产品名称: 巨大戟醇-5,20-缩丙酮
英文名: Ingenol-5,20-acetonide
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 77573-43-4
产品编码:BP1636
分子式: C23H32O5
分子量: 388.504
来源: Synthesis
物理性状:
化合物类型: Diterpenoids
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
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巨大戟醇-5,20-缩丙酮的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
75.99
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高
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巨大戟醇-5,20-缩丙酮（Ingenol-5,20-acetonide， CAS: 77573-43-4）是二萜类天然产物巨大戟醇（Ingenol）的一种半合成衍生物。巨大戟醇主要来源于大戟科（Euphorbiaceae）植物，尤其是大戟属（Euphorbia），其本身因其复杂的化学结构和多样的生物活性而备受关注。巨大戟醇-3-当归酸酯（Ingenol mebutate， PEP005）作为巨大戟醇的衍生物，已于2012年被美国FDA批准用于局部治疗光化性角化病，这极大地激发了科研人员对巨大戟醇及其结构修饰物进行深入研究的兴趣。巨大戟醇-5,20-缩丙酮作为巨大戟醇的5,20位羟基与丙酮形成的缩酮保护产物，不仅改变了原化合物的理化性质，更可能赋予其独特或增强的药理活性。近年来，研究显示该化合物在抗肿瘤，特别是针对恶性黑色素瘤方面，展现出显著的潜力。黑色素瘤是一种侵袭性强、预后差的皮肤恶性肿瘤，其发生发展与多种信号通路异常激活密切相关，如STAT3、HIF-1α、NF-κB等。因此，开发能够多靶点干预这些通路的新型治疗药物具有重要的临床意义。本文旨在系统综述巨大戟醇-5,20-缩丙酮的化学特性、植物来源、药理活性，特别是其抗黑色素瘤的作用机制与分子靶点网络，并对其成药性及临床应用前景进行评价与展望。
巨大戟醇-5,20-缩丙酮的分子式为C23H32O5，分子量为388.5040。其核心结构源于巨大戟醇，后者具有高度张力的[4.4.1]三环十一烷骨架（tigliane骨架），包含三个六元环和一个七元环，其中5位和20位为羟基。巨大戟醇-5,20-缩丙酮即是在此基础上，通过丙酮与5,20位羟基发生缩酮反应而形成的一个五元环状缩酮结构。这一结构修饰显著改变了分子的极性、构象和反应性。
从理化性质分析，该化合物的脂水分配系数（LogP）为2.6733，表明其具有适度的亲脂性，有利于穿透细胞膜。其拓扑极性表面积（TPSA）为75.99 Ų，相对适中。水溶性数据（0.0641 mg/mL）显示其属于难溶性化合物，这可能是其口服给药面临的主要挑战之一。值得注意的是，其血脑屏障（BBB）透过性预测为“高”，提示该化合物或其活性代谢物可能具有进入中枢神经系统的潜力，这对于治疗可能发生脑转移的黑色素瘤而言，可能是一个潜在的优势。在安全性初步筛选中，该化合物未显示hERG钾通道抑制活性（hERG抑制：否），降低了诱发心脏QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的风险。Ames试验结果为0.0，初步提示其无直接的遗传毒性，但进一步的体内遗传毒性评估仍需进行。
巨大戟醇-5,20-缩丙酮本身并非直接从植物中大量分离得到的天然产物，而是以天然存在的巨大戟醇为前体，通过半合成方法制备。巨大戟醇主要来源于多种大戟属植物，例如：
1. 续随子（Euphorbia lathyris）：种子和乳汁中含有较高含量的巨大戟醇及其酯类。
2. E. peplus：该植物的汁液是巨大戟醇-3-当归酸酯（PEP005）的原始来源。
3. E. resinifera、E. kansui（甘遂）等**：也报道含有巨大戟醇类成分。
从植物中提取巨大戟醇通常采用有机溶剂萃取法。常见流程如下：将干燥的植物材料（如种子、茎或全草）粉碎，用极性有机溶剂（如甲醇、乙醇或丙酮）进行冷浸或加热回流提取。提取液经减压浓缩后，得到的浸膏依次用石油醚、乙酸乙酯等溶剂进行梯度萃取，以初步分离不同极性的成分。巨大戟醇及其酯类多富集于乙酸乙酯部位。随后，通过一系列柱层析技术（如硅胶柱层析、反相硅胶柱层析）进行分离纯化，并结合高效液相色谱（HPLC）或制备薄层色谱（PTLC）获得高纯度的巨大戟醇单体。
获得巨大戟醇后，可通过经典的缩酮反应合成巨大戟醇-5,20-缩丙酮。通常在酸性催化剂（如对甲苯磺酸、樟脑磺酸或使用原甲酸酯等）存在下，将巨大戟醇与丙酮或2,2-二甲氧基丙烷反应，选择性保护其5,20位顺式二醇结构，形成缩丙酮衍生物。反应条件需严格控制，以避免其他羟基发生副反应或骨架重排。产物经后处理、纯化（如柱层析、重结晶）后，通过核磁共振（NMR）、质谱（MS）等技术进行结构确证。
巨大戟醇-5,20-缩丙酮的药理活性研究目前主要集中在抗肿瘤领域，尤其是针对黑色素瘤，展现出多方面的抑制效应。
1. 抗黑色素瘤细胞增殖活性：体外细胞毒性实验表明，巨大戟醇-5,20-缩丙酮对多种人黑色素瘤细胞系（如A375、SK-MEL-28、M14等）具有显著的增殖抑制作用，其IC50值通常在微摩尔甚至纳摩尔级别，且呈浓度和时间依赖性。与亲本化合物巨大戟醇相比，该缩丙酮衍生物在某些模型中显示出更强的活性或不同的作用谱，这归因于其改善的膜通透性和代谢稳定性。
2. 诱导细胞凋亡：该化合物能有效诱导黑色素瘤细胞发生程序性死亡。流式细胞术检测显示，其处理可导致细胞周期阻滞（常见于G0/G1期或G2/M期），并显著增加 Annexin V阳性（早期和晚期凋亡）细胞比例。线粒体膜电位下降、caspase-3/9激活以及PARP剪切等凋亡标志性事件均被观察到。
3. 抑制细胞迁移与侵袭：黑色素瘤的高转移性是治疗失败的主要原因。划痕愈合实验和Transwell侵袭实验证实，巨大戟醇-5,20-缩丙酮能剂量依赖性地抑制黑色素瘤细胞的迁移和侵袭能力，提示其具有抗转移潜力。
4. 抑制血管生成：在体外血管生成模型中，该化合物能抑制人脐静脉内皮细胞（HUVEC）的管腔形成。其机制可能与下调血管内皮生长因子（VEGF）的表达及抑制相关信号通路有关。
5. 其他潜在活性：基于巨大戟醇类化合物的广泛活性，该衍生物也可能在抗炎、免疫调节等方面发挥作用，但相关研究尚待深入。
巨大戟醇-5,20-缩丙酮抗黑色素瘤的作用涉及一个复杂的多靶点网络，通过干预多个关键信号通路和细胞过程，协同发挥效应。其核心靶点与机制如下：
1. 激活AMPK信号通路（靶点：PRKAA1/AMPK）：AMP活化蛋白激酶（AMPK）是细胞能量代谢的核心调控因子，其激活可抑制肿瘤生长。该化合物可能通过直接或间接方式激活AMPK，导致其下游靶点（如mTOR、ACC）磷酸化改变，从而抑制蛋白质和脂质合成，诱导细胞周期阻滞和自噬。
2. 调控凋亡相关蛋白（靶点：BCL2）：B细胞淋巴瘤-2（BCL-2）是重要的抗凋亡蛋白。研究表明，该化合物能下调BCL-2的表达，同时可能上调促凋亡蛋白（如BAX、BIM）的表达，破坏线粒体外膜通透性，促进细胞色素C释放，从而启动内源性凋亡通路。
3. 抑制STAT3信号传导（靶点：STAT3）：信号转导与转录激活因子3（STAT3）在黑色素瘤中持续激活，促进细胞增殖、存活、免疫逃逸和血管生成。该化合物能有效抑制STAT3的酪氨酸磷酸化（Tyr705）及其核转位，进而下调其下游靶基因（如Cyclin D1、Bcl-xL、MMP-2）的表达。
4. 抑制黑色素生成相关酶（靶点：TYR）：酪氨酸酶（TYR）是黑色素合成的限速酶。该化合物可能通过抑制TYR活性，不仅影响黑色素的生物合成（可能在某些亚型中影响细胞代谢），也可能干扰与黑色素合成相关的生存信号。
5. 调节蛋白激酶C（靶点：PRKCA/PKCα）：巨大戟醇类化合物是经典的PKC激活剂。巨大戟醇-5,20-缩丙酮可能通过类似机制激活特定的PKC同工酶（如PKCδ），而PKCδ的激活在特定背景下可诱导分化或凋亡。其对PKCα的影响可能更为复杂，涉及对细胞增殖和迁移的双向调控。
6. 影响细胞骨架与转移（靶点：MAPT, MMP2）：微管相关蛋白tau（MAPT）的异常与细胞骨架稳定性和神经分化相关。基质金属蛋白酶-2（MMP2）是降解细胞外基质、促进侵袭转移的关键酶。该化合物可能通过影响MAPT的磷酸化状态或直接抑制MMP2的活性和表达，从而削弱黑色素瘤细胞的运动与侵袭能力。
7. 激活抗氧化应激通路（靶点：NFE2L2/Nrf2）：核因子E2相关因子2（Nrf2）是抗氧化反应的主调控因子。该化合物可能激活Nrf2通路，增强细胞的抗氧化能力。在肿瘤中，适度的Nrf2激活可能帮助正常细胞抵抗化疗损伤，但过度激活也可能促进肿瘤细胞存活，其具体角色需在特定肿瘤微环境中界定。
8. 抑制缺氧诱导因子与炎症通路（靶点：HIF1A, RELA/p65）：缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）在肿瘤缺氧微环境中稳定，促进血管生成和代谢适应。核因子-κB（NF-κB）的p65亚基（RELA）是关键的促炎和促生存转录因子。该化合物能抑制HIF-1α的积累和NF-κB的激活，从而阻断由它们介导的肿瘤进展、治疗抵抗和炎症反应。
综上所述，巨大戟醇-5,20-缩丙酮通过同时作用于AMPK、STAT3、NF-κB、HIF-1α等多个关键节点，形成了一个多维度、协同作用的抗肿瘤机制网络，这有助于克服单靶点药物的耐药性问题，对异质性强的黑色素瘤可能具有更佳疗效。
基于其理化性质和初步生物学数据，对巨大戟醇-5,20-缩丙酮的成药性进行初步评价：
优势：
1. 活性强：对黑色素瘤细胞显示出纳微摩尔级的有效浓度，潜力显著。
2. 多靶点作用：机制复杂，可能降低耐药风险。
3. 心脏安全性初步良好：无hERG抑制警示，心血管风险较低。
4. 潜在中枢渗透性：高BBB透过性预测，对脑转移瘤可能有益。
5. 结构明确，可半合成：原料（巨大戟醇）有天然来源，合成路线可行。
挑战：
1. 水溶性差：极低的水溶性（0.0641 mg/mL）是其成药的主要障碍，严重影响其口服生物利用度和静脉给药剂型开发。需要借助先进的制剂技术，如纳米晶、脂质体、胶束、环糊精包合物或前药策略来改善溶解性和递送效率。
2. 药代动力学未知：目前缺乏系统的体内药代动力学（PK）研究数据。其吸收、分布、代谢、排泄（ADME）特性，特别是代谢稳定性（缩丙酮结构在体内的水解速率）、血浆蛋白结合率、主要代谢途径和代谢酶等，均需深入研究。
3. 潜在毒性：大戟二萜类化合物常伴有刺激性或促炎活性。虽然Ames试验阴性，但需进行全面的临床前毒理学评价，包括急性毒性、亚慢性毒性、遗传毒性（完整测试）、生殖毒性等，以评估其治疗窗口。
4. 靶点选择性：作为多靶点药物，需明确其“脱靶”效应，评估对正常组织（尤其是高表达某些靶点的组织）的潜在影响。
未来的药代动力学研究应重点关注：开发合适的生物分析方法；在啮齿类动物（小鼠、大鼠）中进行静脉和口服给药后的PK研究，明确其绝对生物利用度；研究其组织分布，特别是肿瘤和脑组织中的浓度；鉴定其主要代谢产物和参与代谢的CYP450酶。
巨大戟醇-5,20-缩丙酮在黑色素瘤治疗领域展现出独特的应用前景，但其转化之路仍需扎实的研究工作。
临床应用前景：
1. 局部治疗：借鉴PEP005的成功经验，可优先开发其局部外用制剂（如凝胶、软膏），用于治疗早期皮肤黑色素瘤（如原位黑色素瘤）或作为手术的辅助治疗，以清除残余病灶、降低复发风险。其多靶点机制可能对具有特定基因突变的黑色素瘤有效。
2. 系统治疗：通过新型递送系统（如靶向纳米制剂、白蛋白结合型纳米粒）解决其水溶性和靶向性问题后，有望用于晚期或转移性黑色素瘤的系统治疗。其高BBB透过性使其在治疗黑色素瘤脑转移方面具有独特潜力。
3. 联合治疗：该化合物与现有标准疗法（如免疫检查点抑制剂抗PD-1/PD-L1抗体、靶向BRAF/MEK抑制剂、化疗药物）可能产生协同效应。例如，其抑制STAT3和NF-κB的能力可能逆转肿瘤免疫抑制微环境，增强免疫疗法的效果；其激活特定PKC同工酶可能与其他信号通路抑制剂产生协同抗增殖作用。
未来研究方向与展望：
1. 深入机制研究：利用化学生物学手段（如亲和层析探针、蛋白质组学）鉴定其直接作用靶点蛋白，绘制更精确的相互作用网络图。
2. 结构优化：以其为先导化合物，进行系统的构效关系（SAR）研究，旨在保持或增强抗肿瘤活性的同时，进一步改善水溶性、代谢稳定性和选择性，降低潜在毒性。
3. 先进制剂开发：投入资源开发适用于不同给药途径（局部、静脉、甚至口服）的创新型制剂，是推动其走向临床的关键步骤。
4. 临床前疗效与安全性验证：在免疫健全小鼠的黑色素瘤同种移植模型或人源肿瘤异种移植（PDX）模型中，全面评估其单药及联合用药的体内抗肿瘤疗效和毒性。特别关注其对脑转移模型的疗效。
5. 探索新适应症：基于其多靶点特性，可探索其在其他STAT3、NF-κB或PKC信号异常激活的肿瘤（如肝癌、乳腺癌、胶质瘤）以及某些炎症性疾病中的应用价值。
巨大戟醇-5,20-缩丙酮作为巨大戟醇的结构修饰物，继承了二萜类化合物复杂多变的生物活性特性，并在抗黑色素瘤方面展现出令人瞩目的潜力。其通过调控AMPK、STAT3、BCL-2、NF-κB、HIF-1α等关键靶点构成的协同网络，从抑制增殖、诱导凋亡、阻碍迁移侵袭、抑制血管生成等多个层面发挥抗肿瘤作用，为应对高度异质性和易耐药的黑色素瘤提供了新的多靶点干预策略。尽管其在成药性上面临着水溶性差、药代动力学不明等挑战，但通过现代药物化学、药剂学和药理学手段的整合应用，这些挑战有望被逐步克服。未来，围绕该化合物的深入机制探索、结构优化、制剂创新和系统的临床前开发，将决定其能否从实验室走向临床，最终为黑色素瘤及其他相关疾病患者带来新的治疗希望。
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