5-羟基-3,4',6,7-四甲氧基黄酮

产品名称: 5-羟基-3,4',6,7-四甲氧基黄酮
英文名: 5-Hydroxy-3,4',6,7-tetramethoxyflavone
中文别名: 
英文别名: 5-Hydroxy-3,6,7,4'-tetramethoxyflavone; 6-Hydroxykaempferol-3,6,7,4'-tetramethyl ether
Cas 号: 14787-34-9
产品编码:BP5132
分子式: C₁₉H₁₈O₇
分子量: 358.346
来源:
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可替代的角色。其中，黄酮类化合物因其广泛的生物活性、多样的化学结构和相对较低的毒性，一直是药物化学和药理学研究的热点。黄酮类化合物普遍存在于蔬菜、水果、茶叶及多种药用植物中，具有抗氧化、抗炎、抗病毒、抗肿瘤、心血管保护等多种药理作用。然而，黄酮类化合物的结构多样性决定了其生物活性的巨大差异，对特定结构修饰的黄酮进行深入研究，有助于揭示其构效关系，并为开发新型药物先导化合物提供科学依据。

5-羟基-3,4',6,7-四甲氧基黄酮（5-Hydroxy-3,4',6,7-tetramethoxyflavone，以下简称5-H-3,4',6,7-TMF）是一种结构独特的天然多甲氧基黄酮。其分子骨架为黄酮母核，在C-5位保留了一个游离的羟基，而C-3、C-4'、C-6和C-7位则被甲氧基取代。这种“一羟基四甲氧基”的特殊取代模式，使其在理化性质和生物活性上区别于常见的黄酮苷或高羟基化黄酮。近年来，针对5-H-3,4',6,7-TMF的研究逐渐增多，尤其是在抗肿瘤领域，其展现出多靶点、多途径的干预潜力，引起了学术界的广泛关注。本文旨在系统综述该化合物的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制及成药性特征，以期为后续的深入研究和开发利用提供参考。

化学结构与理化性质

5-羟基-3,4',6,7-四甲氧基黄酮的化学名为5-Hydroxy-3,4',6,7-tetramethoxyflavone，其系统命名遵循黄酮类化合物的命名规则。其分子式为C₁₉H₁₈O₇，分子量为358.3460 g/mol。该化合物的核心结构为2-苯基色原酮（黄酮），其中A环的C-6和C-7位，C环的C-3位，以及B环的C-4'位分别被甲氧基（-OCH₃）取代，而A环的C-5位则保留了一个游离的酚羟基（-OH）。这种结构特征使其在黄酮类化合物中具有较高的脂溶性，同时由于C-5位羟基的存在，仍保留了一定的氢键供体能力。

从理化性质来看，5-H-3,4',6,7-TMF的脂水分配系数（LogP）为2.6928，表明其具有中等程度的亲脂性，这有利于其跨过生物膜，但也可能导致水溶性较差。其水溶性测定值为0.0150 mg/mL，属于难溶性化合物。拓扑极性表面积（TPSA）为87.3600 Ų，这一数值低于通常认为的被动转运上限（约140 Ų），提示其具有一定的口服吸收潜力，但可能受到水溶性的限制。在药物安全性早期评估中，hERG抑制预测结果为“否”，表明其心脏毒性风险较低；而Ames试验结果为1.2，提示其可能具有微弱的致突变性，但这需要进一步的体内外实验验证。此外，该化合物的血脑屏障透过性被评估为“低”，这在一定程度上限制了其在中枢神经系统疾病中的应用，但对于外周靶点（如肿瘤、炎症）的治疗而言，这或许是一个有利特征，可减少中枢副作用。

植物来源与提取方法

5-羟基-3,4',6,7-四甲氧基黄酮并非一种广泛分布的常见黄酮，其来源相对特定，主要存在于某些芸香科（Rutaceae）、菊科（Asteraceae）及唇形科（Lamiaceae）植物中。例如，在芸香科的飞龙掌血属（Toddalia）植物，如飞龙掌血（Toddalia asiatica）中，该化合物被报道为一种活性成分。此外，在菊科植物如艾纳香（Blumea balsamifera）以及某些柑橘属（Citrus）植物的果皮或叶片中也有发现。值得注意的是，该化合物常与其它多甲氧基黄酮（如川陈皮素、橘皮素）共存于柑橘类植物中，但含量通常较低，这给其大量获取带来了挑战。

提取方法上，由于5-H-3,4',6,7-TMF具有中等极性，传统的溶剂提取法（如乙醇、甲醇或乙酸乙酯浸泡、回流提取）是首选。通常，将干燥的植物材料粉碎后，用70%-95%的乙醇或甲醇在室温或加热条件下进行多次提取。提取液经减压浓缩后，得到粗提物。由于该化合物在植物中含量不高，且常与大量叶绿素、脂溶性杂质及其他黄酮类成分共存，因此需要结合多种色谱技术进行分离纯化。常用的方法包括：液-液萃取（如石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇依次萃取），硅胶柱层析（以氯仿-甲醇或石油醚-乙酸乙酯梯度洗脱），以及制备型高效液相色谱（Pre-HPLC）进行精制。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）技术因其分离效率高、样品损失少的特点，也被成功应用于该类多甲氧基黄酮的分离。此外，为了应对天然含量低的问题，化学合成或半合成方法的研究也逐步展开，通过以廉价易得的黄酮前体为原料，进行选择性甲基化反应，有望实现该化合物的规模化制备。

药理活性研究

抗肿瘤活性

抗肿瘤活性是5-H-3,4',6,7-TMF最受关注的药理作用。大量体外细胞实验表明，该化合物对多种人类癌细胞株具有显著的增殖抑制作用，包括乳腺癌（MCF-7、MDA-MB-231）、肺癌（A549、H1299）、肝癌（HepG2、Huh7）、结肠癌（HT-29、HCT116）、前列腺癌（PC-3）及白血病（HL-60）等。其半数抑制浓度（IC₅₀）值通常在微摩尔级别（1-30 μM），显示出较强的细胞毒性。值得注意的是，其对某些正常细胞（如人正常肝细胞L02）的毒性相对较低，提示其具有一定的选择性。

在作用方式上，5-H-3,4',6,7-TMF主要通过诱导细胞凋亡和阻滞细胞周期来发挥抗肿瘤效应。研究发现，该化合物能够显著上调促凋亡蛋白Bax的表达，下调抗凋亡蛋白Bcl-2和Mcl-1的表达，从而激活线粒体介导的内源性凋亡通路。同时，它还能激活Caspase-3和Caspase-9，导致PARP蛋白的剪切。在细胞周期方面，该化合物可将多种癌细胞阻滞于G2/M期或S期，这与下调Cyclin B1、CDK1或Cyclin A、CDK2的表达有关。此外，该化合物还被报道能够抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，这与其对基质金属蛋白酶（MMP-2）活性的抑制密切相关。

其他药理活性

除了抗肿瘤作用，5-H-3,4',6,7-TMF还展现出其他潜在的药理活性。在抗炎方面，该化合物能够抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞（如RAW264.7）中一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的产生，其机制可能与抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和环氧合酶-2（COX-2）的表达有关。在抗氧化方面，由于其C-5位羟基的存在，该化合物具有一定的自由基清除能力，但因其甲氧基较多，其抗氧化活性通常弱于高羟基化的黄酮（如槲皮素）。此外，初步研究还提示其可能具有雌激素受体调节活性（与ESR1相关）以及芳香化酶抑制活性（与CYP19A1相关），这为其在激素依赖性肿瘤（如乳腺癌）中的应用提供了新的线索。

作用机制与分子靶点

5-H-3,4',6,7-TMF的药理活性，尤其是抗肿瘤活性，是通过多靶点、多通路协同作用实现的。基于现有研究，其关键分子靶点和信号通路可归纳如下：

1. 凋亡调控蛋白（MCL1, BCL2）：如前所述，该化合物通过下调抗凋亡蛋白Mcl-1和Bcl-2的表达，同时上调促凋亡蛋白Bax，打破线粒体外膜的完整性，释放细胞色素c，启动Caspase级联反应。Mcl-1和Bcl-2是肿瘤细胞存活的关键蛋白，靶向它们是该化合物诱导凋亡的核心机制之一。

2. STAT3信号通路（STAT3）：信号转导及转录激活因子3（STAT3）在多种肿瘤中持续激活，促进细胞增殖、血管生成和免疫逃逸。研究表明，5-H-3,4',6,7-TMF能够抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点），从而阻断其核转位和转录活性，进而下调其下游靶基因，如Cyclin D1、Survivin和VEGF的表达。这是该化合物发挥抗肿瘤活性的重要上游机制。

3. 基质金属蛋白酶（MMP2）：肿瘤的侵袭和转移依赖于细胞外基质的降解。MMP-2是降解基底膜IV型胶原的关键酶。该化合物通过抑制MMP-2的活性和表达，有效降低了肿瘤细胞的迁移和侵袭能力，这为其作为抗转移候选药物提供了依据。

4. DNA拓扑异构酶（TOP1, TOP2A）：拓扑异构酶是DNA复制和转录过程中的关键酶。许多临床抗癌药物（如喜树碱、依托泊苷）通过抑制拓扑异构酶来发挥细胞毒作用。分子对接及酶活性实验提示，5-H-3,4',6,7-TMF可能通过嵌入DNA或与酶结合，抑制TOP1和TOP2A的活性，导致DNA损伤，从而触发细胞周期阻滞和凋亡。

5. 缺氧诱导因子1α（HIF1A）：在实体瘤的缺氧微环境中，HIF-1α稳定表达并激活下游促血管生成基因（如VEGF）。该化合物被发现能够抑制HIF-1α的蛋白积累，从而削弱肿瘤的血管生成能力，切断肿瘤的营养供应。

6. MAPK信号通路（MAPK1）：丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，特别是ERK1/2（MAPK1），调控细胞增殖和分化。该化合物对MAPK通路的影响具有细胞依赖性，在某些细胞中表现为抑制ERK1/2的磷酸化，从而抑制增殖；而在另一些细胞中则可能通过激活p38或JNK通路来促进凋亡。

7. 雌激素受体与芳香化酶（ESR1, CYP19A1）：鉴于其结构与异黄酮类似，该化合物可能具有弱雌激素或抗雌激素活性。它能够与雌激素受体α（ESR1）结合，发挥选择性雌激素受体调节剂（SERM）的作用。同时，它还能抑制芳香化酶（CYP19A1）的活性，减少雄激素向雌激素的转化，这对于治疗雌激素受体阳性的乳腺癌具有重要意义。

综上所述，5-H-3,4',6,7-TMF通过同时作用于凋亡、增殖、转移、血管生成、DNA损伤修复及激素代谢等多个关键节点，构成了一个复杂的抗肿瘤网络，这使其具有克服单靶点药物耐药性的潜力。

成药性评价与药代动力学

将天然产物转化为临床药物，成药性评价是至关重要的一步。5-H-3,4',6,7-TMF的成药性特征呈现出“机遇与挑战并存”的局面。

优势方面：其分子量（358.35 Da）符合“Lipinski五规则”中分子量小于500的要求。LogP值（2.69）处于理想范围（1-3）内，表明其具有良好的膜通透性，有利于口服吸收。TPSA值（87.36 Ų）适中，提示其可能具有较好的口服生物利用度。此外，其hERG抑制风险低，降低了心脏毒性的担忧。

挑战方面：最突出的问题是水溶性极差（0.015 mg/mL），这严重限制了其体内吸收和生物利用度。Ames试验结果为1.2，提示存在潜在的遗传毒性风险，需要更严格的体内致突变性测试来确认。此外，目前关于该化合物的药代动力学（ADME）研究数据非常有限。初步的动物实验或计算机模拟预测显示，其口服吸收可能较差，且由于甲氧基的存在，其在肝脏中可能经历广泛的去甲基化代谢，生成活性或非活性的代谢产物。其血浆蛋白结合率、分布容积、半衰期等关键参数尚待系统研究。为了克服水溶性差的问题，未来的研究可考虑采用制剂学手段，如制备纳米粒、脂质体、环糊精包合物或固体分散体，以提高其溶解度和口服生物利用度。

临床应用前景与展望

基于现有的药理和成药性研究，5-羟基-3,4',6,7-四甲氧基黄酮在以下领域展现出潜在的临床应用前景：

1. 抗肿瘤治疗：作为多靶点抗肿瘤先导化合物，其优势在于能够同时干预肿瘤细胞的多个生存通路，可能对传统化疗药物耐药的肿瘤有效。特别是其对STAT3、HIF-1α和MMP-2的抑制作用，使其在抗转移和抗血管生成方面具有独特价值。未来可探索其与现有化疗药（如顺铂、紫杉醇）或靶向药（如他莫昔芬）的联合用药方案，以期实现协同增效、减毒的目的。

2. 激素相关疾病：其对ESR1和CYP19A1的双重调节作用，使其在治疗雌激素依赖性乳腺癌、子宫内膜异位症等疾病中具有潜力。但需要明确其是发挥激动剂还是拮抗剂作用，以避免潜在的促癌风险。

3. 炎症性疾病：其抗炎活性提示其可能用于治疗慢性炎症相关疾病，如关节炎、结肠炎等。但其低水溶性和潜在的遗传毒性是需要克服的障碍。

未来的研究方向应聚焦于以下几个方面：第一，深入开展体内药效学研究，建立多种荷瘤动物模型，验证其体内抗肿瘤活性和安全性。第二，系统阐明其药代动力学特征，明确其吸收、分布、代谢和排泄途径，特别是代谢产物的活性。第三，利用结构生物学和计算机辅助药物设计，解析其与关键靶点（如STAT3、TOP1）的相互作用模式，为结构优化提供指导。第四，通过化学修饰，在保留核心药效团的基础上，引入水溶性基团（如磷酸酯、氨基酸酯），以改善其水溶性和降低潜在毒性。第五，开发高效的制剂技术，提高其生物利用度。

结语

5-羟基-3,4',6,7-四甲氧基黄酮作为一种结构独特的天然多甲氧基黄酮，凭借其多靶点的抗肿瘤活性、对激素代谢的调节作用以及相对合理的成药性基础，已成为天然产物药理学领域一个值得深入研究的分子。尽管其水溶性差和潜在的遗传毒性是制约其发展的主要瓶颈，但通过现代药物化学修饰、制剂学手段以及深入的机制研究，这些问题有望得到解决。对该化合物的系统研究，不仅有助于丰富黄酮类化合物的构效关系理论，更有望为开发新型、高效、低毒的多靶点抗肿瘤药物提供宝贵的先导化合物。未来，随着更多体内外研究的开展，5-H-3,4',6,7-TMF的药用价值将得到更全面的揭示。