3-羟基根皮苷

产品名称: 3-羟基根皮苷
英文名: 3-Hydroxyphloridzin
中文别名:
英文别名: 3-Hydroxyphlorizin
Cas 号: 30779-02-3
产品编码:BP2307
分子式: C₂₁H₂₄O₁₁
分子量: 452.412
来源:
化合物类型: 查尔酮类(Chalcones)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

糖尿病，特别是2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM），已成为全球范围内威胁人类健康的重大慢性代谢性疾病。其病理生理机制复杂，核心特征包括胰岛素抵抗（Insulin Resistance, IR）和胰岛β细胞功能进行性衰竭。尽管现有药物如二甲双胍、磺脲类、DPP-4抑制剂及SGLT2抑制剂等已在临床广泛应用，但仍存在疗效个体差异大、副作用（如低血糖、体重增加、胃肠道反应）及长期用药后疗效衰减等问题。因此，从天然产物中寻找结构新颖、作用机制独特、安全性高的新型抗糖尿病先导化合物，一直是药物化学和药理学研究的热点。

根皮苷（Phloridzin）及其衍生物是存在于苹果、梨等蔷薇科植物中的一类二氢查尔酮类化合物，因其对钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）的抑制作用而闻名，是经典抗糖尿病药物达格列净、恩格列净等的先导化合物。然而，根皮苷的选择性及口服生物利用度等成药性问题限制了其直接应用。3-羟基根皮苷（3-Hydroxyphloridzin, CAS号：30779-02-3），作为根皮苷的羟基化衍生物，近年来因其独特的药理活性谱而受到关注。与母体化合物主要作用于肾脏糖重吸收不同，3-羟基根皮苷被证实是一种有效的蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）抑制剂，能够直接干预胰岛素信号转导通路，改善胰岛素抵抗。此外，其作用靶点网络还涉及AMPK、AKT、PPARγ等多个与能量代谢和糖脂代谢调控密切相关的关键分子。这种多靶点协同作用模式，使其在治疗复杂代谢综合征方面展现出独特的潜力。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景等方面，对3-羟基根皮苷的研究进展进行系统综述。

化学结构与理化性质

3-羟基根皮苷（3-Hydroxyphloridzin）的化学名为1-[2-(β-D-吡喃葡萄糖氧基)-4,6-二羟基苯基]-3-(3,4-二羟基苯基)-1-丙酮，属于二氢查尔酮苷类化合物。其核心骨架由二氢查尔酮苷元（根皮素，Phloretin）和一个葡萄糖基组成。与根皮苷（Phloridzin）相比，3-羟基根皮苷在B环的3位（即间位）多了一个羟基取代基，因此其苷元为3-羟基根皮素（3-Hydroxyphloretin）。这一结构差异显著改变了分子的极性和氢键供体/受体能力，进而影响其生物活性和理化性质。

从理化性质来看，3-羟基根皮苷的分子量为452.4120 g/mol，属于中等大小分子。其脂水分配系数（LogP）为-0.1045，表明该化合物具有较高的亲水性，水溶性良好（水溶性参数为4.7633）。较高的拓扑极性表面积（TPSA，197.3700 Ų）进一步证实了其强极性特征，这主要来源于分子中多个酚羟基和葡萄糖基上的羟基。高极性和良好的水溶性通常有利于药物在血液中的溶解和转运，但也可能导致其难以穿透细胞膜的脂质双分子层，从而影响口服吸收和细胞内靶点的到达。此外，根据预测模型，3-羟基根皮苷的血脑屏障（BBB）穿透能力较低，这提示其外周作用为主，中枢神经系统相关的副作用风险可能较低。初步的毒性预测显示，该化合物无hERG心脏毒性风险，且Ames试验结果为阴性（0.0），表明其致突变风险较低，具备良好的初步安全性特征。

植物来源与提取方法

3-羟基根皮苷在自然界中的分布相对有限，主要存在于蔷薇科（Rosaceae）植物中，尤其是在苹果属（Malus）植物的叶片、树皮、果实及根皮中均有发现。此外，在草莓（Fragaria × ananassa）等浆果类植物中也有报道。其含量通常低于根皮苷，且受品种、生长环境、采收季节及组织部位的影响较大。例如，在某些苹果品种的幼叶和果皮中，3-羟基根皮苷的含量相对较高，可作为潜在的提取来源。

针对3-羟基根皮苷的提取，目前主要采用溶剂提取法、超声辅助提取及现代色谱分离技术相结合的策略。由于该化合物极性较大，通常选用高极性溶剂如甲醇、乙醇或其水溶液作为提取溶剂。典型的提取流程包括：将干燥的植物材料（如苹果叶或根皮）粉碎后，用70%-80%的乙醇水溶液在室温或加热条件下（40-60℃）进行多次浸提或渗漉提取。提取液经减压浓缩后，得到粗提物。为了富集目标化合物，粗提物通常需要进行初步的液-液萃取（如石油醚脱脂、乙酸乙酯或正丁醇萃取），以去除脂溶性杂质和多糖。随后，采用多种柱色谱技术进行分离纯化，其中以反相硅胶柱色谱（如ODS-C18）和聚酰胺柱色谱最为常用。洗脱体系多为甲醇-水或乙腈-水梯度系统。最终，通过半制备型高效液相色谱（HPLC）可获得高纯度的3-羟基根皮苷单体。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）等高效、低损耗的分离技术也开始应用于该类化合物的制备，显示出良好的应用前景。值得注意的是，由于3-羟基根皮苷含有多个酚羟基，在提取和分离过程中应避免长时间高温和强碱环境，以防止其氧化降解或结构转化。

药理活性研究

3-羟基根皮苷的药理活性研究主要围绕其抗糖尿病作用展开，并已扩展到相关的代谢性疾病领域。

1. 抗糖尿病活性：这是3-羟基根皮苷最核心的药理活性。研究表明，3-羟基根皮苷能够显著改善胰岛素抵抗。在体外细胞模型中，如胰岛素抵抗的HepG2肝细胞或3T3-L1脂肪细胞，3-羟基根皮苷处理可以剂量依赖性地增加葡萄糖摄取，并改善胰岛素刺激下的糖原合成。在动物模型中，口服或腹腔注射3-羟基根皮苷能够显著降低db/db小鼠或高脂饮食诱导的肥胖小鼠的空腹血糖和餐后血糖水平，同时改善其糖耐量异常。更重要的是，与根皮苷主要通过抑制SGLT2促进尿糖排泄来降低血糖不同，3-羟基根皮苷在改善胰岛素敏感性方面表现出更强的活性，提示其作用机制存在差异。

2. PTP1B抑制活性：蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）是胰岛素信号通路的负调控因子，它能使胰岛素受体（IR）及其底物（IRS）去磷酸化，从而终止信号传导。PTP1B的过度表达或活性增强是导致胰岛素抵抗的重要原因。3-羟基根皮苷被鉴定为一种有效的PTP1B抑制剂。其抑制机制通常涉及与PTP1B活性位点的关键氨基酸残基（如Cys215）发生相互作用，从而阻断其催化功能。通过抑制PTP1B，3-羟基根皮苷能够延长和增强胰岛素受体的磷酸化水平，从而恢复受损的胰岛素信号转导，改善胰岛素抵抗。

3. 调节胰岛素受体磷酸化：作为PTP1B抑制剂，3-羟基根皮苷的直接下游效应是调节胰岛素受体（IR）的磷酸化状态。研究证实，在胰岛素抵抗的细胞模型中，3-羟基根皮苷能够显著增加IRβ亚基及其下游底物IRS-1的酪氨酸磷酸化水平。这一效应是改善胰岛素信号传导的关键步骤，能够促进下游PI3K/AKT通路的激活，最终促进GLUT4转位至细胞膜，增加葡萄糖摄取。

4. 其他代谢调节活性：除了抗糖尿病作用，3-羟基根皮苷还显示出其他有益的代谢调节活性。例如，它能够激活AMP活化蛋白激酶（AMPK），AMPK是细胞能量代谢的关键传感器，其激活有助于促进脂肪酸氧化、抑制肝脏糖异生，并改善线粒体功能。此外，有研究提示3-羟基根皮苷可能对脂肪细胞分化（涉及PPARγ）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的代谢（涉及DPP-4）有一定影响，但其具体机制和生理意义尚需进一步阐明。

作用机制与分子靶点

3-羟基根皮苷的药理作用并非单一靶点，而是通过多靶点、多通路协同发挥其抗糖尿病及代谢调节效应。其核心机制网络如下：

1. 核心靶点：PTP1B与胰岛素信号通路：这是3-羟基根皮苷区别于根皮苷的最关键机制。通过直接抑制PTP1B的活性，3-羟基根皮苷阻断了胰岛素信号通路的负反馈调节。具体而言，它维持了胰岛素受体（IR）和胰岛素受体底物1（IRS1）的酪氨酸磷酸化水平，从而增强了PI3K（磷脂酰肌醇3-激酶，由PIK3R1编码的调节亚基参与）的活性。PI3K的激活进一步导致下游关键激酶AKT1（蛋白激酶B）的磷酸化激活。活化的AKT1一方面促进糖原合成酶激酶3（GSK3）的磷酸化失活，从而促进糖原合成；另一方面，它促进含有GLUT4的囊泡（SLC2A4编码的蛋白）向细胞膜转位，增加葡萄糖的转运和摄取。因此，3-羟基根皮苷通过“PTP1B → IR/IRS1 → PI3K → AKT1 → GLUT4”这一经典通路，有效逆转了胰岛素抵抗。

2. 能量代谢传感器：AMPK通路：3-羟基根皮苷被证实可以激活AMPK（由PRKAA1编码的催化亚基）。AMPK的激活机制可能涉及对细胞能量状态的间接影响或直接与AMPK亚基结合。活化的AMPK能够磷酸化并抑制乙酰辅酶A羧化酶（ACC），从而减少脂肪酸合成，促进脂肪酸氧化。同时，AMPK的激活还能抑制肝脏糖异生关键酶（如磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶PEPCK和葡萄糖-6-磷酸酶G6Pase）的表达，减少肝脏葡萄糖输出。此外，AMPK的激活也与改善线粒体生物合成和功能有关。因此，AMPK通路是3-羟基根皮苷发挥系统性代谢改善作用的重要补充。

3. 糖代谢与肠道调节：SGLT2与GCK：尽管3-羟基根皮苷对SGLT2的抑制活性可能弱于根皮苷，但其仍可能在一定程度上抑制肾脏近曲小管对葡萄糖的重吸收，从而通过增加尿糖排泄来辅助降低血糖。此外，葡萄糖激酶（GCK）作为葡萄糖代谢的“传感器”，在肝脏和胰腺β细胞中调控葡萄糖磷酸化。3-羟基根皮苷是否直接或间接影响GCK活性，从而调节葡萄糖刺激的胰岛素分泌或肝脏葡萄糖摄取，目前尚缺乏直接证据，但这是一个值得探索的方向。

4. 其他潜在靶点：PPARG与DPP4：过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）是脂肪细胞分化和胰岛素增敏的关键转录因子。虽然3-羟基根皮苷对PPARG的直接影响报道较少，但其改善胰岛素抵抗的效应可能与间接调节PPARG活性有关。二肽基肽酶4（DPP4）是降解肠促胰素GLP-1的关键酶。抑制DPP4可延长GLP-1的半衰期，促进胰岛素分泌。3-羟基根皮苷是否具有DPP4抑制活性，目前尚不明确，但鉴于其多靶点特性，值得进一步研究。

综上所述，3-羟基根皮苷的作用机制是一个以PTP1B抑制为核心，协同激活AMPK，并可能涉及SGLT2、PPARG、DPP4等多个靶点的复杂网络。这种多靶点作用模式使其在治疗2型糖尿病及其并发症方面具有独特的优势，能够同时改善胰岛素抵抗、促进能量消耗和调节糖代谢。

成药性评价与药代动力学

将3-羟基根皮苷从天然产物发展为临床候选药物，需要对其成药性进行系统评价。

1. 理化性质与类药性：如前所述，3-羟基根皮苷具有高水溶性（4.7633）、低LogP（-0.1045）和高TPSA（197.37 Ų）。根据“Lipinski五规则”，其分子量（452.4）略高于500，且氢键供体（酚羟基和糖羟基）数量较多（>5），LogP为负值，这些特征提示其口服吸收可能较差，属于生物药剂学分类系统（BCS）中的III类或IV类药物。高极性和高TPSA不利于其被动扩散通过肠道上皮细胞膜。因此，口服生物利用度低是其主要成药性挑战。

2. 药代动力学特征：目前关于3-羟基根皮苷在体内的药代动力学（ADME）研究数据相对有限。基于其理化性质和类似物（如根皮苷）的研究可以推测：吸收：口服吸收可能较差，主要吸收部位可能在小肠，但可能受到肠道菌群代谢（如去糖基化）的影响。分布：由于极性大，其分布容积可能较小，主要分布在细胞外液。BBB穿透能力低，提示中枢神经系统暴露量低。代谢：主要代谢途径可能包括：①在肠道或肝脏中被β-葡萄糖苷酶水解为苷元（3-羟基根皮素）；②苷元或原形药物发生II相代谢，如葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应。排泄：由于极性大，原形药物及其代谢产物可能主要通过肾脏和胆汁排泄。

3. 安全性评价：初步的毒性预测结果令人鼓舞。Ames试验结果为阴性（0.0），表明其无明显的致突变性。hERG抑制预测为“否”，提示心脏毒性风险较低。这些初步数据为后续开发提供了安全性基础。然而，仍需进行全面的体内外毒理学研究，包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性以及对肝肾功能的影响等。

4. 成药性优化策略：鉴于口服生物利用度低是主要瓶颈，未来对3-羟基根皮苷的成药性优化策略可能包括：

   • 前药设计：将其酚羟基进行酯化或磷酸化修饰，以提高脂溶性，促进吸收，并在体内被酶解释放出活性原形药物。
   • 剂型开发：采用纳米技术（如脂质体、固体脂质纳米粒）、磷脂复合物或自微乳化给药系统，以提高其溶解度和口服吸收。
   • 结构修饰：基于PTP1B抑制剂的构效关系，对二氢查尔酮骨架进行简化或修饰，寻找活性更强、口服生物利用度更高的非糖苷类衍生物。

临床应用前景与展望

3-羟基根皮苷作为一种具有多靶点作用特征的天然PTP1B抑制剂，在2型糖尿病及相关代谢性疾病的治疗中展现出广阔的应用前景。

1. 作为新型抗糖尿病药物的先导化合物：其核心价值在于通过抑制PTP1B直接改善胰岛素抵抗，这是目前许多抗糖尿病药物（如二甲双胍、磺脲类）未能完全覆盖的病理环节。与SGLT2抑制剂（如达格列净）相比，3-羟基根皮苷不仅通过肾脏排糖，更从根源上改善胰岛素信号传导，具有更全面的治疗潜力。未来，通过药物化学手段对其进行结构优化，有望开发出具有自主知识产权的新型抗糖尿病候选药物。

2. 在代谢综合征治疗中的应用：鉴于其能够激活AMPK，并可能影响脂代谢和能量平衡，3-羟基根皮苷可能对肥胖、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）等代谢综合征组分也有治疗作用。将抗糖尿病作用与改善脂代谢、减轻体重等效应相结合，符合当前针对代谢综合征的综合治疗理念。

3. 作为功能性食品或膳食补充剂：鉴于其来源于苹果等常见水果，安全性相对较高，3-羟基根皮苷或其富含该成分的植物提取物，有潜力开发为具有辅助降血糖功能的功能性食品或膳食补充剂。这对于糖尿病前期人群或轻度2型糖尿病患者的早期干预具有重要价值。

4. 未来研究方向：

   • 深入的药代动力学研究：需要开展系统的体内ADME研究，明确其吸收、分布、代谢和排泄特征，特别是口服生物利用度低的原因及改善策略。
   • 构效关系研究：系统研究二氢查尔酮骨架中不同羟基取代模式、糖基种类及位置对PTP1B抑制活性、选择性及药代性质的影响，为结构优化提供指导。
   • 体内药效学验证：在多种动物模型（如遗传性糖尿病模型、饮食诱导的肥胖模型）中，进一步验证其长期疗效、对糖尿病并发症（如肾病、神经病变）的影响。
   • 安全性评价：开展全面的毒理学研究，特别是长期用药的安全性评估。
   • 联合用药研究：探索其与二甲双胍、SGLT2抑制剂等现有药物的协同作用，以期实现更好的临床疗效。

结语

3-羟基根皮苷作为一种天然的二氢查尔酮苷类化合物，以其独特的PTP1B抑制活性为核心，通过调控胰岛素信号通路、激活AMPK能量传感器等多靶点机制，在改善胰岛素抵抗和糖代谢紊乱方面展现出显著的药理活性。其良好的初步安全性特征和来源于天然的优势，使其成为极具开发潜力的抗糖尿病先导化合物。尽管口服生物利用度低等成药性挑战依然存在，但通过前药设计、新型制剂技术及结构优化等策略，有望克服这些障碍。未来，随着对其作用机制、药代动力学特征及构效关系研究的不断深入，3-羟基根皮苷及其衍生物有望为2型糖尿病及代谢综合征的治疗提供新的、更有效的解决方案，推动从传统天然产物到现代创新药物的转化进程。