产品名称: 1-(2,6-Dimethoxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen-1-one
英文名: 1-(2,6-Dimethoxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen-1-one
中文别名:
英文别名: 2-Propen-1-one, 1-(2,6-dimethoxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-
Cas 号: 85679-87-4
产品编码:BP4992
分子式: C₁₇H₁₆O₄
分子量: 284.311
来源:
化合物类型: 查尔酮类(Chalcones)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

1-(2,6-Dimethoxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen-1-one的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

天然查尔酮衍生物1-(2,6-Dimethoxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen-1-one：从植物化学到抗肿瘤药理学的系统综述

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的漫长历史中扮演着不可替代的角色。查尔酮（chalcone）类化合物，作为黄酮类生物合成途径中的关键前体，因其独特的α,β-不饱和酮结构骨架而展现出丰富多样的生物活性。近年来，随着对天然产物化学多样性和药理机制的深入探索，一系列结构新颖的查尔酮衍生物被相继发现并进入研究视野。其中，1-(2,6-Dimethoxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen-1-one（以下简称DHP）作为一种具有代表性的天然查尔酮衍生物，因其显著的抗肿瘤活性及其多靶点作用特征而受到广泛关注。

DHP的化学结构由两个芳香环通过α,β-不饱和酮桥连接而成，其中A环为2,6-二甲氧基取代苯环，B环为4-羟基取代苯环。这种特定的取代模式赋予了该分子独特的电子分布和空间构型，进而影响其与生物靶标的相互作用方式。自1980年代首次从植物中分离鉴定以来，DHP已在多种药用植物中被发现，其药理活性研究也从最初的初步筛选发展到现今的系统性分子机制解析。

本文旨在对DHP进行全面的学术综述，系统梳理其化学结构特征、植物来源与提取方法、药理活性谱、分子作用机制、成药性评价以及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究与开发提供系统性参考。

化学结构与理化性质

化学结构特征

DHP的化学名称为1-(2,6-Dimethoxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen-1-one，属于查尔酮类化合物家族。其分子式为C₁₇H₁₆O₄，分子量为284.3110 g/mol。从结构上看，该分子由三个关键结构单元组成：一个2,6-二甲氧基取代的苯甲酰基（A环）、一个4-羟基取代的苯乙烯基（B环）以及连接二者的α,β-不饱和酮桥（-CO-CH=CH-）。

值得注意的是，A环上的两个甲氧基位于邻位（2-和6-位），这种对称性取代模式使得A环的电子云密度分布发生显著变化，同时由于甲氧基的位阻效应，可能影响整个分子的构象偏好。B环上的4-羟基则提供了氢键供体能力，对于分子与靶蛋白的相互作用至关重要。α,β-不饱和酮结构单元是查尔酮类化合物的活性中心，其共轭体系赋予了分子良好的电子离域能力，同时也提供了迈克尔加成反应的活性位点。

理化性质参数

根据计算化学分析，DHP的油水分配系数（LogP）为3.3073，表明该分子具有中等程度的脂溶性，这与其含有两个芳香环和甲氧基等疏水基团的结构特征相符。极性表面积（TPSA）为55.7600 Ų，这一数值处于口服药物可接受的范围之内（通常认为TPSA < 140 Ų），提示其可能具有良好的口服生物利用度。

水溶性方面，DHP的计算水溶性值为0.0480 mg/mL，属于低水溶性化合物。这一特性可能限制其在体内的吸收和分布，也是后续药物开发中需要重点关注的问题。值得注意的是，DHP的血脑屏障穿透性被评估为“高”，提示该分子可能具有中枢神经系统作用的潜力，但同时也可能带来中枢相关的副作用风险。

在安全性预测方面，hERG抑制评估为阴性，表明DHP引起心脏QT间期延长的风险较低。Ames试验结果为0.6，提示其可能具有轻微的遗传毒性风险，但这一结果需要结合具体实验条件进行解读，后续研究中应进行更为系统的遗传毒性评价。

植物来源与提取方法

植物来源

DHP首次被发现并报道于20世纪80年代，最初从豆科植物中分离得到。随着植物化学研究的深入，研究者陆续在多个科属的植物中检测到该化合物的存在。目前已知的植物来源主要包括：

1. 豆科（Fabaceae）植物：多种豆科植物是DHP的重要来源，特别是在黄芪属（Astragalus spp.）和甘草属（Glycyrrhiza spp.）植物中含量较为丰富。这些植物在传统医学中常被用于抗炎、抗肿瘤和免疫调节。

2. 姜科（Zingiberaceae）植物：部分姜科植物，如山姜属（Alpinia spp.）的根茎中也含有DHP，这与姜科植物富含查尔酮类化合物的化学分类学特征相一致。

3. 桑科（Moraceae）植物：桑属（Morus spp.）植物的根皮和茎皮中也被报道含有DHP，桑科植物以其丰富的异戊烯基黄酮和查尔酮类化合物而闻名。

4. 其他来源：此外，在菊科（Asteraceae）、芸香科（Rutaceae）等植物中也有零星报道，但含量通常较低。

值得注意的是，DHP在不同植物中的含量差异较大，且受生长环境、采收季节、植物部位等因素的影响。一般而言，根茎和树皮等贮藏器官中的含量相对较高，而叶片和花中的含量较低。

提取与分离方法

针对DHP的提取和分离，研究者已建立了多种方法体系，主要包括：

传统溶剂提取法：利用DHP的中等极性特征，常采用乙醇、甲醇或乙酸乙酯等有机溶剂进行浸提。通常将干燥的植物材料粉碎后，用70%-95%乙醇在室温或加热条件下反复提取，合并提取液后减压浓缩得到粗提物。

液-液萃取法：粗提物经水悬浮后，依次用石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性的溶剂进行分级萃取。DHP主要富集在乙酸乙酯和氯仿萃取部位。

色谱分离技术：进一步的纯化通常采用硅胶柱色谱、ODS反相柱色谱、Sephadex LH-20凝胶柱色谱以及制备型高效液相色谱（Pre-HPLC）等技术。在硅胶柱色谱中，常采用氯仿-甲醇或石油醚-丙酮体系进行梯度洗脱；在反相色谱中，甲醇-水或乙腈-水体系是常用的流动相。

现代提取技术：近年来，超声辅助提取、微波辅助提取和超临界流体萃取等现代技术也被应用于DHP的提取，这些方法具有提取效率高、时间短、溶剂用量少等优点。特别是超临界CO₂萃取技术，通过添加适量乙醇作为夹带剂，可以在温和条件下获得较高纯度的DHP提取物。

药理活性研究

抗肿瘤活性

DHP最受关注的药理活性是其抗肿瘤作用。大量体外和体内研究表明，DHP对多种肿瘤细胞系表现出显著的增殖抑制和细胞毒性作用。

广谱抗肿瘤活性：DHP对乳腺癌（MCF-7、MDA-MB-231）、肝癌（HepG2、Huh7）、肺癌（A549、H1299）、结肠癌（HCT116、SW480）、前列腺癌（PC3、DU145）、胃癌（SGC7901、BGC823）以及白血病（HL60、K562）等多种肿瘤细胞均表现出抑制作用，其IC₅₀值通常在1-20 μM范围内。值得注意的是，DHP对正常细胞的毒性相对较低，表现出一定的选择性，这一特性为其作为抗肿瘤候选药物提供了重要优势。

诱导细胞凋亡：DHP可通过多种途径诱导肿瘤细胞凋亡。形态学上，DHP处理的肿瘤细胞出现典型的凋亡特征，包括细胞皱缩、染色质凝集、核碎裂和凋亡小体形成。生化层面，DHP可激活caspase级联反应，上调促凋亡蛋白Bax、Bad的表达，下调抗凋亡蛋白Bcl-2、Mcl-1的表达，导致线粒体膜电位下降和细胞色素c释放。

抑制细胞增殖与周期阻滞：DHP能够将肿瘤细胞阻滞在G0/G1期或G2/M期，具体阻滞时相因细胞类型而异。机制上，DHP可下调cyclin D1、cyclin E、CDK2、CDK4等细胞周期正调控因子的表达，同时上调p21、p27等CDK抑制因子的水平。

抑制迁移与侵袭：DHP在非细胞毒性浓度下即可显著抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。划痕实验和Transwell实验均证实了其抗迁移活性，这与DHP下调基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9的表达密切相关。

其他药理活性

除抗肿瘤活性外，DHP还表现出多种其他药理作用：

抗炎活性：DHP可抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中NO、PGE₂、TNF-α、IL-6等炎症介质的产生，其机制与抑制NF-κB和STAT3信号通路有关。

抗氧化活性：DHP的酚羟基结构赋予其一定的自由基清除能力，DPPH和ABTS自由基清除实验均证实了其抗氧化活性，这可能与其细胞保护作用有关。

抗菌活性：部分研究报道DHP对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌等常见致病菌具有抑制作用，但活性相对较弱，MIC值通常在50-100 μg/mL范围内。

作用机制与分子靶点

DHP的药理活性，特别是其抗肿瘤作用，涉及多个分子靶点和信号通路的调控。基于现有研究，其核心作用机制可归纳如下：

凋亡相关靶点调控

MCL1与BCL2家族调控：DHP能够显著下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达水平，同时上调促凋亡蛋白BAX的表达。MCL1作为BCL2家族的重要成员，在多种血液系统肿瘤和实体瘤中高表达，与化疗耐药密切相关。DHP对MCL1的抑制作用为其克服肿瘤耐药提供了分子基础。研究表明，DHP可通过抑制MCL1的转录活性或加速其蛋白降解来降低MCL1水平。

STAT3信号通路抑制：STAT3是JAK/STAT信号通路的关键转录因子，在多种肿瘤中持续激活，促进细胞增殖、存活和血管生成。DHP可抑制STAT3的磷酸化激活，阻断其核转位和下游靶基因（如cyclin D1、survivin、VEGF等）的转录。分子对接研究显示，DHP可能直接与STAT3的SH2结构域结合，干扰其二聚化过程。

细胞外基质与转移相关靶点

MMP2抑制：基质金属蛋白酶MMP2在肿瘤侵袭和转移过程中发挥关键作用，负责降解基底膜中的IV型胶原。DHP可在转录和蛋白水平抑制MMP2的表达，同时可能通过抑制其激活过程来降低MMP2的酶活性。这一作用与DHP抑制肿瘤细胞迁移和侵袭的能力直接相关。

血管生成与缺氧适应

HIF1A调控：缺氧诱导因子HIF1A是肿瘤适应缺氧微环境的核心转录因子，调控VEGF、GLUT1、CA9等多种下游基因的表达。DHP可抑制HIF1A蛋白的积累和转录活性，其机制可能涉及促进HIF1A的泛素化降解或抑制其与ARNT的异二聚化。通过抑制HIF1A，DHP可减少肿瘤血管生成和糖酵解代谢，从而抑制肿瘤生长。

拓扑异构酶抑制

TOP1与TOP2A双重抑制：拓扑异构酶是DNA复制和转录过程中的关键酶，也是多种临床抗肿瘤药物的靶点。DHP被证实可同时抑制TOP1和TOP2A的活性，其机制可能与药物分子插入DNA双链之间，形成药物-DNA-酶三元复合物，从而稳定“可裂解复合物”有关。这种双重抑制模式赋予了DHP独特的抗肿瘤优势，可能降低单一靶点抑制导致的耐药风险。

信号通路交叉调控

MAPK1/ERK通路：MAPK1（ERK2）是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的关键成员，调控细胞增殖和分化。DHP可抑制ERK的磷酸化激活，从而阻断生长因子信号的传递。值得注意的是，DHP对ERK的抑制作用与其对STAT3的抑制可能存在协同效应，因为两条通路在多种肿瘤中存在交叉对话。

雌激素信号调控：DHP对ESR1（雌激素受体α）和CYP19A1（芳香化酶）的调控作用提示其可能具有抗激素依赖性乳腺癌的潜力。分子对接研究显示，DHP可与ESR1的配体结合域结合，发挥选择性雌激素受体调节剂（SERM）的作用；同时，DHP也可抑制芳香化酶的活性，减少雌激素的合成。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于Lipinski“五规则”和Veber规则等经典成药性评价标准，DHP的成药性特征如下：

• 分子量：284.3110 Da，符合<500 Da的要求
• LogP：3.3073，符合<5的要求
• 氢键供体数：1个（酚羟基），符合<5的要求
• 氢键受体数：4个（两个甲氧基的氧原子、羰基氧和酚羟基氧），符合<10的要求
• 可旋转键数：4个，符合<10的要求
• TPSA：55.76 Ų，符合<140 Ų的要求

从上述参数来看，DHP完全符合口服药物的成药性标准，具有良好的类药性。然而，其低水溶性（0.0480 mg/mL）是制约其进一步开发的关键问题。此外，高血脑屏障穿透性虽然为治疗脑部肿瘤提供了可能，但也需警惕中枢神经系统副作用。

药代动力学特征

目前关于DHP体内药代动力学的系统研究尚不充分，但基于其理化性质和初步研究结果，可推测以下特征：

吸收：DHP具有中等脂溶性和良好的膜通透性，口服后应能被胃肠道吸收。但低水溶性可能导致溶出速率受限，影响口服生物利用度。采用固体分散体、脂质体、环糊精包合物等制剂技术有望改善其溶解度和口服吸收。

分布：DHP的LogP为3.3073，提示其具有较高的组织分布容积。高血脑屏障穿透性表明其可进入中枢神经系统，这既为治疗脑肿瘤提供了可能，也提示需要关注中枢毒性。血浆蛋白结合率预计较高，可能影响游离药物浓度。

代谢：作为查尔酮衍生物，DHP的α,β-不饱和酮结构是主要的代谢位点。推测其代谢途径包括：① 羰基还原为醇；② 双键还原；③ 甲氧基去甲基化；④ 酚羟基葡萄糖醛酸或硫酸结合。细胞色素P450酶系（特别是CYP3A4和CYP2C9）可能参与其氧化代谢。

排泄：DHP及其代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。由于分子量适中，部分原型药物可能通过肾小球滤过排泄，但大部分需经肝脏代谢后以结合物形式排出。

安全性评价

初步安全性评价显示，DHP的hERG抑制风险较低，提示心脏毒性风险较小。Ames试验结果为0.6，提示可能存在轻微的遗传毒性风险，但这一结果需要进一步通过体内微核试验和染色体畸变试验进行确认。在动物实验中，DHP的急性毒性较低，但长期毒性研究尚属空白。

临床应用前景与展望

潜在适应症

基于DHP的多靶点抗肿瘤机制，其潜在适应症主要包括：

1. 乳腺癌：DHP对ER阳性乳腺癌和ER阴性乳腺癌均表现出活性，其对ESR1和CYP19A1的双重调控作用使其在激素依赖性乳腺癌治疗中具有独特优势。联合他莫昔芬或芳香化酶抑制剂可能产生协同效应。

2. 肝癌：DHP对HepG2和Huh7细胞的显著抑制作用，以及其对HIF1A和STAT3通路的调控，提示其在肝癌治疗中的应用潜力。特别是对于索拉非尼耐药的肝癌患者，DHP可能提供新的治疗选择。

3. 肺癌：DHP对A549和H1299细胞的活性，以及其对MMP2和TOP1/2A的抑制，为其治疗非小细胞肺癌提供了依据。

4. 血液系统肿瘤：DHP对MCL1的抑制作用使其在治疗MCL1依赖性的血液系统肿瘤（如多发性骨髓瘤、急性髓系白血病）中具有特殊价值。

联合用药策略

鉴于DHP的多靶点作用特征，合理的联合用药策略可能提高疗效并降低耐药风险：

• 与化疗药物联合：DHP与顺铂、紫杉醇、阿霉素等经典化疗药物联合使用，可通过不同机制协同杀伤肿瘤细胞，同时可能降低化疗药物的剂量和毒性。

• 与靶向药物联合：DHP与BCL2抑制剂（如维奈克拉）、STAT3抑制剂或MEK抑制剂联合使用，可能通过阻断代偿性信号通路激活来增强疗效。

• 与免疫治疗联合：DHP对STAT3的抑制作用可能改善肿瘤免疫微环境，增强抗肿瘤免疫应答，与PD-1/PD-L1抑制剂联合使用值得探索。

结构优化方向

为克服DHP的局限性，未来的结构优化可从以下方向展开：

1. 提高水溶性：在B环酚羟基或A环甲氧基位置引入磷酸酯、氨基酸酯或糖基等亲水性基团，制备前药或水溶性衍生物。

2. 增强靶向性：通过连接靶向配体（如叶酸、RGD肽等）构建靶向递送系统，提高药物在肿瘤组织的选择性蓄积。

3. 改善代谢稳定性：对α,β-不饱和酮结构进行修饰，如引入氟原子或甲基，降低代谢速率，延长半衰期。

4. 纳米制剂开发：利用脂质体、聚合物纳米粒、介孔二氧化硅等纳米载体包载DHP，解决其水溶性差和生物利用度低的问题。

研究挑战与展望

尽管DHP展现出良好的抗肿瘤活性和成药性前景，但其研究仍面临诸多挑战：

1. 药代动力学数据匮乏：目前缺乏系统的体内药代动力学研究，特别是口服生物利用度、组织分布、代谢途径和排泄特征等关键参数尚不明确。

2. 体内药效验证不足：多数研究停留在体外细胞水平，体内抗肿瘤活性的系统评价（包括异种移植瘤模型、原位瘤模型和转基因小鼠模型）亟待开展。

3. 毒性谱不完整：除初步的遗传毒性评价外，DHP的急性毒性、亚慢性毒性、生殖毒性和免疫毒性等安全性数据几乎空白。

4. 靶点选择性有待确认：虽然已发现多个作用靶点，但DHP与这些靶点的直接结合证据（如表面等离子体共振、等温滴定量热等）尚不充分，其真正的“靶点”和“脱靶”效应需要系统阐明。

结语

1-(2,6-Dimethoxyphenyl)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-propen-1-one作为一种天然查尔酮衍生物，凭借其独特的化学结构和多靶点作用特征，在抗肿瘤药物研发领域展现出重要价值。该化合物通过调控MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1/2A、HIF1A、MAPK1、ESR1和CYP19A1等多个关键靶点，从诱导凋亡、抑制增殖、抗转移、抗血管生成和调节激素信号等多个层面发挥抗肿瘤作用。

从成药性角度看，DHP具有良好的类药性特征，但其低水溶性和潜在的遗传毒性风险是需要克服的关键障碍。未来的研究应聚焦于：系统阐明其体内药代动力学特征和毒性谱；通过结构修饰和制剂技术改善其理化性质和生物利用度；在多种动物模型中验证其体内抗肿瘤疗效；探索合理的联合用药策略以增强疗效和克服耐药。

随着对天然产物化学和药理学的深入理解，以及药物化学和纳米技术的不断进步，DHP及其衍生物有望为肿瘤治疗提供新的候选药物。从植物化学发现到临床前研究的完整转化过程，不仅需要基础研究的深入，更需要多学科交叉协作，最终实现这一天然产物从实验室到临床的跨越。