山柰酚-3-O-葡萄糖鼠李糖苷

产品名称: 山柰酚-3-O-葡萄糖鼠李糖苷
英文名: Ternatumoside II
中文别名: 山奈酚-3-O-葡萄糖鼠李糖苷
英文别名:
Cas 号: 1473419-87-2
产品编码:BP4614
分子式: C₂₇H₃₀O₁₅
分子量: 594.522
来源:
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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山奈酚-3-O-葡萄糖鼠李糖苷的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

黄酮类化合物作为天然产物中最大且最具生物活性的家族之一，广泛分布于植物界，长期以来因其多样的药理活性而备受关注。山柰酚（Kaempferol）作为一种常见的黄酮醇苷元，其糖基化衍生物往往表现出增强的生物利用度与独特的生物活性。山柰酚-3-O-葡萄糖鼠李糖苷（Ternatumoside II， CAS号：1473419-87-2）正是其中一员，它是一种结构新颖的黄酮苷，其分子结构中，山柰酚苷元通过3号位羟基与一个由葡萄糖和鼠李糖构成的双糖链相连。该化合物最初从药用植物岩白菜属（R. crenulata）中分离得到，初步研究揭示了其显著的免疫调节与抗氧化活性，特别是其刺激干扰素-γ（IFN-γ）表达的能力，使其在抗炎、抗病毒及免疫相关疾病治疗领域展现出潜在价值。同时，其明确的自由基清除能力，提示其在对抗氧化应激相关疾病（如神经退行性疾病、心血管疾病）方面亦具潜力。本文旨在系统综述Ternatumoside II的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

山柰酚-3-O-葡萄糖鼠李糖苷（Ternatumoside II）的分子式为C27H30O15，分子量为594.5220。其核心结构为山柰酚（Kaempferol， 4′,5,7-三羟基黄酮醇）苷元。与许多黄酮醇苷不同，其糖基化发生在苷元的3-位羟基上，连接的是一个双糖链。该双糖链由一分子β-D-葡萄糖和一分子α-L-鼠李糖通过糖苷键连接而成，通常为葡萄糖的末端与鼠李糖相连，形成芸香糖（Rutinose）或新橙皮糖（Neohesperidose）等结构，具体连接方式需通过核磁共振等光谱技术精确鉴定，但“葡萄糖鼠李糖苷”的命名提示了其双糖组成。

其理化性质与其结构密切相关。计算所得的脂水分配系数对数（LogP）为-0.3638，表明该化合物亲水性较强，这与分子上存在多个羟基和糖基结构相符。拓扑极性表面积（TPSA）高达249.2000 Ų，进一步印证了其高极性特征，这影响了其跨膜渗透能力。理论计算的水溶性数值为2.9215（单位通常为mg/mL或logS，此处数值表明中等偏上溶解度），预示其在水性介质中有较好的溶解性，有利于制剂开发。然而，高极性和大TPSA也导致其预测的血脑屏障（BBB）透过性为“低”，意味着其可能难以通过被动扩散进入中枢神经系统。此外，初步的成药性筛查显示，其对hERG钾通道无抑制活性（hERG抑制：否），提示其潜在的心脏毒性风险较低；Ames试验结果为1.2（通常数值接近1表示无致突变性），初步表明其无遗传毒性风险。这些理化与早期安全参数为其后续研究奠定了基础。

植物来源与提取方法

Ternatumoside II目前报道的主要植物来源是虎耳草科岩白菜属植物R. crenulata（通常指厚叶岩白菜或类似物种）。岩白菜属植物在传统医学中常用于治疗咳嗽、支气管炎和炎症性疾病，其活性成分基础正是包括黄酮苷在内的多种酚类化合物。

从植物材料中提取和分离Ternatumoside II通常遵循天然产物化学的常规流程，但针对其极性特点需进行优化：
1. 提取：常采用中等极性的溶剂系统进行提取，以兼顾黄酮苷的极性和提取效率。常用方法包括：
* 醇提法：使用甲醇、乙醇或不同比例的水-醇混合溶剂（如70%-80%乙醇）进行热回流提取或超声辅助提取。该方法效率高，能同时提取出多种黄酮苷。
* 水提法：考虑到其较好的水溶性，热水提取也是一种选择，但可能共提取出更多多糖和蛋白质等杂质。
2. 富集与分离：粗提物经减压浓缩后，通常利用黄酮苷的极性特征进行初步富集。
* 溶剂分配：常用乙酸乙酯、正丁醇与水进行液-液分配，Ternatumoside II因其较强的亲水性，主要富集在正丁醇层或水层。
* 柱层析：是分离纯化的关键步骤。常采用大孔吸附树脂（如D101、AB-8）柱层析，用水-乙醇梯度洗脱，初步分离不同极性组分。随后，采用硅胶柱层析（洗脱剂如氯仿-甲醇-水系统）、反相硅胶柱层析（如ODS， C18， 洗脱剂为甲醇-水或乙腈-水系统）或葡聚糖凝胶（Sephadex LH-20）柱层析进行进一步精细分离纯化。其中，反相色谱因其与黄酮苷极性匹配度高，是获得高纯度单体的有效手段。
3. 鉴定：分离得到的纯化合物需通过现代波谱技术进行结构鉴定，包括紫外光谱（UV）、质谱（MS， 如ESI-MS确定分子量）、以及一维和二维核磁共振谱（1H NMR， 13C NMR， HSQC， HMBC， COSY等），以精确确定其平面结构及糖基的连接位置与构型。

药理活性研究

Ternatumoside II的药理活性研究虽处于初期阶段，但已显示出多方面的生物效应，主要集中在免疫调节和抗氧化两个方面。

1. 免疫调节活性：

   • 刺激IFN-γ表达：这是Ternatumoside II最突出的活性之一。干扰素-γ（IFN-γ）主要由活化的T淋巴细胞（Th1细胞）和自然杀伤（NK）细胞产生，是细胞免疫应答的核心调节因子，在抗病毒、抗细胞内细菌感染、抗肿瘤免疫监视以及免疫调节中发挥关键作用。研究表明，Ternatumoside II能够显著刺激免疫细胞（如脾细胞、外周血单个核细胞）产生IFN-γ。这种活性暗示其可能作为免疫调节剂或佐剂，用于治疗由IFN-γ分泌不足或Th1反应低下相关的疾病，如某些慢性病毒感染、免疫缺陷状态或肿瘤。

2. 抗氧化活性：

   • 自由基清除能力：Ternatumoside II表现出明确的体外自由基清除活性。实验数据显示，其对1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基和2,2′-联氮-双-3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸（ABTS）阳离子自由基的半抑制浓度（IC50）分别为260.5 μM和320.2 μM。虽然其活性强度可能弱于一些经典的抗氧化剂（如维生素C、槲皮素苷），但其明确的清除作用不容忽视。黄酮苷的抗氧化能力通常归因于其酚羟基结构，能够通过提供氢原子或电子中和自由基，中断氧化链式反应。这种抗氧化活性是其抗炎、保护细胞免受氧化损伤等下游效应的基础。

3. 潜在关联活性（基于其核心结构山柰酚及类似黄酮苷的活性推测）：

   • 抗炎活性：许多山柰酚苷类化合物被证实可通过抑制NF-κB、MAPK等炎症信号通路，下调COX-2、iNOS表达及促炎细胞因子（如TNF-α， IL-6）的产生。Ternatumoside II的免疫调节特性暗示其很可能也具有抗炎潜力。
   • 心血管保护：抗氧化活性通常与保护血管内皮细胞、抑制低密度脂蛋白氧化、抗动脉粥样硬化等心血管保护作用相关。
   • 神经保护：尽管其BBB透过性低，但通过调节外周免疫或间接作用，可能对神经炎症产生影响。其抗氧化特性也可能在预防外周神经病变中发挥作用。

作用机制与分子靶点

目前关于Ternatumoside II精确分子作用机制的研究尚不充分，但基于其已知的IFN-γ刺激活性和黄酮苷类的共性，可以对其潜在的作用通路和靶点进行探讨。

1. 刺激IFN-γ产生的可能机制：

   • 调节T细胞分化与活化：IFN-γ主要由Th1细胞和NK细胞产生。Ternatumoside II可能通过影响抗原呈递细胞（如树突状细胞）的功能，促进其分泌IL-12等细胞因子，进而驱动初始CD4+ T细胞向Th1方向分化。它也可能直接作用于T细胞或NK细胞，通过激活其内部的信号通路（如JAK-STAT通路，特别是STAT4的激活对于Th1分化和IFN-γ产生至关重要），上调T-bet（Th1细胞特异性转录因子）的表达，从而促进IFN-γ基因的转录与分泌。
   • 影响信号通路：黄酮类化合物常作用的靶点包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK， 如p38， JNK， ERK）、核因子κB（NF-κB）以及上述的JAK-STAT通路。Ternatumoside II可能通过调节这些关键信号节点的磷酸化状态或核转位，最终汇聚于IFN-γ基因的转录激活。
   • 表观遗传调控：新兴研究表明，一些天然产物可通过影响组蛋白修饰或DNA甲基化来调节基因表达。Ternatumoside II是否通过此类机制影响IFN-γ基因座的可及性，值得未来研究。

2. 抗氧化作用机制：

   • 直接清除自由基：如前所述，其分子中的酚羟基是直接的电子/氢供体。
   • 激活内源性抗氧化系统：许多黄酮类化合物能通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路发挥作用。Nrf2是细胞抗氧化反应的关键调节因子，激活后转入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动一系列II相解毒酶和抗氧化蛋白（如血红素加氧酶-1， HO-1； NAD(P)H:醌氧化还原酶1， NQO1； 超氧化物歧化酶， SOD； 谷胱甘肽过氧化物酶， GPx）的表达。Ternatumoside II是否通过Keap1-Nrf2-ARE通路发挥间接的、更持久的抗氧化保护作用，是未来机制研究的重要方向。

3. 潜在分子靶点：

   • 明确的蛋白靶点尚未被鉴定。可能的靶点包括细胞表面的模式识别受体（如Toll样受体， TLRs）、细胞内的激酶（如上文提到的MAPK家族成员、JAKs）、转录因子（如STATs， NF-κB， Nrf2）以及相关的表观遗传调控酶。需要利用化学生物学手段，如亲和垂钓、分子对接结合点突变验证、蛋白质组学等，进行系统性探索。

成药性评价与药代动力学

基于计算和初步实验数据，对Ternatumoside II的成药性进行初步评价：

1. 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）预测与挑战：

   • 吸收：中等分子量（~595）和较好的水溶性有利于其在胃肠道的溶解。然而，高极性（低LogP， 高TPSA）可能限制其通过被动扩散跨过肠上皮细胞膜，导致口服生物利用度可能较低。它可能是肠道外排转运蛋白（如P-糖蛋白）的底物，进一步影响吸收。结构中的糖基可能被肠道菌群酶解，释放出苷元山柰酚，后者吸收和代谢特性不同，这构成了其口服后可能的“前药”特征。
   • 分布：预测的血脑屏障透过性低，限制了其对中枢神经系统疾病的直接治疗应用。其分布可能更多集中于血液、肝脏、肾脏等组织。
   • 代谢：作为黄酮苷，其代谢途径可能包括：① 水解：在肠道菌群或组织中的β-葡萄糖苷酶作用下，水解掉糖基，生成山柰酚苷元。苷元进一步发生II相结合反应（葡萄糖醛酸化、硫酸化、甲基化）。② 直接结合：原型苷也可能直接发生葡萄糖醛酸化或硫酸化。代谢产物通常极性更大，易于排泄。
   • 排泄：原型及其代谢物主要经肾脏（尿液）和胆汁（粪便）排泄。
   • 实验需求：亟需开展体内药代动力学研究，测定其口服和静脉给药后的血药浓度-时间曲线、绝对生物利用度、组织分布、主要代谢产物及排泄途径。

2. 安全性初步评价：

   • hERG抑制阴性：降低了引发心脏QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的风险，是一个有利的安全信号。
   • Ames试验阴性（结果1.2）：初步表明无致突变性，遗传毒性风险低。
   • 后续需进行：急性毒性试验、重复给药毒性试验（14天、28天）、以及更全面的毒理学筛查（如生殖毒性、致癌性预试验），以全面评估其安全性。

3. 制剂开发考虑：

   • 鉴于其可能较低的口服生物利用度，制剂策略可考虑：① 提高溶解度与渗透性：使用环糊精包合、制成固体分散体、纳米晶体或脂质体。② 前药修饰：对糖基或酚羟基进行适当修饰，改善脂溶性。③ 开发非口服剂型：如注射剂（利用其水溶性）、透皮贴剂或吸入剂，绕过首过效应。

临床应用前景与展望

Ternatumoside II作为一种具有独特免疫调节和抗氧化活性的天然黄酮苷，其临床应用前景主要取决于后续深入研究的成果，潜在方向包括：

1. 免疫调节剂或免疫佐剂：

   • 抗病毒感染：针对依赖于细胞免疫（特别是Th1反应和IFN-γ）清除的病毒，如乙型肝炎病毒（HBV）、人乳头瘤病毒（HPV）持续感染、以及某些疱疹病毒感染，Ternatumoside II可能作为辅助治疗药物，增强机体特异性免疫应答。
   • 肿瘤免疫治疗辅助：在肿瘤微环境中，IFN-γ对于激活效应免疫细胞、抑制调节性T细胞（Treg）功能、上调肿瘤细胞MHC-I类分子表达至关重要。Ternatumoside II或可与其他免疫检查点抑制剂、化疗或放疗联用，旨在将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，增强抗肿瘤免疫效果。
   • 疫苗佐剂：开发新型疫苗佐剂以增强Th1型免疫应答是重要方向。其天然来源和相对安全性使其具有成为植物源性免疫刺激佐剂的潜力。

2. 氧化应激相关疾病：

   • 代谢性疾病：在2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中，氧化应激是核心病理环节。其抗氧化活性可能有助于改善胰岛素抵抗、减轻肝脏脂肪变性和炎症。
   • 心血管疾病：作为抗氧化剂，可能用于动脉粥样硬化的预防或辅助治疗。
   • 炎症性疾病：许多慢性炎症（如关节炎、炎症性肠病）伴有氧化应激。其兼具的潜在抗炎和抗氧化作用可能带来益处。

3. 面临的挑战与未来研究方向：

   • 机制深度解析：必须明确其刺激IFN-γ产生的精确分子靶点和信号通路，以及其抗氧化作用是否通过Nrf2等关键通路介导。
   • 系统药效学评价：需要在更多相关的疾病动物模型（如病毒感染模型、肿瘤模型、氧化应激损伤模型）中验证其体内活性，确定有效剂量。
   • 全面的ADME与毒理学研究：这是推进其向临床转化不可逾越的步骤。
   • 结构优化：基于构效关系研究，对其糖基部分或苷元进行结构修饰，以期在保持或增强活性的同时，改善其药代动力学性质（如提高口服生物利用度、调节分布特性）。
   • 多组分协同研究：作为天然提取物中的一员，研究其与植物中其他成分（如其他黄酮、酚酸）的协同作用，有助于理解传统药材的整体药效物质基础。

结语

山柰酚-3-O-葡萄糖鼠李糖苷（Ternatumoside II）是从传统药用植物R. crenulata中分离得到的一种具有明确免疫刺激和抗氧化活性的黄酮苷类化合物。其独特的化学结构赋予了其良好的水溶性和初步显示的安全性特征。尽管当前研究尚处于早期阶段，但其刺激IFN-γ表达的核心活性，为开发新型免疫调节剂、抗病毒辅助药物或疫苗佐剂提供了令人瞩目的先导化合物。同时，其自由基清除能力为干预氧化应激相关疾病提供了可能。然而，要将这一潜力转化为现实的临床应用，仍有大量基础与转化研究工作亟待开展，包括深入阐明其分子作用机制、系统评价其体内药效与药代动力学特性、完成临床前安全评估，并探索可能的制剂优化策略。随着对这些科学问题的逐步解答，Ternatumoside II有望在天然产物药物研发领域展现其独特的价值，为治疗免疫失衡和氧化应激相关疾病提供新的候选分子。