高根二醇

产品名称: 高根二醇
英文名: Erythrodiol
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 545-48-2
产品编码:SBP01446
分子式: C₃₀H₅₀O₂
分子量: 442.728
来源:
物理性状: Powder
化合物类型: 三萜类(Triterpenoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

高根二醇的HPLC图谱

高根二醇的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，长期以来在人类对抗疾病的进程中扮演着不可替代的角色。从古老的植物疗法到现代靶向药物的开发，自然界中丰富的次生代谢产物为药理学研究提供了无尽的灵感与先导化合物。在众多具有生物活性的天然产物中，五环三萜类化合物因其结构多样性和广泛的药理活性而备受关注。高根二醇（Erythrodiol），作为一种典型的五环三萜二醇，近年来在心血管疾病、炎症及代谢性疾病研究领域逐渐崭露头角。

高根二醇，化学名为齐墩果-12-烯-3β,28-二醇，是橄榄油中一种重要的脂溶性成分，也是齐墩果酸生物合成途径中的关键前体。长期以来，橄榄油因其对心血管系统的保护作用而被誉为“地中海饮食”的核心组成部分。早期的研究多聚焦于橄榄油中含量较高的酚类化合物（如羟基酪醇）和单不饱和脂肪酸，而对三萜类成分如高根二醇的关注相对有限。然而，随着研究的深入，高根二醇独特的生物活性逐渐被揭示。特别是其通过选择性抑制ABCA1（ATP结合盒转运体A1）蛋白降解来促进胆固醇外流的作用机制，为动脉粥样硬化的防治提供了全新的分子靶点和治疗策略。

动脉粥样硬化是心脑血管疾病的主要病理基础，其核心在于脂质代谢紊乱和慢性炎症反应。巨噬细胞中胆固醇的过度蓄积形成泡沫细胞，是动脉粥样硬化斑块形成的起始和关键步骤。ABCA1作为介导细胞内胆固醇外流至载脂蛋白A-I（apoA-I）的关键转运蛋白，其功能状态直接决定了胆固醇逆向转运的效率。因此，增强ABCA1的表达或活性被视为抗动脉粥样硬化药物开发的黄金靶点。高根二醇通过稳定ABCA1蛋白、抑制其泛素化降解，从而有效促进胆固醇外流，这一发现不仅阐明了其抗动脉粥样硬化的分子基础，也提示其可能具有超越传统降脂药物的独特优势。

此外，高根二醇还展现出显著的抗炎活性，能够调控包括IL-6、STAT3、TNF-α、NF-κB（RELA）在内的多条炎症信号通路，并影响环氧合酶（PTGS1/COX-1）和一氧化氮合酶（NOS2/iNOS）等关键酶的表达。这种多靶点的调控特性，使其在治疗慢性炎症相关疾病（如关节炎、神经炎症）方面也具有潜在的应用价值。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景等多个维度，对高根二醇这一天然产物进行系统性的综述，旨在为相关领域的科研工作者提供一个全面而深入的专业参考。

化学结构与理化性质

高根二醇（Erythrodiol）属于五环三萜类化合物，其核心骨架为齐墩果烷型（Oleanane-type）。从结构上看，它可被视为齐墩果酸（Oleanolic acid）的还原形式，即C-28位的羧基被还原为伯醇羟基。其系统命名为齐墩果-12-烯-3β,28-二醇（Olean-12-ene-3β,28-diol），CAS号为545-48-2。分子式为C₃₀H₅₀O₂，分子量为442.7280 g/mol。

该化合物的结构特征十分鲜明：分子骨架由五个稠合的六元环（A/B/C/D/E环）构成，其中C环含有C12-C13位的一个双键，这是齐墩果烷型三萜的典型特征。关键的官能团位于A环的C-3位和E环的C-28位，各连有一个羟基（-OH）。C-3位的羟基为β构型，而C-28位的羟基为伯醇。这两个羟基的存在是高根二醇区别于其母体化合物齐墩果酸（C-28为羧基）的关键，也是其发挥特定生物活性的结构基础。

在理化性质方面，高根二醇表现出典型的脂溶性三萜特征。其油水分配系数（LogP）高达7.2304，表明其具有极强的亲脂性，极易溶于有机溶剂（如氯仿、甲醇、乙醇、二甲基亚砜等），而在水中的溶解度极低，仅为0.0002 mg/mL。这种高亲脂性决定了其在体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程具有独特的挑战。其极性表面积（TPSA）为40.4600 Ų，这一数值相对较低，符合脂溶性小分子的特征。值得注意的是，根据成药性参数预测，高根二醇具有较高的血脑屏障（BBB）穿透能力，这提示它可能在中枢神经系统疾病（如神经炎症、阿尔茨海默病）中发挥作用。此外，hERG抑制预测结果为“否”，Ames试验结果为0.0，初步表明其心脏毒性和遗传毒性风险较低，这为其进一步的药物开发提供了有利的安全性基础。然而，极低的水溶性是其成药性面临的主要障碍，如何通过制剂技术（如纳米乳、脂质体、环糊精包合物等）提高其生物利用度，是未来转化研究需要解决的关键问题。

植物来源与提取方法

高根二醇在自然界中分布较为广泛，主要存在于橄榄科（Oleaceae）、五加科（Araliaceae）、鼠李科（Rhamnaceae）等多种植物中。其中，最受关注的来源是油橄榄（Olea europaea L.）的果实及其加工产物。在橄榄油中，高根二醇主要以游离形式或与脂肪酸酯化的形式存在于不皂化物中。除了橄榄油，高根二醇也存在于橄榄叶、橄榄果渣中。此外，在女贞子（Ligustrum lucidum Ait.）、枇杷（Eriobotrya japonica (Thunb.) Lindl.）的叶和果实、以及某些药用真菌（如灵芝）中也有发现。不同植物来源中高根二醇的含量差异较大，通常橄榄油中含量在数十至数百毫克每千克之间，具体含量受橄榄品种、产地、成熟度及加工工艺影响。

针对高根二醇的提取，通常采用有机溶剂萃取法。由于目标化合物为脂溶性，常用的提取溶剂包括正己烷、石油醚、乙酸乙酯、乙醇或甲醇等。对于橄榄油样品，通常先进行皂化处理，将油脂中的甘油三酯转化为脂肪酸盐，从而富集不皂化物，再通过液-液萃取获得富含三萜类成分的粗提物。对于植物原料（如橄榄叶、女贞子），则多采用乙醇或甲醇回流提取，提取液经浓缩后，用不同极性的溶剂进行分级萃取，高根二醇通常富集在乙酸乙酯或正丁醇萃取部位。

进一步的分离纯化主要依赖各种色谱技术。正相硅胶柱色谱是最常用的方法，使用氯仿-甲醇或石油醚-丙酮等混合溶剂进行梯度洗脱。由于高根二醇与齐墩果酸、熊果酸等结构类似物极性相近，单纯使用硅胶柱往往难以达到完全分离。因此，常需结合其他技术，如反相C18柱色谱（使用甲醇-水或乙腈-水系统）、凝胶柱色谱（如Sephadex LH-20）以及制备型高效液相色谱（Pre-HPLC）进行精制。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）和分子印迹技术等新型分离方法也被应用于高根二醇的快速高效分离。最终，通过核磁共振（NMR）、质谱（MS）等波谱技术对纯化后的化合物进行结构鉴定，确认其纯度通常需达到98%以上以满足药理活性研究的需求。

药理活性研究

1. 抗动脉粥样硬化与胆固醇代谢调节

高根二醇最引人注目的药理活性在于其对胆固醇代谢的调控作用，尤其是促进巨噬细胞胆固醇外流的能力。动脉粥样硬化的发生发展与巨噬细胞内胆固醇稳态失衡密切相关。ABCA1是介导胆固醇从细胞内向细胞外贫脂的apoA-I转运的关键蛋白，该过程是胆固醇逆向转运（RCT）的起始和限速步骤。研究发现，高根二醇能够显著增加巨噬细胞中ABCA1的蛋白水平，而不影响其mRNA表达。进一步的机制研究表明，高根二醇并非通过转录激活，而是通过抑制ABCA1蛋白的泛素化降解来稳定该蛋白。具体而言，它可能干扰了ABCA1与E3泛素连接酶（如UBR4或UBE2O）的相互作用，从而延长了ABCA1在细胞膜上的半衰期，增强了其介导的胆固醇外流至apoA-I的效率。这一独特的“蛋白稳定”机制，与传统的通过LXR（肝X受体）激动剂上调ABCA1转录的策略不同，避免了LXR激动剂带来的肝脏脂肪变性和甘油三酯升高等副作用。动物实验证实，在高脂饮食诱导的ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化模型中，高根二醇灌胃给药能够显著减少主动脉根部斑块面积，降低斑块内巨噬细胞含量和脂质沉积，并改善血浆脂质谱。这些结果强有力地支持了高根二醇作为抗动脉粥样硬化候选药物的潜力。

2. 抗炎活性

炎症反应贯穿于动脉粥样硬化及其他多种慢性疾病的全过程。高根二醇展现出广谱的抗炎活性。在体外实验中，高根二醇能够显著抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）中促炎因子的产生，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和一氧化氮（NO）。其作用机制涉及对多条炎症信号通路的调控。首先，高根二醇能够抑制核因子κB（NF-κB）的活化，通过抑制IκB激酶（IKBKB/IKKβ）的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而减少p65（RELA）亚基的核转位，最终下调TNF-α、IL-6和诱导型一氧化氮合酶（NOS2/iNOS）等靶基因的表达。其次，高根二醇还能调控JAK/STAT3信号通路，抑制IL-6诱导的STAT3磷酸化，从而阻断其下游炎症级联反应。此外，研究还发现高根二醇对环氧合酶-1（PTGS1/COX-1）具有一定的抑制活性，这可能与其抗炎和镇痛作用有关。在体内炎症模型中，高根二醇可减轻角叉菜胶诱导的大鼠足趾肿胀，并降低小鼠耳廓二甲苯致炎模型的肿胀度，显示出明确的体内抗炎效果。其对瞬时受体电位通道（如TRPV1和TRPA1）的调节作用，也提示其在治疗神经源性炎症和疼痛方面可能具有应用前景。

3. 其他药理活性

除了上述核心活性外，高根二醇还被报道具有其他多种生物活性。例如，其表现出一定的抗氧化活性，能够清除自由基，减轻氧化应激对细胞的损伤。在肿瘤研究领域，高根二醇对多种癌细胞系（如肝癌、乳腺癌、黑色素瘤）显示出增殖抑制和诱导凋亡的作用，其机制可能与调控PI3K/Akt/mTOR信号通路及内质网应激有关。此外，有研究提示高根二醇具有保肝作用，能够减轻四氯化碳或酒精诱导的肝细胞损伤，这可能与其抗炎和抗氧化活性密切相关。鉴于其良好的血脑屏障穿透性，高根二醇在神经保护方面的潜力也值得关注，初步研究表明其可能通过抑制小胶质细胞活化和减轻神经炎症来改善阿尔茨海默病模型小鼠的认知功能。

作用机制与分子靶点

高根二醇的药理活性是多靶点、多通路协同作用的结果。其核心作用机制可归纳为以下几个方面：

1. ABCA1蛋白稳定性调控：这是高根二醇最具特色的分子机制。与大多数通过转录激活上调ABCA1的化合物不同，高根二醇直接作用于ABCA1蛋白的降解过程。它通过抑制ABCA1与特定E3泛素连接酶的结合，减少ABCA1的泛素化修饰，从而阻断其被蛋白酶体降解的途径。这导致ABCA1蛋白在细胞膜上积累，功能增强，进而高效地将细胞内胆固醇转运至细胞外。这一机制的关键靶点包括ABCA1蛋白本身以及参与其泛素化降解的E3连接酶复合物。

2. NF-κB信号通路抑制：NF-κB是炎症反应的核心转录因子。高根二醇通过抑制上游激酶IKKβ的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，使NF-κB二聚体（p50/p65）被锚定在细胞质中，无法进入细胞核启动促炎基因的转录。因此，其直接靶点包括IKKβ和NF-κB/RELA。通过抑制该通路，高根二醇下调了TNF-α、IL-6、NOS2、COX-2（PTGS2）等一系列炎症介质的表达。

3. STAT3信号通路调控：STAT3是连接炎症与癌症的关键信号分子。高根二醇能够抑制IL-6受体下游的JAK激酶活性，进而阻断STAT3的Tyr705位点磷酸化，阻止其形成二聚体并入核。这导致STAT3靶基因（如细胞周期蛋白D1、Bcl-xL、VEGF）的表达下调，从而发挥抗炎和抗增殖作用。靶点涉及JAK激酶和STAT3蛋白。

4. TRP通道调节：高根二醇对TRPV1和TRPA1离子通道具有调节作用。TRPV1和TRPA1是介导疼痛、热觉和炎症感觉的关键受体。高根二醇可能作为这些通道的拮抗剂或调节剂，通过抑制其活性来减轻神经源性炎症和疼痛。这为其在疼痛管理中的应用提供了分子基础。

综上所述，高根二醇通过“稳定ABCA1蛋白”这一独特机制促进胆固醇外流，同时通过“抑制NF-κB和STAT3通路”发挥强大的抗炎作用，并辅以对TRP通道的调节。这种多靶点协同作用模式，使其在治疗动脉粥样硬化这一由脂质代谢紊乱和慢性炎症共同驱动的复杂疾病中，具有独特的治疗优势。

成药性评价与药代动力学

尽管高根二醇具有令人鼓舞的药理活性，但其成药性面临显著挑战，主要源于其极差的理化性质。

成药性评价：
- 优势：分子量适中（<500 Da），符合“类药五规则”中除LogP外的其他标准。无hERG抑制风险，Ames试验阴性，提示心脏毒性和遗传毒性风险低。具有高血脑屏障穿透潜力，为中枢神经系统疾病治疗提供了可能。
- 劣势：极低的水溶性（0.0002 mg/mL）和极高的亲脂性（LogP 7.23）是其最大的短板。这导致其口服生物利用度极低，难以在体内达到有效的治疗浓度。此外，高LogP值也意味着其可能具有较高的血浆蛋白结合率，并容易在脂肪组织中蓄积，导致较长的半衰期和潜在的脱靶效应。

药代动力学特征（基于现有有限研究及预测）：
- 吸收：口服吸收极差，生物利用度可能低于5%。其主要吸收部位可能在小肠，但需要胆汁酸盐的胶束化作用辅助溶解。高脂餐后服用可能会提高其吸收。
- 分布：由于高亲脂性，高根二醇在体内分布广泛，主要蓄积于肝脏、脂肪组织等富含脂质的器官。其表观分布容积（Vd）可能很大。血浆蛋白结合率预计很高（>99%）。
- 代谢：主要代谢途径可能包括C-3和C-28位羟基的葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应，以及母核的氧化反应（如羟基化），主要由肝脏中的细胞色素P450酶系（如CYP3A4）和II相代谢酶介导。首过效应显著。
- 排泄：代谢产物主要通过胆汁排泄进入肠道，部分可能经粪便排出体外。原型药物经肾脏排泄的量极少。

改善策略：为了提高高根二醇的成药性，必须采用先进的制剂技术。例如，将其制备成纳米脂质体、固体脂质纳米粒、自微乳化给药系统或磷脂复合物，可以显著提高其溶解度和口服生物利用度。此外，通过前药设计，在其羟基上引入磷酸基团或氨基酸基团，可以暂时提高水溶性，在体内经酶解释放出母体药物。结构修饰，如对C-28位羟基进行酯化或引入杂原子，也是改善其药代动力学性质并提高活性的可行策略。

临床应用前景与展望

高根二醇独特的药理作用机制，特别是其通过稳定ABCA1蛋白促进胆固醇外流而不激活LXR的“非经典”途径，使其在动脉粥样硬化的治疗领域具有巨大的开发价值。与现有的他汀类药物（主要降低LDL-C）和PCSK9抑制剂（主要降低LDL-C）不同，高根二醇直接靶向胆固醇逆向转运的起始步骤，有望成为一种全新的、补充性的治疗策略。它尤其适用于那些胆固醇外流能力低下、对传统降脂药反应不佳的患者。此外，其同时具备的抗炎活性，能够从“降脂”和“抗炎”两个维度协同对抗动脉粥样硬化，符合当前“抗炎降脂”联合治疗的最新理念。

展望未来，高根二醇的研究和开发应聚焦于以下几个方向：

1. 制剂开发与药代动力学优化：这是高根二醇走向临床的首要瓶颈。需要系统性地开发高效、安全的递送系统，如口服纳米制剂或注射用脂质体制剂，以解决其水溶性差和生物利用度低的问题。同时，需要进行全面的临床前药代动力学和毒理学研究，明确其在体内的ADME过程和长期用药的安全性。

2. 深入机制研究：尽管已发现ABCA1蛋白稳定是其核心机制，但高根二醇与E3泛素连接酶的具体结合位点、结合模式以及是否存在其他靶蛋白（如其他胆固醇转运蛋白或炎症小体组分）仍需进一步阐明。结构生物学研究（如共晶结构解析）将有助于理解其精确的分子作用模式，并为基于结构的药物设计提供指导。

3. 结构修饰与构效关系研究：以高根二醇为先导化合物，进行系统的结构修饰，探索C-3和C-28位羟基的不同取代基（如酯、醚、糖苷）以及母核上不同位置引入官能团对活性、选择性和药代性质的影响。目标是获得活性更强、水溶性更好、代谢更稳定的高根二醇衍生物。

4. 扩大适应症研究：鉴于其抗炎、抗氧化和神经保护潜力，应积极探索高根二醇在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）、自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎）以及某些癌症中的应用。特别是其高血脑屏障穿透性，为开发治疗中枢神经系统疾病的药物提供了独特优势。

5. 临床转化研究：在完成充分的临床前研究后，应尽快推动高根二醇或其衍生物进入临床试验阶段。首先应开展I期临床试验，评估其在健康志愿者中的安全性、耐受性和药代动力学特征。随后，可在动脉粥样硬化患者中开展概念验证性的II期临床试验，以评估其促进胆固醇外流和改善血管功能的初步疗效。

结语

高根二醇，这一源自橄榄油等天然植物的五环三萜化合物，正从一个相对默默无闻的次要成分，逐渐转变为具有重大药物开发潜力的明星分子。其通过选择性抑制ABCA1蛋白降解来促进胆固醇外流的独特机制，为动脉粥样硬化的治疗开辟了一条全新的、不依赖于LXR的途径，有望克服现有疗法的局限性。同时，其广谱的抗炎活性及多靶点调控特性，使其在治疗多种慢性炎症性疾病方面展现出广阔的应用前景。

然而，高根二醇的转化之路并非坦途。极低的水溶性和口服生物利用度是其成药性的最大障碍。未来的研究必须将重点放在制剂创新和结构优化上，以克服这一天然缺陷。同时，对其分子机制的深入解析和临床转化研究的推进，将是决定高根二醇能否从实验室走向临床的关键。

总而言之，高根二醇代表了天然产物药物发现中的一个典型案例：一个结构简单、来源丰富的天然小分子，通过其独特而精准的分子机制，为解决复杂的临床难题提供了新的思路。随着研究的不断深入和技术手段的进步，我们有理由相信，高根二醇及其衍生物有望在未来成为防治动脉粥样硬化及相关疾病的重要药物，为人类健康事业做出贡献。