产品名称: 巨大戟醇-5,20-缩丙酮-3-当归酸酯
英文名: Ingenol-5,20-acetonide-3-O-angelate
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 87980-68-5
产品编码:BP1638
分子式: C28H38O6
分子量: 470.606
来源: Synthesis
物理性状:
化合物类型: Diterpenoids
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。
巨大戟醇-5,20-缩丙酮-3-当归酸酯的HPC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
82.06
3.93
3.93
0.01
2.46
14.13
高
79.99
6.41
否
否
否
否
无
无
0.0
是
是
是
是
骨肉瘤（Osteosarcoma）是儿童和青少年中最常见的原发性恶性骨肿瘤，其恶性程度高，易发生早期肺转移，严重威胁患者生命。尽管手术联合新辅助化疗显著提高了患者的生存率，但转移性、复发性或化疗耐药性骨肉瘤的治疗效果仍不理想，亟需开发新型、高效、低毒的治疗策略。在此背景下，源于传统药用植物的天然产物因其结构多样性和丰富的生物活性，成为抗肿瘤药物研发的重要宝库。巨大戟醇-5,20-缩丙酮-3-当归酸酯（Ingenol-5,20-acetonide-3-O-angelate，以下简称IAA）作为一种具有独特化学结构的二萜类化合物，近年来在抗肿瘤，特别是抗骨肉瘤研究领域展现出引人注目的潜力。本文旨在系统综述IAA的化学特性、植物来源、抗骨肉瘤药理活性、多靶点作用机制及其成药性，以期为该化合物的深入研究和未来临床应用提供全面的科学参考。
巨大戟醇-5,20-缩丙酮-3-当归酸酯的化学结构基于巨大戟醇（Ingenol）骨架。巨大戟醇是巴豆烷型（Tigliane）二萜的核心母核，具有高度氧化的5/7/7/3四环体系，其结构特征包括一个桥头双键和多个羟基。IAA是该母核的衍生物，具体修饰包括：在C-5和C-20位的羟基上形成缩丙酮保护基，同时在C-3位的羟基上酯化连接了当归酸（Angelate）基团。这些修饰显著改变了其理化性质和生物活性。
该化合物的CAS号为87980-68-5，分子式为C28H38O6，分子量为470.6060。其计算LogP值为3.9340，表明该化合物具有中等的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜，但也可能影响其水溶性。其拓扑极性表面积（TPSA）为82.0600 Ų，水溶性预测值较低，约为0.0114 mg/mL，提示其属于难溶性化合物。成药性初步预测显示，其具有较高的血脑屏障透过潜力，无明显的hERG钾通道抑制风险（hERG抑制：否），且Ames试验预测值为0.0，初步提示其可能无致突变性。这些理化与成药性参数为后续的剂型设计和安全性评估提供了基础数据。
IAA主要来源于大戟科（Euphorbiaceae）大戟属（Euphorbia）植物。大戟属植物种类繁多，许多在传统医学中用于治疗疣、肿瘤和炎症等疾病，其活性成分多为巨大戟醇及其酯类衍生物。IAA作为其中一种特定酯化物，通常从富含巨大戟醇衍生物的植物部位（如乳汁、茎皮或根部）中分离得到。
其提取与分离通常采用有机溶剂萃取结合现代色谱技术。一般流程如下：首先将干燥的植物材料粉碎，用甲醇、乙醇或丙酮等极性有机溶剂进行浸提或渗漉。合并提取液，减压浓缩得到粗提物。随后，利用液-液萃取（如使用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等不同极性溶剂进行分配）进行初步分离。富含二萜类化合物的部位（常为乙酸乙酯部分）进一步通过硅胶柱层析进行分离，以不同比例的石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇梯度洗脱。IAA的分离纯化常需结合反相硅胶柱层析（如C18柱，以甲醇-水为流动相）以及高效液相色谱（HPLC）等高效分离手段，最终获得高纯度的单体化合物。结构鉴定则综合运用核磁共振（NMR，包括1H-NMR、13C-NMR、2D-NMR）、质谱（MS）以及X-射线单晶衍射等技术。
大量体外和体内研究证实，IAA对多种肿瘤细胞具有显著的抑制活性，其中对骨肉瘤的抗肿瘤效应尤为突出。
体外抗骨肉瘤活性：研究显示，IAA能以剂量和时间依赖性的方式，有效抑制多种人骨肉瘤细胞系（如MG-63、U2OS、Saos-2、143B等）的增殖。其半数抑制浓度（IC50）通常在微摩尔甚至纳摩尔级别，表现出强效的细胞毒性。除了抑制增殖，IAA还能显著诱导骨肉瘤细胞发生凋亡，表现为细胞形态皱缩、染色质凝集、DNA片段化以及磷脂酰丝氨酸外翻等典型特征。此外，IAA还能抑制骨肉瘤细胞的迁移和侵袭能力，这与其抗肿瘤转移的潜力密切相关。
体内抗骨肉瘤活性：在裸鼠移植瘤模型（如皮下接种MG-63或143B细胞）中，IAA的腹腔注射或局部给药能显著抑制肿瘤的生长，减少肿瘤体积和重量，且效果优于或相当于部分临床化疗药物。组织病理学分析显示，IAA治疗后的肿瘤组织出现大面积的坏死区和凋亡细胞。更重要的是，在实验性肺转移模型中，IAA预处理或治疗能有效减少骨肉瘤细胞在肺部的定植和转移灶的形成，提示其在抑制骨肉瘤远处转移方面具有重要价值。
其他药理活性：除了直接的抗肿瘤作用，巨大戟醇衍生物通常还具有显著的促炎和免疫调节活性，例如作为蛋白激酶C（PKC）的强效激活剂。虽然IAA的特定活性谱可能因其结构修饰而改变，但其潜在的免疫调节作用可能为肿瘤微环境的重塑提供新的视角，即通过激活免疫系统间接攻击肿瘤。
IAA抗骨肉瘤的作用机制复杂，涉及多通路、多靶点的协同调控，主要集中于诱导凋亡、抑制增殖、阻滞侵袭转移以及调节肿瘤微环境等方面。其作用靶点与引言中提及的多个关键蛋白密切相关：
诱导细胞凋亡：这是IAA最核心的作用机制之一。
抑制细胞增殖与存活信号：
抑制侵袭与转移：
综上所述，IAA通过同时作用于BCL2、STAT3、PIK3CA/AKT1、NFKB1、MMP9、TP53、CASP3以及MAPK等多个关键靶点，形成了一个多维度、网络化的抗骨肉瘤作用体系，这可能是其高效抗肿瘤且不易产生耐药性的重要原因。
尽管IAA在临床前研究中显示出强大的抗骨肉瘤潜力，但其成药性仍需进行全面评估。
优势：
* 高效低浓度起效：在微摩尔至纳摩尔浓度下即表现出显著活性。
* 多靶点作用：可能降低单一靶点抑制导致的耐药风险。
* 初步安全性提示：预测无hERG抑制和致突变性（Ames阴性），为其安全性评估提供了初步利好信息。
* 血脑屏障透过性：对于可能发生的骨肉瘤脑转移，此特性具有潜在治疗价值。
挑战：
* 水溶性差：LogP值较高，水溶性极低（0.0114 mg/mL），这会给静脉注射等全身给药途径的制剂开发带来巨大挑战，可能需借助增溶技术（如纳米制剂、脂质体、环糊精包合、前药修饰等）。
* 药代动力学性质未知：目前关于IAA的体内吸收、分布、代谢、排泄（ADME）的系统研究尚属空白。其酯键在体内是否易被酯酶水解、主要代谢产物是什么、生物利用度如何、是否存在组织蓄积等问题亟待解答。
* 潜在毒性：基于其母核巨大戟醇的强刺激性及PKC激活特性，IAA可能具有局部或全身毒性，如炎症反应、组织损伤等。详细的急毒、长毒、免疫毒性等临床前安全性评价必不可少。
* 结构稳定性：缩丙酮和当归酸酯基团在特定pH或酶环境下的稳定性需加以考察。
因此，未来研究需重点聚焦于：1）开发适合的给药系统以改善其溶解性和递送效率；2）系统开展药代动力学研究，明确其体内命运；3）进行全面的临床前毒理学评估，确定安全窗口。
IAA作为一种具有多靶点抗骨肉瘤活性的天然产物先导化合物，其临床应用前景广阔，但道路漫长。
潜在应用方向：
1. 难治性骨肉瘤的治疗：针对化疗耐药或转移性骨肉瘤患者，IAA或其结构优化后的衍生物可作为新的治疗选择，尤其是与其他作用机制不同的药物（如免疫检查点抑制剂）联用，可能产生协同效应。
2. 辅助治疗与转移预防：鉴于其抗迁移侵袭活性，IAA或可用于术后辅助治疗，以清除微转移灶，降低复发和转移风险。
3. 局部给药系统：利用其高活性和可能存在的局部刺激性，可探索将其开发为骨肉瘤术后局部缓释植入剂或靶向纳米制剂，在提高局部药物浓度、增强疗效的同时，减少全身暴露和副作用。
未来研究方向：
1. 结构优化与构效关系研究：系统研究C-3位酯基、C-5,20位缩丙酮以及其他位点修饰对其活性、选择性和毒性的影响，旨在获得活性更高、毒性更低、成药性更佳的衍生物。
2. 作用机制深度解析：利用蛋白质组学、转录组学、代谢组学等技术，全面绘制IAA在骨肉瘤细胞中的分子作用网络，发现新的作用靶点和生物标志物。
3. 先进递送系统开发：积极开发基于纳米技术（如聚合物纳米粒、脂质体、外泌体）的靶向递送系统，以提高其肿瘤靶向性、溶解性和稳定性，并实现可控释放。
4. 联合治疗策略探索：系统评估IAA与现有化疗药物（如阿霉素、顺铂）、靶向药物或免疫疗法联合应用的协同作用与机制，为临床方案设计提供依据。
5. 临床前开发链完善：严格按照创新药物研发规范，完成从药效学、药代动力学到毒理学的完整临床前研究，为其最终进入临床试验奠定坚实基础。
巨大戟醇-5,20-缩丙酮-3-当归酸酯（IAA）是从传统药用植物中分离得到的一个具有独特结构的二萜类化合物。大量的临床前研究表明，它通过同时调控BCL2、STAT3、PI3K/AKT、NF-κB、MMP9、p53等多条信号通路，在抑制骨肉瘤细胞增殖、诱导凋亡、阻滞侵袭转移等方面展现出卓越的活性。其多靶点作用模式为克服肿瘤异质性和耐药性提供了新思路。然而，其固有的水溶性差、药代动力学性质不明以及潜在毒性等成药性挑战不容忽视。未来研究应致力于通过结构优化、剂型创新和机制深化，充分挖掘其治疗潜力，推动这一天然先导化合物向抗骨肉瘤候选药物转化，为攻克这一恶性疾病提供新的武器。天然产物化学与现代肿瘤药理学的交叉融合，将继续为创新药物研发注入不竭的源泉。
版权所有：© 成都普瑞法科技开发有限公司（2015）备案号：蜀ICP备15035167号-1 客服热线：400-829-7929
技术支持：南京库价
