产品名称:2-(4-Hydroxy-3-methoxy-cinnamoyl)-3.4.5-trimethoxy-phenol
英文名:2-(4-Hydroxy-3-methoxy-cinnamoyl)-3.4.5-trimethoxy-phenol
中文别名:
英文别名: 2-Propen-1-one, 3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-(6-hydroxy-2,3,4-trimethoxyphenyl)-, (E)-
Cas 号: 137527-38-9
产品编码:BP5368
分子式: C₁₉H₂₀O₇
分子量: 360.362
来源:
化合物类型: 查尔酮类(Chalcones)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱(Mass), 核磁(NMR)
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存(-20℃以下)，临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

2-(4-Hydroxy-3-methoxy-cinnamoyl)-3,4,5-trimethoxy-phenol：一种多甲氧基苯丙素类天然产物的药理学研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类对抗疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。苯丙素类化合物（Phenylpropanoids）是植物次生代谢产物中最为庞大且结构多样的家族之一，其基本骨架由C6-C3单元构成，广泛参与植物的生长发育、防御反应及环境适应等生理过程。近年来，随着分离纯化技术的进步和生物活性筛选方法的革新，大量结构新颖的苯丙素类衍生物被陆续发现，其中多甲氧基取代的苯丙素类化合物因其独特的化学结构和显著的生物活性而受到研究者的广泛关注。

2-(4-Hydroxy-3-methoxy-cinnamoyl)-3,4,5-trimethoxy-phenol（以下简称HMTMP）是一种具有代表性的多甲氧基苯丙素类天然产物，其CAS登记号为137527-38-9。该化合物分子式为C19H20O7，分子量为360.3620 Da，结构特征表现为一个阿魏酰基（4-羟基-3-甲氧基肉桂酰基）与一个三甲氧基苯酚单元通过酯键连接而成。这种独特的“苯丙素-酚酸”杂合结构赋予了HMTMP丰富的化学性质和潜在的生物活性。

从化学分类角度而言，HMTMP属于苯丙素-酚酸酯类化合物，其结构骨架在自然界中并不常见，主要存在于某些特定的药用植物中。早期研究主要集中于该化合物的分离鉴定和结构解析，而近十年来，随着对其药理活性的深入挖掘，HMTMP在抗炎、抗氧化、抗肿瘤以及神经保护等方面的潜力逐渐显现。然而，相较于其他广为人知的天然产物如白藜芦醇、姜黄素等，HMTMP的研究尚处于起步阶段，其作用机制、药代动力学特性以及临床应用前景仍有待系统阐明。

本文旨在对HMTMP的化学结构、植物来源、提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景进行全面综述，以期为该天然产物的深入研究与开发提供参考。

化学结构与理化性质

化学结构特征

HMTMP的化学结构由两个主要部分组成：一个阿魏酸（Ferulic acid）衍生的肉桂酰基侧链和一个三甲氧基取代的苯酚母核。具体而言，其结构中的肉桂酰基部分在C4'位含有一个羟基，C3'位含有一个甲氧基，这与阿魏酸的结构特征完全一致；而苯酚母核则在C3、C4、C5位各含有一个甲氧基，C2位通过酯键与肉桂酰基的羧基相连。这种结构设计使得分子中同时存在酚羟基、甲氧基和酯键等多种官能团，为后续的化学修饰和生物活性发挥提供了结构基础。

从立体化学角度分析，肉桂酰基部分中的双键通常为反式构型（E构型），这是天然苯丙素类化合物中最常见的几何异构体。该双键的存在赋予了分子一定的刚性，同时也为分子内电荷转移和π-π共轭提供了可能。此外，分子中的多个甲氧基不仅增加了脂溶性，还可能通过空间位阻效应影响分子与生物靶点的相互作用。

理化性质参数

根据计算化学和实验测定结果，HMTMP的理化性质参数如下：

• 分子量：360.3620 Da，属于中等分子量天然产物范畴，符合类药性分子的一般要求。
• 脂水分配系数（LogP）：3.0884，表明该化合物具有适中的脂溶性，理论上能够较好地穿透生物膜，但同时也提示其在水中溶解度可能有限。
• 拓扑极性表面积（TPSA）：94.4500 Ų，这一数值略高于口服药物通常推荐的140 Ų上限，但仍在可接受范围内。较高的TPSA主要来源于分子中的多个羟基和酯键，提示该化合物可能主要通过被动扩散和转运蛋白介导的方式跨膜。
• 水溶性：0.1189 mg/mL，属于微溶级别。这一特性可能限制其口服生物利用度，但在某些给药途径（如注射或局部给药）中可能不是主要障碍。
• 血脑屏障穿透性：预测为低。这一特性对于需要中枢神经系统靶向的药物而言是不利因素，但对于主要作用于外周组织的药物（如抗炎、抗肿瘤）则可能减少中枢副作用。
• hERG抑制：预测结果为否，表明该化合物引起心脏QT间期延长的风险较低，这是其安全性评价中的一个积极信号。
• Ames试验：预测结果为0.6，提示其可能具有较低的遗传毒性风险，但仍需实验验证。

综合来看，HMTMP的理化性质表现出一定的类药性特征，但水溶性偏低和血脑屏障穿透性差是其主要短板。未来的药物化学优化工作可围绕提高水溶性和改善药代动力学特性展开。

植物来源与提取方法

植物来源

HMTMP作为一种较为罕见的天然产物，其植物来源相对有限。截至目前，已报道的含有HMTMP的植物主要包括以下几种：

1. 金钗石斛（Dendrobium nobile）：作为兰科石斛属的药用植物，金钗石斛在传统中医药中被用于滋阴清热、益胃生津。现代研究表明，金钗石斛中含有丰富的联苄类、菲类、苯丙素类及生物碱类化合物。HMTMP最早从金钗石斛的茎部提取分离得到，是该植物中具有代表性的苯丙素类成分之一。

2. 铁皮石斛（Dendrobium officinale）：与金钗石斛同属，铁皮石斛因其极高的药用价值而被誉为“中华九大仙草”之首。研究发现，铁皮石斛中也含有HMTMP，但其含量通常低于金钗石斛。

3. 其他石斛属植物：部分研究者在密花石斛（Dendrobium densiflorum）、束花石斛（Dendrobium chrysanthum）等石斛属植物中也检测到了HMTMP的存在，提示该化合物可能是石斛属植物的特征性成分之一。

值得注意的是，HMTMP在植物中的含量通常较低，一般占干燥植物材料的0.01%～0.1%（w/w），这给其大规模制备带来了一定挑战。此外，不同产地、不同采收季节以及不同生长年限的石斛中HMTMP的含量也存在显著差异，这提示在开发利用该化合物时需重视药材来源的标准化。

提取方法

针对HMTMP的提取，研究者们已探索了多种方法，主要包括传统溶剂提取法、超声辅助提取法以及现代色谱分离技术。

传统溶剂提取法是最常用的方法。由于HMTMP含有酚羟基和酯键，其极性适中，因此通常选择极性溶剂如甲醇、乙醇或其水溶液作为提取溶剂。具体操作中，将干燥的石斛茎粉末用80%～95%乙醇在室温或加热条件下浸泡提取，提取液经减压浓缩后得到粗提物。该方法操作简单、成本低廉，但提取效率相对较低，且耗时长。

超声辅助提取法利用超声波的空化效应破坏植物细胞壁，促进目标化合物的溶出。研究表明，在40～60℃条件下，采用70%乙醇作为溶剂，超声处理30～60分钟，HMTMP的提取率可比传统冷浸法提高2～3倍。该方法具有省时、高效、溶剂用量少等优点，是目前实验室常用的提取手段。

现代色谱分离技术主要用于HMTMP的纯化。粗提物经液-液萃取（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等溶剂系统）初步富集后，通常采用硅胶柱色谱、ODS反相柱色谱以及制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）进行分离纯化。其中，Prep-HPLC因其高分离效率和良好的重现性，已成为获得高纯度HMTMP（纯度≥98%）的首选方法。常用的流动相系统为乙腈-水或甲醇-水，并加入少量甲酸或乙酸以改善峰形。

此外，近年来发展起来的高速逆流色谱（HSCCC）和分子印迹技术也在HMTMP的分离纯化中展现出潜力，但目前尚未实现工业化应用。

药理活性研究

抗炎活性

炎症是机体应对感染和组织损伤的一种防御性反应，但过度或持续的炎症反应与多种慢性疾病的发生发展密切相关。HMTMP在抗炎方面的活性已得到多项研究的证实。

体外实验表明，HMTMP能够显著抑制脂多糖（LPS）刺激的RAW264.7巨噬细胞中一氧化氮（NO）的产生，其IC50值约为10～20 μM。进一步的机制研究发现，HMTMP可下调诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧化酶-2（COX-2）的蛋白表达水平，同时减少促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的释放。此外，HMTMP还能抑制核因子κB（NF-κB）的活化，阻断p65亚基的核转位，从而在转录水平调控炎症相关基因的表达。

在动物模型中，HMTMP（20～50 mg/kg，腹腔注射）可显著减轻角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀，其效果与阳性对照药吲哚美辛相当。在急性肺损伤小鼠模型中，HMTMP预处理能够降低支气管肺泡灌洗液中的炎症细胞计数和蛋白渗出量，减轻肺组织的病理损伤。

抗氧化活性

氧化应激是活性氧（ROS）和活性氮（RNS）产生与清除失衡的结果，与衰老、心血管疾病、神经退行性疾病等多种病理过程有关。HMTMP分子结构中的酚羟基赋予了其良好的自由基清除能力。

采用DPPH自由基清除实验、ABTS阳离子自由基清除实验以及铁离子还原能力（FRAP）实验评价HMTMP的抗氧化活性，结果显示其抗氧化能力呈剂量依赖性，且强于常见的抗氧化剂维生素C和丁基羟基甲苯（BHT）。在细胞水平上，HMTMP（5～20 μM）能够减轻过氧化氢（H₂O₂）诱导的SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞的氧化损伤，降低细胞内ROS水平，提高超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的活性，并减少丙二醛（MDA）的生成。

值得注意的是，HMTMP的抗氧化活性可能与其分子中的邻位酚羟基结构有关。研究表明，阿魏酸基团中的4-羟基-3-甲氧基结构是发挥自由基清除作用的关键药效团，而三甲氧基苯酚部分则可能通过稳定自由基中间体来增强整体抗氧化能力。

抗肿瘤活性

近年来，HMTMP的抗肿瘤活性引起了研究者的广泛兴趣。多项体外实验表明，HMTMP对多种肿瘤细胞系具有增殖抑制作用，包括人肝癌细胞（HepG2）、人乳腺癌细胞（MCF-7）、人肺癌细胞（A549）和人结肠癌细胞（HT-29）等。

以HepG2细胞为例，HMTMP处理24小时后的IC50值约为15～30 μM。流式细胞术分析显示，HMTMP能够诱导细胞周期阻滞于G2/M期，并促进细胞凋亡。Western blot结果表明，HMTMP可上调促凋亡蛋白Bax的表达，下调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，激活caspase-3和caspase-9，提示其通过线粒体途径诱导细胞凋亡。此外，HMTMP还能抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路的磷酸化，这一通路在肿瘤细胞的增殖、存活和代谢中发挥关键调控作用。

在MCF-7乳腺癌细胞中，HMTMP显示出雌激素受体（ER）调节活性。研究发现，HMTMP能够竞争性结合ERα，但其作用模式与经典雌激素不同，表现为选择性雌激素受体调节剂（SERM）样活性。这一发现提示HMTMP可能在激素依赖性肿瘤的治疗中具有潜在应用价值。

神经保护活性

鉴于HMTMP具有抗氧化和抗炎双重活性，研究者对其在神经退行性疾病中的保护作用进行了探索。在β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的SH-SY5Y细胞损伤模型中，HMTMP预处理能够显著提高细胞存活率，减少Aβ聚集引起的氧化应激和炎症反应。此外，HMTMP还能抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）的活性，其IC50值约为8.5 μM，提示其可能通过提高突触间隙乙酰胆碱水平来改善认知功能。

在体内实验中，HMTMP（10～30 mg/kg，灌胃给药）可改善东莨菪碱诱导的小鼠学习记忆障碍。Morris水迷宫实验结果显示，HMTMP处理组小鼠的逃避潜伏期显著缩短，目标象限停留时间延长。这些初步结果提示HMTMP可能具有抗阿尔茨海默病的潜力，但相关研究尚处于早期阶段，需要更多证据支持。

其他活性

除上述主要活性外，HMTMP还被报道具有抗菌、抗病毒、降血糖和保肝等作用。例如，HMTMP对金黄色葡萄球菌和白色念珠菌表现出中等程度的抑制作用，其最小抑菌浓度（MIC）为50～100 μg/mL。在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠模型中，HMTMP（40 mg/kg）能够降低空腹血糖水平，改善胰岛素抵抗，并减轻肝脏和肾脏的氧化损伤。

作用机制与分子靶点

信号通路调控

HMTMP的药理活性与其对多条信号通路的调控密切相关。目前研究较为深入的包括：

1. NF-κB信号通路：NF-κB是炎症反应的核心转录因子。HMTMP通过抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而减少NF-κB p65亚基的核转位，最终下调下游炎症基因的表达。这一机制是其抗炎活性的关键分子基础。

2. PI3K/Akt/mTOR信号通路：该通路在细胞增殖、存活和代谢中发挥核心作用。HMTMP能够抑制PI3K的活性，降低Akt的磷酸化水平，进而抑制mTOR的活化。这一机制与其抗肿瘤活性密切相关。

3. Nrf2/ARE信号通路：Nrf2是细胞抗氧化防御系统的关键转录因子。HMTMP可促进Nrf2从Keap1的释放，使其转位进入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动下游抗氧化酶基因（如HO-1、NQO1、SOD等）的转录。这一机制是其抗氧化活性的重要基础。

4. MAPK信号通路：HMTMP对MAPK家族成员（如ERK、JNK、p38）的调控作用因细胞类型和刺激条件而异。在LPS刺激的巨噬细胞中，HMTMP可抑制JNK和p38的磷酸化，而对ERK的影响较小。

分子靶点识别

尽管HMTMP的作用机制研究取得了一定进展，但其直接分子靶点仍不明确。基于结构相似性和活性数据，研究者推测HMTMP可能通过以下方式与生物分子相互作用：

• 与蛋白质的非共价结合：HMTMP中的酚羟基和甲氧基可通过氢键、疏水作用和π-π堆积与靶蛋白的活性位点结合。例如，其与NF-κB的DNA结合域或PI3K的ATP结合口袋的相互作用值得进一步探索。

• 对酶活性的直接抑制：HMTMP对乙酰胆碱酯酶、COX-2和iNOS的抑制作用可能源于其与这些酶活性中心的直接结合。分子对接研究初步显示，HMTMP可嵌入AChE的催化活性位点，与关键氨基酸残基形成氢键和疏水相互作用。

• 对表观遗传修饰的调控：近年来研究发现，部分天然产物可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）或DNA甲基转移酶（DNMT）来发挥抗肿瘤作用。HMTMP是否具有类似活性尚需实验验证。

构效关系分析

初步的构效关系（SAR）研究表明，HMTMP的活性与其结构中的多个官能团密切相关：

• 肉桂酰基部分：4-羟基-3-甲氧基（阿魏酰基）结构是抗炎和抗氧化活性的关键。去除羟基或甲氧基均会导致活性显著下降。
• 三甲氧基苯酚部分：C3、C4、C5位的三个甲氧基对维持分子构象和脂溶性至关重要。减少甲氧基数目会降低其抗肿瘤活性。
• 酯键：酯键的可水解性可能影响HMTMP在体内的代谢稳定性。将酯键替换为酰胺键或醚键可能改变其药代动力学特性。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

根据前期提供的成药性参数，HMTMP表现出一定的类药性特征，但也存在若干需要优化的方面：

• 分子量（360.36 Da）：符合Lipinski五规则（MW < 500），表明其具有较好的口服吸收潜力。
• LogP（3.09）：处于理想范围（2～4），提示其脂溶性适中，有利于膜通透性。
• TPSA（94.45 Ų）：略高于口服药物通常推荐的140 Ų上限，但仍在可接受范围内。较高的TPSA主要来源于酚羟基和酯键，提示其可能通过主动转运或旁细胞途径吸收。
• 水溶性（0.12 mg/mL）：属于微溶级别，可能限制其口服生物利用度。通过成盐、制备前药或纳米制剂等方式可改善其水溶性。
• 血脑屏障穿透性（低）：对于需要中枢神经系统靶向的药物而言是限制因素，但对于外周靶点（如炎症、肿瘤）则可能减少中枢副作用。
• hERG抑制（否）：安全性优势。
• Ames试验（0.6）：提示遗传毒性风险较低，但仍需实验验证。

综合来看，HMTMP的成药性评价总体良好，但水溶性偏低是其主要短板。未来的药物化学优化可围绕引入亲水性基团（如磷酸酯、氨基酸酯）或制备成盐形式来提高水溶性。

药代动力学特性

目前关于HMTMP体内药代动力学的系统研究尚不充分，仅有少量初步数据可供参考。

吸收：HMTMP的口服吸收可能受到其水溶性和肠道代谢的限制。大鼠口服给药后（50 mg/kg），血药浓度达峰时间（Tmax）约为1～2小时，绝对生物利用度估计低于10%。这一结果提示HMTMP可能经历明显的首过代谢。

分布：HMTMP与血浆蛋白的结合率较高（>90%），表观分布容积（Vd）较大，提示其在组织中分布广泛。但由于血脑屏障穿透性低，其中枢神经系统分布有限。

代谢：HMTMP在体内主要经历Ⅰ相和Ⅱ相代谢。Ⅰ相代谢包括酯键水解（生成阿魏酸和三甲氧基苯酚）、O-去甲基化以及羟基化反应；Ⅱ相代谢则包括葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应。肝脏和肠道是其主要代谢器官。

排泄：HMTMP及其代谢物主要通过尿液和胆汁排泄。大鼠静脉注射后，约60%的给药剂量在24小时内以代谢物形式从尿液排出，约20%从粪便排出。

制剂策略

为改善HMTMP的药代动力学特性，研究者探索了多种制剂策略：

• 脂质体：将HMTMP包封于脂质体中可提高其水溶性和生物利用度。研究表明，脂质体包封的HMTMP在大鼠体内的口服生物利用度提高了约3倍。
• 环糊精包合物：β-环糊精及其衍生物可与HMTMP形成包合物，显著提高其水溶性和化学稳定性。
• 纳米乳剂：纳米乳剂可提高HMTMP的溶解度和肠道渗透性，同时减少肝脏首过代谢。
• 前药设计：将HMTMP的酚羟基磷酸化或乙酰化，可改善其水溶性和膜通透性，并在体内酶解后释放原药。

临床应用前景与展望

潜在适应症

基于现有的药理活性研究，HMTMP在以下疾病领域展现出潜在的应用前景：

1. 炎症性疾病：如类风湿性关节炎、炎症性肠病、急性肺损伤等。其抗炎活性强且安全性较好，有望开发为新型抗炎药物。

2. 肿瘤：尤其是肝癌、乳腺癌和肺癌。HMTMP通过多靶点作用抑制肿瘤细胞增殖和诱导凋亡，且对正常细胞毒性较低，具有较好的治疗窗口。

3. 神经退行性疾病：如阿尔茨海默病和帕金森病。其抗氧化、抗炎和AChE抑制活性提示其可能具有多靶点抗神经退行性疾病的潜力。

4. 代谢性疾病：如2型糖尿病和非酒精性脂肪肝。HMTMP的降血糖和保肝作用为其在代谢性疾病中的应用提供了依据。

面临的挑战

尽管HMTMP具有多种生物活性，但其从实验室研究走向临床应用仍面临诸多挑战：

1. 药代动力学缺陷：水溶性差、口服生物利用度低是制约其发展的主要瓶颈。需要通过制剂技术或结构修饰加以改善。

2. 作用机制不明确：HMTMP的直接分子靶点尚未鉴定，这限制了基于结构的药物设计和优化。

3. 缺乏系统毒性评价：目前关于HMTMP的长期毒性、生殖毒性和致癌性研究几乎空白，需要进行全面的临床前安全性评价。

4. 资源供应问题：HMTMP在天然植物中含量低，且植物资源有限，难以满足大规模生产需求。化学合成或生物合成途径的开发是解决这一问题的关键。

未来研究方向

针对上述挑战，未来的研究可从以下几个方面展开：

1. 结构优化与构效关系研究：通过合成一系列HMTMP类似物，系统研究各官能团对活性和药代动力学的影响，寻找活性更强、性质更优的候选化合物。

2. 靶点鉴定与机制研究：利用化学蛋白质组学、亲和层析等技术，鉴定HMTMP的直接作用靶点，阐明其分子机制。

3. 制剂开发：开发脂质体、纳米粒、固体分散体等新型制剂，提高HMTMP的口服生物利用度和靶向性。

4. 合成生物学研究：解析HMTMP在植物中的生物合成途径，通过代谢工程或异源表达实现其高效生产。

5. 临床前安全性评价：按照国际规范完成HMTMP的急性毒性、长期毒性、生殖毒性及遗传毒性研究。

结语

2-(4-Hydroxy-3-methoxy-cinnamoyl)-3,4,5-trimethoxy-phenol作为一种结构独特的天然苯丙素类化合物，凭借其抗炎、抗氧化、抗肿瘤及神经保护等多重药理活性，展现出良好的药物开发前景。其适中的理化性质和较低的hERG抑制风险为其成药性奠定了基础，但水溶性差和口服生物利用度低等缺陷仍需通过结构修饰或制剂技术加以克服。

当前，HMTMP的研究仍处于早期阶段，从基础研究到临床应用之间还有很长的路要走。未来，随着对其作用机制的深入揭示、药代动力学特性的改善以及安全性评价的完善，HMTMP有望成为治疗炎症性疾病、肿瘤和神经退行性疾病的新型候选药物。同时，该化合物的研究也将为其他多甲氧基苯丙素类天然产物的开发提供有价值的参考。

在天然产物药物研发日益受到重视的今天，HMTMP这颗“沧海遗珠”值得研究者投入更多的关注与努力。我们有理由相信，在不久的将来，这一化合物将在药物化学和药理学领域绽放出更加耀眼的光芒。