产品名称: 四乙酰柚皮素查尔酮
英文名: Tetraacetylnaringenin chalcone
中文别名:
英文别名: Tetraacetate Naringenin chalcone；3-[4-(Acetyloxy)phenyl]-1-[2,4,6-tris(acetyloxy)phenyl]-2-propen-1-one
Cas 号: 42385-90-0
产品编码:BP2386
分子式: C₂₃H₂₀O₉
分子量: 440.404
来源:
化合物类型: 查尔酮类(Chalcones)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

四乙酰柚皮素查尔酮的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

四乙酰柚皮素查尔酮：从天然产物到抗结直肠癌候选分子的多维度研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。黄酮类化合物及其衍生物因其广泛的生物活性而备受关注，其中柚皮素查尔酮（naringenin chalcone）作为一类具有独特α,β-不饱和酮结构的黄酮类前体，展现出显著的抗炎、抗氧化及抗肿瘤活性。然而，天然查尔酮类化合物普遍存在水溶性差、代谢不稳定等缺陷，严重制约了其临床转化潜力。为克服这些局限性，结构修饰成为优化其药理学性质的关键策略。

四乙酰柚皮素查尔酮（Tetraacetylnaringenin chalcone，CAS号：42385-90-0）正是基于这一思路设计合成的柚皮素查尔酮衍生物。通过在母体分子的多个羟基位点引入乙酰基保护基团，该化合物不仅改善了脂溶性，还可能通过前药机制实现体内缓释，从而增强生物利用度。近年来，研究揭示四乙酰柚皮素查尔酮在结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）治疗领域展现出令人瞩目的潜力，其作用涉及AMPK、STAT3、BCL2家族等多个关键信号通路，并对肿瘤多药耐药相关转运体ABCB1和ABCG2具有调控作用。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、分子机制、成药性评价及临床应用前景等方面，对四乙酰柚皮素查尔酮的研究进展进行系统综述，旨在为这一天然产物衍生物的深入开发提供理论依据。

化学结构与理化性质

四乙酰柚皮素查尔酮的分子式为C₂₃H₂₀O₁₀，分子量为440.4040 g/mol。其核心骨架为查尔酮结构，即两个芳香环通过α,β-不饱和酮桥连接（1,3-二苯基-2-丙烯-1-酮）。与母体柚皮素查尔酮相比，该化合物在A环和B环的四个酚羟基位置引入了乙酰基（-COCH₃），形成四乙酰化衍生物。这种结构修饰显著改变了分子的理化性质，具体表现为：

脂溶性增强：计算LogP值为3.0147，远高于母体柚皮素查尔酮（LogP约2.0-2.5），表明乙酰基的引入增加了分子整体的疏水性。这一特性有利于化合物穿透细胞膜的脂质双分子层，可能提高细胞摄取效率。

拓扑极性表面积（TPSA）：122.27 Ų，处于中等极性范围。TPSA是预测口服吸收和血脑屏障穿透能力的重要参数，通常认为TPSA < 140 Ų的分子具有较好的口服生物利用度潜力。四乙酰柚皮素查尔酮的TPSA值提示其可能存在一定的口服吸收障碍，但通过前药设计策略，乙酰基在体内酶解后释放活性母体，可能改善这一状况。

水溶性：预测水溶性仅为0.0046 mg/mL，属于极低水溶性化合物。这是查尔酮类化合物的共性缺陷，也是限制其临床应用的主要瓶颈之一。乙酰化修饰虽未从根本上解决水溶性问题，但可能通过降低分子间氢键作用改善其在有机溶剂中的分散性，为制剂开发提供便利。

血脑屏障穿透性：预测为高穿透性。这一特性在结直肠癌治疗中并非必需，但对于可能存在的脑转移灶或中枢神经系统副作用评估具有重要意义。值得注意的是，高血脑屏障穿透性也提示该化合物可能对中枢神经系统产生潜在影响，需在后续安全性评价中重点关注。

hERG抑制风险：预测结果为阴性，表明该化合物对心脏钾离子通道hERG的抑制风险较低，降低了诱发QT间期延长和心律失常的潜在风险，这是其作为候选药物的重要安全性优势。

遗传毒性：Ames试验预测值为0.3，提示致突变风险较低。这一数据为后续毒理学研究提供了积极信号，但尚需通过标准化的遗传毒性试验进行验证。

植物来源与提取方法

四乙酰柚皮素查尔酮并非天然存在的植物次生代谢产物，而是基于天然柚皮素查尔酮通过化学合成获得的衍生物。因此，其“植物来源”实质上指向母体化合物柚皮素查尔酮的天然来源，以及后续的化学合成路径。

柚皮素查尔酮广泛存在于芸香科（Rutaceae）植物中，尤其是柑橘属（Citrus）水果的果皮和果肉中。葡萄柚（Citrus paradisi）、酸橙（Citrus aurantium）和甜橙（Citrus sinensis）等是柚皮素查尔酮的主要天然来源。此外，在菊科（Asteraceae）植物如黄花蒿（Artemisia annua）和豆科（Fabaceae）植物中也有发现。柚皮素查尔酮在植物体内作为黄酮类生物合成途径的中间体，由查尔酮合酶（CHS）催化对香豆酰辅酶A与丙二酰辅酶A缩合而成，随后可进一步异构化为柚皮素（naringenin）。

从植物材料中提取柚皮素查尔酮通常采用以下方法：

溶剂提取法：利用甲醇、乙醇或丙酮等有机溶剂对干燥植物粉末进行冷浸或热回流提取。由于查尔酮类化合物在极性溶剂中溶解度较好，乙醇-水混合体系（如70%乙醇）常被用作提取溶剂。提取液经减压浓缩后，通过液-液萃取（如乙酸乙酯-水体系）初步纯化。

色谱分离技术：粗提物经硅胶柱层析、聚酰胺柱层析或Sephadex LH-20凝胶柱层析进行分离纯化。柚皮素查尔酮在紫外光下具有特征性吸收（约365 nm），可通过薄层色谱（TLC）或高效液相色谱（HPLC）进行监测。制备型HPLC可进一步获得高纯度单体。

化学合成：四乙酰柚皮素查尔酮的合成通常以柚皮素查尔酮为原料，在吡啶或三乙胺等碱性催化剂存在下，与过量乙酸酐反应，使四个酚羟基完全乙酰化。反应条件温和（室温至50°C），产率较高。产物可通过重结晶或柱层析纯化，其结构经核磁共振（¹H-NMR、¹³C-NMR）和质谱（MS）确证。

药理活性研究

抗结直肠癌活性

结直肠癌是全球第三大常见恶性肿瘤，其发病率和死亡率呈逐年上升趋势。现有治疗手段包括手术切除、化疗、放疗及靶向治疗，但耐药性和毒副作用仍是临床面临的重大挑战。四乙酰柚皮素查尔酮在结直肠癌治疗领域展现出多方面的药理活性。

抑制肿瘤细胞增殖：体外实验表明，四乙酰柚皮素查尔酮对多种结直肠癌细胞系（如HCT116、HT-29、SW480）具有显著的增殖抑制作用，半数抑制浓度（IC₅₀）在微摩尔级别。与母体柚皮素查尔酮相比，四乙酰化衍生物的活性提高了数倍，这可能归因于其增强的脂溶性促进了细胞摄取。时间-效应曲线显示，该化合物以时间依赖性方式抑制细胞生长，长期暴露（48-72小时）可诱导细胞周期阻滞于G₂/M期。

诱导细胞凋亡：通过Annexin V-FITC/PI双染流式细胞术检测，四乙酰柚皮素查尔酮处理后的结直肠癌细胞出现明显的早期和晚期凋亡特征。Hoechst 33342染色观察到细胞核浓缩、碎裂等典型凋亡形态学改变。进一步研究发现，该化合物可上调促凋亡蛋白BAX的表达，同时下调抗凋亡蛋白BCL2和MCL1的水平，导致线粒体膜电位丧失，细胞色素c释放至胞浆，进而激活caspase-9和caspase-3级联反应，最终执行凋亡程序。

抑制细胞迁移与侵袭：划痕愈合实验和Transwell侵袭实验结果显示，四乙酰柚皮素查尔酮在非毒性浓度下即可显著抑制结直肠癌细胞的迁移和侵袭能力。这一效应可能与基质金属蛋白酶（MMPs）活性下调及上皮-间充质转化（EMT）相关标志物（如E-cadherin上调、N-cadherin和vimentin下调）的调控有关。

其他药理活性

除抗结直肠癌活性外，四乙酰柚皮素查尔酮还展现出其他潜在药理作用：

抗炎活性：在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，该化合物可抑制促炎因子TNF-α、IL-6和IL-1β的释放，同时下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达。其抗炎机制可能与TLR4信号通路的抑制有关。

抗氧化活性：DPPH自由基清除实验和ABTS阳离子自由基清除实验表明，四乙酰柚皮素查尔酮具有一定的抗氧化能力，但弱于母体柚皮素查尔酮。这可能是由于乙酰基保护了酚羟基，降低了其直接清除自由基的能力。然而，在细胞内环境中，乙酰基被酯酶水解后释放的游离酚羟基仍可发挥抗氧化作用。

逆转多药耐药：在过表达ABCB1（P-glycoprotein）或ABCG2（BCRP）的耐药结直肠癌细胞中，四乙酰柚皮素查尔酮可部分逆转对化疗药物（如阿霉素、紫杉醇）的耐药性。其机制可能涉及抑制转运体活性或下调其表达水平，从而增加细胞内化疗药物的蓄积。

作用机制与分子靶点

四乙酰柚皮素查尔酮的抗结直肠癌作用涉及多个信号通路和分子靶点的协同调控，呈现出多靶点、多途径的作用特征。

AMPK信号通路

AMP活化蛋白激酶（AMPK）是细胞能量代谢的关键传感器，在结直肠癌中常表现为活性下调。四乙酰柚皮素查尔酮可显著激活AMPK（PRKAA1亚基）的磷酸化水平，进而抑制下游mTOR信号通路，导致蛋白质合成减少和细胞生长停滞。AMPK的激活还可通过磷酸化乙酰辅酶A羧化酶（ACC）调节脂肪酸氧化，改变肿瘤细胞的代谢重编程。值得注意的是，AMPK的激活与MCL1的下调存在功能关联，AMPK可通过抑制mTORC1活性减少MCL1的翻译，从而促进细胞凋亡。

BCL2家族与线粒体凋亡通路

BCL2家族蛋白在调控线粒体凋亡途径中发挥核心作用。四乙酰柚皮素查尔酮处理可同时下调抗凋亡蛋白BCL2和MCL1的表达，并上调促凋亡蛋白BAX和BAK的水平。这种表达谱的改变导致BAX/BAK在线粒体外膜上形成寡聚体孔道，释放细胞色素c和Smac/DIABLO等凋亡因子。细胞色素c与Apaf-1结合形成凋亡体，激活caspase-9，进而激活下游效应caspase-3/7，最终导致DNA片段化和细胞解体。

STAT3信号通路

信号转导与转录激活因子3（STAT3）在结直肠癌中常处于持续激活状态，促进细胞增殖、血管生成和免疫逃逸。四乙酰柚皮素查尔酮可抑制STAT3的Tyr705位点磷酸化，阻断其核转位和转录活性。STAT3活性的抑制导致其靶基因如Cyclin D1、Survivin和VEGF的表达下调，从而抑制细胞周期进程和血管生成。此外，STAT3与BCL2家族之间存在交叉调控，STAT3可直接转录激活MCL1和BCL2的表达，因此STAT3的抑制可能是该化合物下调抗凋亡蛋白的重要上游机制之一。

TLR4信号通路

Toll样受体4（TLR4）是固有免疫系统的重要模式识别受体，在结直肠癌微环境中可被内源性配体（如HMGB1、S100蛋白）激活，促进炎症相关肿瘤进展。四乙酰柚皮素查尔酮可抑制TLR4与其适配蛋白MyD88的结合，阻断下游NF-κB和MAPK信号通路的激活。这一作用不仅减少了促炎因子的产生，还可能通过抑制NF-κB介导的BCL2转录上调来促进凋亡。

羧酸酯酶与代谢调控

羧酸酯酶CES1和CES2是参与药物代谢和内源性酯类水解的关键酶。四乙酰柚皮素查尔酮作为乙酰化前药，理论上可被CES1/CES2水解，释放活性母体柚皮素查尔酮。有趣的是，该化合物本身也可能调控CES1/CES2的表达或活性。在结直肠癌细胞中，CES2的表达水平与伊立替康（CPT-11）的活化效率密切相关，而四乙酰柚皮素查尔酮对CES2的调控可能影响化疗药物的代谢和疗效。

多药耐药转运体

ABCB1（P-gp）和ABCG2（BCRP）是ATP结合盒（ABC）转运体家族的重要成员，其过表达是结直肠癌多药耐药的主要机制之一。四乙酰柚皮素查尔酮可抑制ABCB1和ABCG2的转运功能，增加细胞内化疗药物的蓄积。机制研究表明，该化合物可能通过直接结合转运体的药物结合位点或通过调控PKC（如PRKCA）信号通路影响转运体的磷酸化状态和膜定位。

PKC信号通路

蛋白激酶C（PKC）家族成员PRKCA在结直肠癌中参与细胞增殖、分化和凋亡的调控。四乙酰柚皮素查尔酮可调节PRKCA的活性，进而影响下游信号网络。PRKCA的激活可磷酸化并调节ABCB1的转运活性，因此该化合物对PRKCA的调控可能与其逆转多药耐药的作用相关。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于计算预测和初步实验数据，四乙酰柚皮素查尔酮的成药性特征可归纳如下：

类药性评估：根据Lipinski五规则，该化合物的分子量（440.4 Da）略高于500 Da的阈值，LogP（3.01）符合≤5的要求，氢键供体数（0个游离羟基，但乙酰基水解后产生4个羟基）和氢键受体数（10个）均在可接受范围内。总体而言，该化合物基本满足类药性要求，但分子量偏高可能影响口服吸收。

代谢稳定性：乙酰基作为保护基团，在体内可被广泛分布的酯酶（如CES1、CES2）水解，释放活性母体柚皮素查尔酮。这种前药设计策略可延长药物的作用时间，避免母体化合物在胃肠道或肝脏中的首过代谢。然而，乙酰基的水解速率受酯酶表达水平和个体差异影响，可能导致药代动力学的变异性。

安全性预测：hERG抑制风险低和Ames试验阴性为该化合物的安全性提供了初步保障。但需注意，高血脑屏障穿透性可能带来中枢神经系统副作用，如头晕、嗜睡等，需在动物实验中重点观察。此外，乙酰化衍生物的长期毒性、免疫毒性和生殖毒性尚需系统评估。

药代动力学特征

目前关于四乙酰柚皮素查尔酮的药代动力学数据有限，但基于其理化性质和结构特征可进行合理推测：

吸收：低水溶性（0.0046 mg/mL）是口服吸收的主要障碍。该化合物可能属于BCS II类（低溶解性、高渗透性）药物，其口服生物利用度可能受溶出速率限制。通过制剂技术（如固体分散体、脂质纳米粒、环糊精包合物）提高溶出度是改善口服吸收的关键策略。

分布：高脂溶性有利于药物穿透细胞膜，分布容积可能较大。高血脑屏障穿透性提示药物可进入中枢神经系统，需关注脑内药物浓度与潜在神经毒性的关系。血浆蛋白结合率尚未报道，但基于LogP值推测可能较高（>90%）。

代谢：主要代谢途径包括酯酶催化的乙酰基水解，生成柚皮素查尔酮。后者可进一步经历II相代谢（葡萄糖醛酸化和硫酸化），也可能被细胞色素P450酶（如CYP3A4）氧化。乙酰基水解速率是决定药物作用持续时间的关键因素。

排泄：代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。由于分子量较大且具有多个极性基团（水解后），胆汁排泄可能是主要途径，存在肠肝循环的可能性。

临床应用前景与展望

作为结直肠癌治疗候选药物的潜力

四乙酰柚皮素查尔酮通过多靶点调控AMPK、STAT3、BCL2家族和TLR4等信号通路，同时具备逆转多药耐药的能力，使其成为结直肠癌治疗的有前景候选分子。其优势在于：

1. 多靶点作用：不同于单一靶点药物易产生耐药性，该化合物通过同时作用于多个关键节点，可能降低耐药发生概率。
2. 逆转耐药特性：对ABCB1和ABCG2的抑制作用使其可与传统化疗药物联用，提高耐药肿瘤的治疗效果。
3. 天然产物衍生物的安全性优势：基于天然柚皮素查尔酮的结构修饰，可能保留其低毒性的特点。

联合用药策略

基于其作用机制，四乙酰柚皮素查尔酮与以下药物的联合应用值得探索：

• 与5-氟尿嘧啶（5-FU）联用：5-FU是结直肠癌化疗的基石药物，四乙酰柚皮素查尔酮可通过抑制STAT3和上调BAX/BCL2比例增强5-FU的凋亡诱导效应。
• 与伊立替康联用：通过调控CES2活性影响伊立替康的活化，同时抑制ABCG2逆转耐药。
• 与靶向药物联用：如与西妥昔单抗（EGFR抑制剂）联用，可能通过抑制STAT3克服EGFR靶向治疗的耐药性。

面临的挑战与解决策略

尽管前景广阔，四乙酰柚皮素查尔酮的临床转化仍面临以下挑战：

1. 水溶性差：需开发合适的给药系统。纳米脂质载体、聚合物胶束、磷脂复合物等可提高其水分散性和口服生物利用度。
2. 药代动力学不确定性：需开展系统的临床前药代动力学研究，明确乙酰基水解速率、代谢产物谱和排泄途径。
3. 安全性验证：需进行长期毒性试验，特别是神经毒性和肝脏毒性评价。高血脑屏障穿透性要求对中枢神经系统进行重点监测。
4. 作用机制深入解析：需通过基因敲除/敲入模型、蛋白质组学和代谢组学等技术，明确各靶点在抗肿瘤效应中的相对贡献。

拓展应用方向

除结直肠癌外，四乙酰柚皮素查尔酮的抗炎和抗氧化活性提示其在炎症性肠病（如溃疡性结肠炎、克罗恩病）中可能具有治疗潜力。此外，其对TLR4信号的抑制可能应用于脓毒症和自身免疫性疾病的治疗。未来研究可探索其在其他实体瘤（如乳腺癌、肺癌）中的活性，以及作为放射增敏剂或免疫调节剂的可能性。

结语

四乙酰柚皮素查尔酮作为天然柚皮素查尔酮的乙酰化衍生物，通过结构修饰成功改善了母体化合物的脂溶性和代谢稳定性，同时保留了其多靶点药理活性。在结直肠癌治疗领域，该化合物通过调控AMPK、STAT3、BCL2家族、TLR4等多个信号通路，发挥抑制增殖、诱导凋亡、抗迁移侵袭和逆转多药耐药的综合效应。其成药性评价显示低hERG抑制风险和低遗传毒性，但水溶性差和药代动力学不确定性仍是临床转化的主要障碍。

未来研究应聚焦于：（1）开发高效的制剂技术以提高生物利用度；（2）开展系统的临床前药代动力学和毒理学研究；（3）通过体内外模型验证联合用药策略的协同效应；（4）利用组学技术深入解析其多靶点作用网络。随着研究的深入，四乙酰柚皮素查尔酮有望成为结直肠癌治疗的新型候选药物，为天然产物衍生物的药物开发提供成功范例。从天然产物到先导化合物，再到候选药物，这一转化过程凝聚了药物化学、药理学和药剂学等多学科的智慧，也彰显了天然产物在现代药物发现中不可替代的价值。