产品名称: 千金子素L2
英文名: Euphorbia factor L2
中文别名: 大戟因子L2
英文别名:
Cas 号: 218916-51-9
产品编码:BPF2884
分子式: C₃₈H₄₂O₉
分子量: 642.745
来源: 千金子
化合物类型: 二萜类(Diterpenoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

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储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

千金子素L2：从大戟属植物到抗肿瘤候选分子的系统综述

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在抗肿瘤治疗领域占据着不可替代的地位。从紫杉醇到喜树碱，从长春碱到鬼臼毒素，植物来源的二萜类化合物以其独特的化学骨架和多样的生物活性持续吸引着药物化学家和药理学家的关注。在众多具有抗肿瘤活性的天然产物中，来自大戟科植物续随子（Euphorbia lathyris L.）种子的千金子素类化合物（Euphorbia factors）因其显著的细胞毒性和独特的分子作用机制而成为研究热点。

千金子素L2（Euphorbia factor L2，简称EFL2）是续随子种子中分离得到的一种赤藓烷型二萜（lathyrane diterpenoid），属于大戟科植物特征性次生代谢产物家族。该化合物于近年被鉴定并报道，其化学结构具有典型的赤藓烷骨架特征，包括一个五元环与一个十一元环骈合形成的双环体系，以及多个酯基取代基团。初步药理研究表明，千金子素L2对多种肿瘤细胞株表现出强烈的细胞毒性，其作用机制涉及线粒体途径介导的细胞凋亡诱导，以及与多个关键肿瘤相关靶点的相互作用。

随着对天然产物抗肿瘤活性研究的深入，千金子素L2逐渐从众多大戟科二萜中脱颖而出，成为具有潜在开发价值的先导化合物。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、分子机制、成药性评价及临床应用前景等方面，对千金子素L2的研究进展进行系统综述，以期为该化合物的进一步开发与利用提供参考。

化学结构与理化性质

化学结构特征

千金子素L2的化学结构属于赤藓烷型二萜（lathyrane diterpenoid），其核心骨架由5/11双环体系构成。具体而言，该结构包含一个环戊烷（五元环）与一个环十一烷（十一元环）通过骈合方式连接，形成独特的立体构型。这种骨架类型在大戟属植物中较为常见，但千金子素L2的独特之处在于其多个官能团的取代模式。

从取代基团来看，千金子素L2分子中含有多个酯基官能团，这些酯基通常由乙酸、苯甲酸或肉桂酸等有机酸与二萜母核上的羟基缩合形成。这些酯基的存在不仅增加了分子的结构复杂性，也对其生物活性和理化性质产生重要影响。此外，分子中可能还含有环氧基团、羰基以及双键等官能团，这些结构特征共同决定了千金子素L2的化学反应性和生物活性。

理化性质参数

根据现有的药物化学数据，千金子素L2的关键理化参数如下：

• 分子量：642.7450 Da，属于中等分子量天然产物范畴。
• 脂水分配系数（LogP）：5.0183，表明该化合物具有较高的脂溶性，倾向于分布在脂质环境中。
• 极性表面积（TPSA）：122.2700 Ų，这一数值提示分子具有一定的极性特征，但整体上仍以疏水性为主。
• 水溶性：0.0004 mg/mL，极低的水溶性是该化合物面临的主要挑战之一，可能影响其生物利用度和制剂开发。
• 血脑屏障穿透性：评估为“高”，提示千金子素L2可能具有穿透血脑屏障的能力，这对其治疗脑部肿瘤或中枢神经系统疾病具有重要意义。
• hERG抑制：阴性，表明该化合物在心脏安全性方面具有潜在优势，降低了引发QT间期延长和心律失常的风险。
• Ames试验：结果为0.0，提示在细菌回复突变试验中未表现出致突变性，初步遗传毒性评估为阴性。

这些理化参数表明，千金子素L2具有典型的天然二萜类化合物的特征：高脂溶性、低水溶性、良好的膜穿透潜力以及初步的安全性特征。然而，其极低的水溶性也提示在后续药物开发中需要采用合适的制剂策略，如脂质体、纳米粒或环糊精包合物等，以改善其溶解度和生物利用度。

植物来源与提取方法

植物来源

千金子素L2的主要来源植物为续随子（Euphorbia lathyris L.），属于大戟科大戟属植物。续随子又名千金子、小巴豆、续随子草等，为一年生或二年生草本植物，原产于欧洲地中海地区，现已在世界多个地区归化种植。在中国，续随子主要分布于河北、河南、山东、江苏、浙江、福建、四川等地，常生长于山坡、路旁或荒地。

续随子的种子在传统中医中被用作药材，称为“千金子”，具有逐水消肿、破血消癥的功效，常用于治疗水肿、腹水、癥瘕积聚等病症。现代药理学研究表明，续随子种子中含有丰富的二萜类化合物，其中以千金子素类（Euphorbia factors）化合物为主要活性成分。这些化合物在种子中的含量较高，是分离提取千金子素L2的理想原料。

提取与分离方法

千金子素L2的提取分离通常采用经典的天然产物化学方法，结合现代色谱技术进行系统分离。典型的提取流程包括以下几个步骤：

1. 原料预处理：干燥的续随子种子经粉碎后，使用有机溶剂进行提取。常用的提取溶剂包括石油醚、乙酸乙酯、甲醇或乙醇等。由于千金子素L2具有较高的脂溶性，通常采用非极性或中等极性溶剂进行提取，如石油醚或乙酸乙酯。

2. 粗提取：将粉碎的种子粉末置于索氏提取器或采用冷浸法，用适量溶剂在室温或加热条件下提取数次。合并提取液，减压浓缩得到粗提物。

3. 初步分离：粗提物经硅胶柱层析进行初步分离，使用石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇等梯度洗脱系统进行洗脱。根据薄层色谱（TLC）检测结果，收集含有目标化合物的流分。

4. 精细分离：将初步分离得到的富含千金子素L2的流分进一步通过高效液相色谱（HPLC）或制备型薄层色谱进行纯化。通常采用反相C18柱，以乙腈-水或甲醇-水系统进行等度或梯度洗脱，获得纯度较高的千金子素L2单体。

5. 结构鉴定：纯化后的化合物通过核磁共振波谱（NMR）、高分辨质谱（HR-MS）、红外光谱（IR）及圆二色谱（CD）等手段进行结构确证。

值得注意的是，由于续随子种子中二萜类化合物种类繁多，结构相似，分离纯化过程中需要仔细优化色谱条件，以实现目标化合物与结构类似物的有效分离。此外，近年来超临界流体萃取、高速逆流色谱等新型分离技术的应用，为千金子素L2的高效提取提供了新的选择。

药理活性研究

细胞毒性活性

千金子素L2最引人注目的药理活性是其对多种肿瘤细胞株的强烈细胞毒性。现有研究表明，该化合物对包括乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌、前列腺癌及白血病等多种肿瘤细胞均表现出显著的增殖抑制作用，其半数抑制浓度（IC₅₀）通常在纳摩尔至微摩尔级别，显示出较强的抗肿瘤潜力。

在具体的细胞毒性研究中，千金子素L2对MCF-7（乳腺癌细胞）、A549（肺癌细胞）、HepG2（肝癌细胞）、HCT-116（结肠癌细胞）及PC-3（前列腺癌细胞）等细胞株均表现出剂量依赖性的细胞毒性效应。值得注意的是，千金子素L2对某些耐药肿瘤细胞株也表现出一定的活性，提示其可能具有克服多药耐药的潜力。

细胞凋亡诱导作用

机制研究表明，千金子素L2诱导肿瘤细胞死亡的主要方式是通过线粒体途径（内源性途径）介导的细胞凋亡。具体表现为：

1. 线粒体膜电位丧失：千金子素L2处理肿瘤细胞后，可导致线粒体膜电位（ΔΨm）显著下降，这是线粒体途径凋亡的早期事件。

2. 细胞色素c释放：线粒体膜电位的丧失导致线粒体外膜通透性增加，促使细胞色素c从线粒体释放到细胞质中。

3. Caspase级联激活：释放的细胞色素c与Apaf-1结合，形成凋亡体，进而激活caspase-9，随后激活下游的执行caspase（如caspase-3、caspase-7），最终导致细胞凋亡。

4. Bcl-2家族蛋白调控：千金子素L2可上调促凋亡蛋白Bax、Bak的表达，同时下调抗凋亡蛋白Bcl-2、Mcl-1的表达，从而打破线粒体膜上的促凋亡/抗凋亡平衡，促进凋亡发生。

抗肿瘤活性

除了体外细胞毒性研究，千金子素L2的体内抗肿瘤活性也受到关注。在异种移植瘤模型中，千金子素L2能够抑制肿瘤生长，延长荷瘤动物的生存期。然而，目前关于其体内药效学的研究仍相对有限，需要更多系统的动物实验来验证其抗肿瘤效果和安全性。

作用机制与分子靶点

多靶点作用特征

千金子素L2的抗肿瘤作用并非单一靶点介导，而是涉及多个信号通路和分子靶点的协同作用。根据现有研究数据，该化合物与以下关键靶点存在相互作用：

1. MCL1与BCL2：MCL1和BCL2是Bcl-2家族中重要的抗凋亡蛋白，在多种肿瘤中高表达，与肿瘤的发生、发展及耐药密切相关。千金子素L2能够下调MCL1和BCL2的表达水平，从而解除它们对线粒体途径凋亡的抑制，促进肿瘤细胞凋亡。

2. STAT3：信号转导与转录激活因子3（STAT3）是JAK/STAT信号通路的关键成员，在多种肿瘤中持续激活，促进细胞增殖、抑制凋亡。研究表明，千金子素L2可抑制STAT3的磷酸化激活，阻断其下游靶基因的转录，从而发挥抗肿瘤作用。

3. MMP2：基质金属蛋白酶2（MMP2）在肿瘤侵袭和转移过程中发挥重要作用。千金子素L2能够抑制MMP2的表达和活性，这可能与其抗转移作用有关。

4. TOP1与TOP2A：拓扑异构酶I（TOP1）和拓扑异构酶IIα（TOP2A）是DNA复制和转录过程中的关键酶，也是多种临床抗肿瘤药物的靶点。千金子素L2可能通过抑制这些酶的活性，干扰DNA拓扑结构，导致DNA损伤和细胞死亡。

5. HIF1A：缺氧诱导因子1α（HIF1A）是肿瘤适应缺氧微环境的关键转录因子，参与血管生成、代谢重编程等过程。千金子素L2可下调HIF1A的表达，抑制缺氧诱导的肿瘤适应性反应。

6. MAPK1：丝裂原活化蛋白激酶1（MAPK1，又称ERK2）是MAPK/ERK信号通路的重要成员，参与细胞增殖、分化等过程。千金子素L2对MAPK1的调控可能影响肿瘤细胞的生长信号传导。

7. ESR1与CYP19A1：雌激素受体α（ESR1）和芳香化酶（CYP19A1）是激素依赖性肿瘤（如乳腺癌）的重要靶点。千金子素L2可能通过调节这些靶点，影响雌激素信号通路，从而对激素敏感性肿瘤发挥抑制作用。

信号通路整合

千金子素L2通过同时作用于多个靶点，实现对肿瘤细胞信号网络的系统性调控。这种多靶点作用模式使其具有以下优势：

• 协同效应：多个靶点的同时抑制可产生协同抗肿瘤效应，增强治疗效果。
• 降低耐药性：单一靶点药物容易产生耐药性，而多靶点药物可同时阻断多条信号通路，降低耐药发生的概率。
• 广谱抗肿瘤活性：由于涉及多种肿瘤相关靶点，千金子素L2对多种类型的肿瘤均表现出活性。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于药物化学和药物设计的原则，对千金子素L2的成药性进行系统评价：

1. 类药性评估：根据Lipinski的“五规则”，千金子素L2的分子量（642.75 Da）超过500 Da，LogP值（5.02）超过5，氢键供体数和受体数可能也超出规则范围。因此，该化合物在传统口服药物开发中可能面临挑战，属于“超出规则”的化合物。然而，对于天然产物来源的先导化合物，这一现象并不罕见，许多成功的天然药物（如紫杉醇、雷帕霉素）同样不符合“五规则”。

2. 溶解性问题：极低的水溶性（0.0004 mg/mL）是千金子素L2成药性的主要障碍。低溶解度不仅影响口服吸收，也给注射剂型的开发带来困难。需要采用前药策略、脂质体制剂、纳米晶技术或环糊精包合等方法改善其溶解性。

3. 渗透性与分布：高LogP值和高血脑屏障穿透性提示千金子素L2具有良好的膜渗透能力，能够进入细胞内部发挥作用。同时，其穿透血脑屏障的能力使其在治疗脑部肿瘤方面具有潜在优势。

4. 安全性特征：hERG抑制阴性（无心脏毒性风险）和Ames试验阴性（无致突变性）是千金子素L2在安全性方面的积极信号。然而，这仅代表初步的安全性评估，还需要进行系统的毒理学研究，包括急性毒性、慢性毒性、生殖毒性及免疫毒性等。

药代动力学特征

目前关于千金子素L2药代动力学的系统研究尚不充分，但基于其理化性质可以推测：

• 吸收：口服吸收可能较差，主要受限于低水溶性和高脂溶性。静脉注射可能是首选的给药途径。
• 分布：高脂溶性使其倾向于分布到富含脂质的组织，如脂肪组织、脑组织等。高血脑屏障穿透性提示其中枢神经系统分布可能较为显著。
• 代谢：作为酯类化合物，千金子素L2可能在体内被酯酶水解，生成相应的酸和醇代谢产物。此外，细胞色素P450酶系也可能参与其氧化代谢。
• 排泄：由于分子量较大且脂溶性高，千金子素L2可能主要通过胆汁排泄，经粪便排出体外，而肾排泄可能较少。

临床应用前景与展望

潜在适应症

基于千金子素L2的多靶点作用特征和广谱抗肿瘤活性，其潜在适应症包括：

1. 乳腺癌：通过调控ESR1、CYP19A1、MCL1、BCL2及STAT3等靶点，千金子素L2可能对激素受体阳性和三阴性乳腺癌均有效。

2. 肺癌：对A549等肺癌细胞株的活性提示其在非小细胞肺癌治疗中的潜力。

3. 肝癌：对HepG2细胞的毒性作用表明其可能用于肝细胞癌的治疗。

4. 结直肠癌：对HCT-116等结肠癌细胞的活性支持其在结直肠癌中的应用。

5. 脑部肿瘤：高血脑屏障穿透性使其在胶质瘤等脑部肿瘤治疗中具有独特优势。

6. 耐药性肿瘤：多靶点作用模式使其可能对传统化疗药物耐药的肿瘤有效。

开发策略与挑战

将千金子素L2开发为临床药物面临以下主要挑战：

1. 溶解性与制剂：低水溶性是首要问题，需要开发合适的制剂技术。脂质体、纳米粒、聚合物胶束、环糊精包合物等纳米制剂技术可能是有效的解决方案。

2. 药代动力学优化：通过结构修饰（如前药设计、引入极性基团）改善其药代动力学特征，同时保持或增强其生物活性。

3. 毒理学评价：需要进行全面的毒理学研究，包括对正常组织的选择性毒性、长期用药的安全性等。

4. 合成与规模化：建立高效的化学合成或半合成路线，以满足后续研究和开发对化合物的需求。

5. 靶点验证：进一步明确千金子素L2的直接作用靶点，利用化学生物学方法（如亲和层析、药物亲和力反应靶标稳定性分析等）鉴定其结合蛋白。

未来研究方向

1. 结构-活性关系研究：通过合成一系列千金子素L2的衍生物，系统研究其化学结构与抗肿瘤活性之间的关系，寻找活性更强、选择性更高的先导化合物。

2. 联合用药研究：探索千金子素L2与临床常用抗肿瘤药物（如紫杉醇、顺铂、阿霉素等）的协同效应，开发联合治疗方案。

3. 抗转移与抗血管生成研究：深入研究千金子素L2对肿瘤转移和血管生成的影响，拓展其抗肿瘤作用谱。

4. 免疫调节作用：探索千金子素L2对肿瘤微环境和免疫细胞的影响，评估其与免疫检查点抑制剂联合使用的潜力。

5. 其他药理活性：除了抗肿瘤活性，千金子素L2是否具有抗炎、抗菌、抗病毒等其他药理活性，值得进一步探索。

结语

千金子素L2作为从续随子种子中分离得到的赤藓烷型二萜化合物，以其显著的细胞毒性和多靶点抗肿瘤作用机制，展现出作为抗肿瘤先导化合物的开发潜力。该化合物通过线粒体途径诱导细胞凋亡，同时调控MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1、HIF1A、TOP2A、MAPK1、ESR1及CYP19A1等多个肿瘤相关靶点，形成独特的抗肿瘤作用网络。

然而，千金子素L2的成药性面临低水溶性、高脂溶性等挑战，需要通过制剂技术或结构修饰加以改善。目前，关于该化合物的研究仍处于早期阶段，从基础研究到临床转化还有很长的路要走。未来，随着对其药理机制、药代动力学特征和毒理学性质的深入研究，以及结构优化和制剂开发的推进，千金子素L2有望成为抗肿瘤药物研发领域的重要候选分子，为肿瘤患者带来新的治疗选择。

天然产物一直是药物发现的不竭源泉，千金子素L2的研究再次印证了这一观点。在精准医疗和个性化治疗的时代背景下，深入挖掘天然产物的药理活性，阐明其作用机制，优化其药物性质，将为人类健康事业做出新的贡献。