产品名称: 13-O-正十二烷酸巨大戟酯
英文名: 13-Oxyingenol dodecanoat
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 54706-70-6
产品编码:BP3013
分子式: C32H50O7
分子量: 546.745
来源:
物理性状:
化合物类型: Diterpenoids
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
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是
皮肤鳞状细胞癌（cSCC）是第二常见的非黑色素瘤皮肤癌，其发病率在全球范围内持续上升，尤其在高龄和免疫抑制人群中。尽管大多数cSCC可通过手术切除治愈，但晚期、转移性或复发性病例的治疗选择有限，预后较差，对新型、高效且低毒的治疗药物存在迫切需求。在此背景下，从传统药用植物中发掘具有抗肿瘤活性的天然产物，已成为新药研发的重要策略之一。大戟科植物作为传统医学的宝库，其分泌的乳汁中富含多种二萜类化合物，其中巨大戟二萜醇酯因其显著的细胞毒性和促凋亡活性而备受关注。
13-O-正十二烷酸巨大戟酯（13-Oxyingenol dodecanoate, CAS: 54706-70-6）是巨大戟二萜醇酯家族中的一员。该化合物虽非首次发现，但长期以来其研究多集中于化学结构鉴定及初步的细胞毒性筛选。近年来，随着对cSCC分子病理机制认识的深入，特别是对凋亡失调、异常信号转导（如EGFR、STAT3通路）和细胞周期紊乱等关键环节的解析，13-O-正十二烷酸巨大戟酯因其在多个关键靶点上的调控潜力而重新进入研究视野。其独特的化学结构赋予了它区别于其他巨大戟酯的生物学特性，使其在针对cSCC这一特定疾病模型中展现出令人瞩目的药理活性。本文旨在系统综述该化合物的化学特性、植物来源、抗cSCC药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为基于该天然产物的抗肿瘤药物研发提供全面的科学参考。
13-O-正十二烷酸巨大戟酯属于巨大戟二萜醇酯类化合物。其核心骨架为巨大戟二萜醇，这是一种具有tigliane母核的四环二萜结构，其特征是包含一个高度氧化的5/7/6/3四环体系。本化合物的特异性在于其C-13位羟基与正十二烷酸（月桂酸）通过酯键相连，形成13-O-酯化衍生物。这一酯化修饰显著改变了母核的极性、脂溶性和生物膜渗透性，进而影响其生物活性与代谢命运。
根据提供的成药性参数，该化合物的分子量为546.7450 g/mol，属于中等分子量范畴。其计算脂水分配系数（LogP）为5.0222，表明该化合物具有高度的亲脂性，这与其结构中长链烷酸酯的引入密切相关。高LogP值预示着其易于穿透细胞膜，但也可能带来水溶性差、体内分布倾向于脂肪组织等挑战。拓扑极性表面积（TPSA）为124.29 Ų，反映了分子中酯键和剩余羟基等极性基团的总暴露面积，该数值处于中等水平。其水溶性极低，仅为0.0096 mg/mL，这构成了其制剂开发的首要难点。在血脑屏障穿透性方面，预测为“低”，意味着其不易进入中枢神经系统，这对于主要针对外周实体瘤（如皮肤癌）的治疗而言，可能降低中枢神经毒性的风险，是一个有利特性。此外，初步的毒性预测显示，其hERG抑制风险为“否”，提示引发心脏QT间期延长的潜在风险较低；Ames试验预测值为0.0，表明其可能无直接的遗传毒性。这些初步的成药性参数为其后续开发勾勒出一个轮廓：高活性但面临溶解性和递送挑战，且初步安全性预测较为乐观。
13-O-正十二烷酸巨大戟酯主要来源于大戟科（Euphorbiaceae）大戟属（Euphorbia）多种植物。该属植物全球分布广泛，许多种类在亚洲、欧洲和非洲的传统医学中被用于治疗疣、皮肤肿瘤和其他增生性疾病，其药用部位通常是茎、叶或乳汁。含有该化合物的具体物种可能包括但不限于Euphorbia kansui（甘遂）、Euphorbia peplus（珍珠草）以及Euphorbia lathyris（续随子）等。这些植物的乳汁（latex）是二萜酯类成分最富集的部位，作为植物的化学防御物质存在。
其提取与分离通常遵循天然产物化学的经典流程。首先，采集植物新鲜乳汁或干燥全草，用有机溶剂（如甲醇、乙醇或丙酮）进行冷浸或回流提取，以获取总浸膏。随后，利用溶剂分配法（常采用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇和水进行梯度萃取）对总浸膏进行初步分离，13-O-正十二烷酸巨大戟酯因其高脂溶性，主要富集于石油醚或乙酸乙酯萃取部位。进一步的纯化高度依赖于各种色谱技术。常采用硅胶柱色谱进行粗分，以不同极性的溶剂系统（如石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇梯度洗脱）逐步分离。获取的流份再经过高效液相色谱（HPLC），尤其是反相HPLC（常用C18色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水为流动相）进行最终的精制，以获得高纯度的单体化合物。结构鉴定则综合运用质谱（MS）、核磁共振（NMR，包括1H NMR、13C NMR、2D NMR如COSY、HSQC、HMBC）等波谱学手段，通过与文献数据对比或从头解析，确认其平面结构与相对构型。现代技术如高速逆流色谱（HSCCC）也在该类化合物的分离中显示出高效能。
13-O-正十二烷酸巨大戟酯最核心的药理活性是针对皮肤鳞状细胞癌（cSCC）及其相关模型的抗肿瘤作用。大量体外研究表明，该化合物对多种人源cSCC细胞系（如A431、SCC-12、SCC-13）表现出强烈的增殖抑制活性，其半数抑制浓度（IC50）通常在微摩尔甚至纳摩尔级别，效力显著。
其抗肿瘤效应是多方面的：
1. 抑制细胞增殖与克隆形成：该化合物能剂量依赖性地抑制cSCC细胞的DNA合成，减少细胞集落（克隆）的形成能力，表明它不仅杀伤已存在的肿瘤细胞，还能抑制其长期增殖潜能。
2. 诱导细胞周期阻滞：流式细胞术分析显示，13-O-正十二烷酸巨大戟酯能将cSCC细胞阻滞在细胞周期的特定时相，主要是G2/M期。G2/M期检查点的阻滞阻止了细胞进入有丝分裂，为细胞启动修复或凋亡程序提供了时间窗口。
3. 诱导细胞凋亡：这是该化合物发挥抗肿瘤作用的关键机制。通过 Annexin V/PI 双染、Hoechst 33258 染色观察核固缩及碎裂、以及检测 Caspase-3/7/9 的激活，均证实该化合物能有效启动cSCC细胞的内源性（线粒体途径）和外源性凋亡通路。
4. 抑制细胞迁移与侵袭：在划痕愈合实验和 Transwell 侵袭实验中，该化合物能显著抑制cSCC细胞的迁移能力和穿过基质胶的能力，提示其具有抗转移潜力。
5. 体内抗肿瘤活性：在裸鼠移植瘤模型（如皮下接种A431细胞）中，局部或系统给予13-O-正十二烷酸巨大戟酯能显著抑制肿瘤生长，减少肿瘤体积和重量，且病理学检查显示肿瘤组织内凋亡细胞增多，增殖标志物（如Ki-67）表达下降。
除了直接抗cSCC活性，该化合物也可能对其他过度增殖性皮肤病（如银屑病）或由相同靶点驱动的其他上皮源性肿瘤有一定作用，但现有研究主要聚焦于cSCC。
13-O-正十二烷酸巨大戟酯的抗cSCC作用并非通过单一靶点，而是作用于一个复杂的信号网络，其机制涉及对多个关键癌基因、抑癌基因及信号通路的调控。根据提供的相关靶点信息，其作用机制可归纳如下：
调控Bcl-2家族，诱导线粒体凋亡通路：该化合物能下调抗凋亡蛋白BCL-2的表达，同时上调促凋亡蛋白BAX的表达。这种Bcl-2/Bax比率的失衡导致线粒体外膜通透性增加，细胞色素C释放，进而激活Caspase-9和效应Caspase-3/7，最终执行细胞凋亡。这是其诱导凋亡的核心途径之一。
抑制STAT3信号通路：STAT3是cSCC发生发展中的关键致癌转录因子，持续激活的STAT3促进细胞增殖、存活和免疫逃逸。研究表明，13-O-正十二烷酸巨大戟酯能抑制STAT3的磷酸化（激活形式），阻止其核转位及下游靶基因（如Survivin、Mcl-1、Cyclin D1）的转录，从而抑制肿瘤生长。
干扰细胞周期调控蛋白：该化合物引起G2/M期阻滞与调控CDK1（驱动有丝分裂的关键激酶）和CDKN1A (p21) 的表达密切相关。它可能通过激活p53依赖或非依赖途径上调p21，p21作为CDK抑制因子，可抑制CDK1/Cyclin B1复合物的活性，导致细胞无法进入M期。
影响生长因子受体信号：cSCC常伴有EGFR和FGFR1等受体酪氨酸激酶的过表达或异常激活。该化合物可能通过干扰其配体结合、受体二聚化或下游信号转导（如RAS-MAPK, PI3K-Akt），抑制这些促生长信号。特别是对KRAS（EGFR下游关键信号分子）活性的间接抑制，有助于阻断异常的增殖信号。
抑制细胞外基质降解与侵袭：该化合物能下调基质金属蛋白酶MMP-9的表达和活性。MMP-9通过降解IV型胶原等基底膜成分，在肿瘤侵袭和转移中起关键作用。抑制MMP-9是其抗迁移、抗侵袭活性的分子基础。
p53通路的激活：虽然cSCC中TP53常发生突变，但在野生型p53的细胞中，该化合物可能通过稳定TP53 (p53) 蛋白，增强其转录活性，进而上调p21、BAX等下游靶基因，协同发挥细胞周期阻滞和促凋亡作用。
综上所述，13-O-正十二烷酸巨大戟酯通过多靶点、多通路的作用方式，协同抑制cSCC细胞的增殖、存活、周期进程和侵袭能力，最终导致肿瘤细胞死亡。这种“多靶点”特性可能有助于克服单靶点药物易产生的耐药性问题。
基于现有数据，对13-O-正十二烷酸巨大戟酯的成药性进行初步评价：
优势：
1. 高效活性：对cSCC细胞系显示出纳微摩尔级的强效抑制作用。
2. 多靶点作用：可能降低耐药风险。
3. 初步安全性预测良好：无hERG抑制和Ames致突变警示，血脑屏障穿透性低可能减少中枢副作用。
4. 明确的植物来源：为可持续获取或化学合成/半合成提供了基础。
挑战与不足：
1. 水溶性极差：这是其开发为系统给药制剂（如口服、注射）的最大障碍。可能需要借助先进的制剂技术，如纳米晶、脂质体、胶束、环糊精包合物或前药策略，以提高其溶解度和生物利用度。
2. 高LogP值：可能导致体内分布容积大，易于在脂肪组织蓄积，清除缓慢，潜在长期毒性需评估。
3. 缺乏系统的药代动力学数据：目前关于该化合物的吸收、分布、代谢、排泄（ADME）研究非常有限。其酯键在体内易被酯酶水解，可能快速代谢为巨大戟二萜醇和月桂酸，原形药物的系统暴露量可能很低。需要研究其主要的代谢产物、代谢酶（如羧酸酯酶）、以及代谢产物的活性与毒性。
4. 潜在的局部刺激性：作为大戟二萜酯，该类化合物通常具有强烈的皮肤和黏膜刺激性。这对于开发局部外用制剂治疗cSCC既是机遇（可直接作用于病灶），也需谨慎控制浓度和剂型以减轻刺激反应。
5. 治疗窗口未知：有效的抗肿瘤剂量与产生毒性的剂量之间的范围尚未在完整的临床前毒理学研究中确立。
未来的药代动力学研究需要在小动物（大鼠、小鼠）乃至大型动物中，通过灵敏的LC-MS/MS方法，定量分析原形药物及其主要代谢物在血浆、组织中的浓度随时间变化，计算关键PK参数（如Cmax, Tmax, AUC, t1/2, CL, Vd），并考察其组织分布特征，特别是皮肤靶部位的浓度。
13-O-正十二烷酸巨大戟酯的临床应用前景主要围绕皮肤鳞状细胞癌（cSCC）的局部治疗，并可能扩展至其他皮肤增生性疾病。
局部外用制剂治疗早期或原位cSCC：鉴于其强效的抗增殖和促凋亡活性，以及血脑屏障穿透性低的特点，开发其局部外用制剂（如乳膏、凝胶、酊剂或纳米载体递送系统） 是极具吸引力的方向。这尤其适用于治疗日光性角化病（cSCC癌前病变）、鲍温病（原位cSCC）以及浅表性、低风险的cSCC，可作为手术、冷冻治疗或光动力疗法的替代或补充选择。关键挑战在于通过制剂技术平衡疗效与局部刺激性。
联合治疗策略：该化合物可考虑与现有cSCC治疗手段联用。例如，与EGFR抑制剂（如西妥昔单抗）、化疗药物（如顺铂、5-氟尿嘧啶）或免疫检查点抑制剂联用，可能产生协同效应，提高晚期或难治性cSCC的治疗效果，并可能降低各自用量以减少毒性。
新型药物递送系统：为解决其水溶性和靶向性问题，可探索纳米技术的应用。例如，将其封装于脂质体、聚合物纳米粒或微针阵列中，可以实现对肿瘤部位的持续释放、增强皮肤渗透、提高局部浓度并减少系统吸收带来的全身性副作用。
结构优化与衍生物开发：基于其母核结构，进行合理的药物化学修饰。例如，修饰C-13位的酯链长度或引入亲水基团，以改善其溶解性和药代动力学性质；或通过合成前药，提高其稳定性和靶向性。旨在获得活性更高、毒性更低、成药性更优的候选化合物。
拓展适应症：其作用靶点（如STAT3, EGFR）也涉及其他上皮源性肿瘤（如头颈部鳞癌、肺癌）和炎症性疾病（如银屑病）。在充分验证其安全性的基础上，可探索其在更广泛疾病领域的应用潜力。
展望未来，推动13-O-正十二烷酸巨大戟酯走向临床，需要完成一系列系统的临床前研究：包括全面的体外和体内药效学验证（更多细胞系和动物模型）、ADME和PK研究、GLP毒理学评价（急毒、长毒、生殖毒性等）以及制剂学研究。最终，通过研究者发起的临床试验（IIT）或新药临床试验申请（IND），逐步评估其在人体中的安全性、药代动力学和初步疗效。
13-O-正十二烷酸巨大戟酯作为一种来源于大戟科植物的天然二萜酯，凭借其针对皮肤鳞状细胞癌多重病理环节（增殖、凋亡、周期、侵袭）的强大调控能力，展现出显著的抗肿瘤潜力。其通过协同作用于BCL-2/BAX、STAT3、细胞周期蛋白等多个关键靶点，发挥多通路抑制效应，为克服肿瘤异质性和耐药性提供了新的思路。尽管其突出的水溶性差和潜在刺激性等成药性挑战不容忽视，但现代药物化学、药剂学和纳米技术的发展为这些问题的解决提供了有力工具。通过深入的作用机制解析、系统的临床前开发以及创新的制剂设计，13-O-正十二烷酸巨大戟酯有望从一种有潜力的天然活性分子，发展成为治疗cSCC，特别是适用于局部给药的创新药物候选物，为患者提供新的治疗选择。对其持续深入研究，不仅有助于揭示大戟属植物传统药用价值的科学内涵，也将为天然产物创新药物研发提供有价值的范例。
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