痛和神经保护方面的潜力，并初步阐明了其通过调控钠、钾、钙离子通道以及NF-κB、Nrf2等信号通路发挥作用的分子机制。然而，关附庚素的成药性研究仍处于早期阶段，其药代动力学特性不佳、潜在的心脏毒性以及缺乏系统的毒理学数据是制约其临床转化的主要瓶颈。
展望未来，关附庚素的研究应聚焦于以下几个关键方向：第一，深入开展结构修饰与构效关系研究，开发具有更高选择性和更优药代动力学特性的衍生物；第二，系统评价其长期给药的安全性，特别是心脏、肝脏和肾脏毒性；第三，探索新型给药系统，提高其口服生物利用度；第四，利用现代分子生物学技术（如CRISPR基因编辑和蛋白质组学）精准识别其作用靶点，为精准医疗提供依据。关附庚素的研究历程充分体现了天然产物在药物发现中的价值，也展示了从传统中药活性成分到现代创新药物转化过程中面临的机遇与挑战。随着多学科交叉研究的深入，关附庚素及其衍生物有望在未来为心血管疾病患者提供新的治疗选择。
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