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巨大戟醇-3-O-当归酸酯; 巨大戟醇甲基丁烯酸酯

Name: 巨大戟醇-3-O-当归酸酯; 巨大戟醇甲基丁烯酸酯
Brand: Phytopurify
Rating: 5 (1 reviews)

产品编号： BP1635

CAS号: 75567-37-2

纯度: 98%

品牌: Phytopurify

植物来源: 千金子

产品分析证书（COA） MSDS下载

巨大戟醇-3-O-当归酸酯; 巨大戟醇甲基丁烯酸酯是 Euphorbia peplus 中的活性成分，为 PKC 的调节剂，对 PKC-α，PKC-β，PKC-γ，PKC-δ 和 PKC-ε 的 Ki 值分别为 0.3，0.105，0.162，0.376 和 0.171 nM。

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编号	包装	单价	会员价
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销售联系电话：400-829-7929，028-82633860，82633397，82633165

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产品介绍相关产品产品成药性预测参数参考文献产品资料

产品名称: 巨大戟醇-3-O-当归酸酯
英文名: Ingenol Mebutate

中文别名: 巨大戟醇甲基丁烯酸酯
英文别名: 3-Angeloyl Ingenol; 3-Angelyl Ingenol; 3-Ingenyl Angelate; Ingenyl 3-Angelate; Ingenol 3-Angelate; PEP005

Cas 号: 75567-37-2
产品编码:BP1635
分子式: C₂₅H₃₄O₆
分子量: 430.541
来源: Synthesis
物理性状:
化合物类型: Diterpenoids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。

巨大戟醇-3-O-当归酸酯的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

产品成药性预测参数

TPSA
(极性表面积)
104.06
LogP
（油水分配系数的对数）
2.55
LogD
（中性条件下的油水分配系数的对数）
2.55
Sw
（纯水中的溶解度mg/ml）
0.12
Peff
（小肠中的渗透效率cm/s×10-4）
1.42
Caco-2
（Caco-2细胞模型上的表观渗透系数cm/s×10-7）
7.68
BBB
（血脑屏障渗透性）
高
hPPB
（化合物在人血浆蛋白的结合分数%）
75.73
Syn Accessibility
（合成可得性，数值越大表示合成越困难）
6.26
MRTD
（日推荐最大口服给药剂量是否高于3mg/kg/day）
否
Skin Sens
（是否会产生皮肤过敏反应）
否
Resp Sens
（化合物是否会产生呼吸致敏反应）
否
hERG
（是否对hERG钾离子通道产生抑制作用）
否
Chromosomal aberr
（有无导致哺乳动物细胞染色体变异）
无
Photo tox
（有无有光毒性）
无
Ames
（是否有Ames毒性风险，值越大风险越高，一般认为大于1时有Ames毒性）
0.0
Ser_ALK
（是否会引起碱性磷酸酶水平升高）
是
Ser_GGT
（是否会引起γ-谷氨酰转肽酶水平升高）
是
Ser_AST
（是否会引起血清谷草转氨酶水平升高）
是
Ser_ALT
（是否会引起血清谷丙转氨酶水平升高）
是

客户使用普瑞法的产品发表了如下高质量论文，还在持续增加中... 查看更多+

产品资料

引言/概述

天然产物长期以来一直是创新药物发现的重要源泉，其中大戟科植物因其丰富的次生代谢产物和多样的生物活性而备受关注。巨大戟醇-3-O-当归酸酯，亦称巨大戟醇甲基丁烯酸酯，是一种源自大戟属植物（如 Euphorbia peplus）的二萜类化合物。该化合物因其独特的化学结构和显著的药理活性，特别是其作为蛋白激酶C的高效调节剂，已成为抗肿瘤药物研发领域的一个明星分子。其最引人瞩目的成就是已成功开发为局部外用处方药（商品名Picato®），用于治疗日光性角化病，这是一种常见的皮肤癌前病变，这标志着从传统草药经验到现代精准治疗的经典转化。本文旨在系统综述巨大戟醇-3-O-当归酸酯的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性及其临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和相关药物开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

巨大戟醇-3-O-当归酸酯的分子式为C25H34O6，分子量为430.5410。其结构核心为巨大戟醇，这是一种具有独特tigliane骨架的四环二萜母核。该化合物的特征在于其C-3位羟基与当归酸（亦称惕各酸，一种不饱和短链脂肪酸）通过酯键连接，形成3-O-当归酸酯。这一酯化修饰对其生物活性至关重要，极大地增强了其穿透细胞膜的能力和对蛋白激酶C的亲和力。

从理化性质分析，该化合物的计算脂水分配系数为2.5532，表明其具有适度的亲脂性，这有利于其通过皮肤角质层渗透。其拓扑极性表面积约为104.0600 Å²，反映了分子中存在多个极性官能团。水溶性较低，约为0.1210 mg/mL，这符合其疏水性二萜酯类的特性。基于其性质预测，该化合物具有较高的血脑屏障透过潜力，但在其获批的局部外用给药方式下，这一特性并非主要考量因素。至关重要的是，初步的成药性筛查显示其无hERG钾通道抑制活性（提示潜在心脏毒性风险低），且Ames试验结果为阴性（0.0），表明在本测试条件下无致突变性，为其临床安全性提供了早期支持。

植物来源与提取方法

巨大戟醇-3-O-当归酸酯主要来源于大戟科大戟属植物，其中白苞大戟是已知最丰富的天然来源。该植物在全球多地有分布，传统上其乳汁曾被民间用于治疗皮肤疣和癌性病变，这为现代研究提供了重要线索。

其提取与分离是一个多步骤的精密过程。通常，首先采集植物的地上部分或乳汁，采用有机溶剂（如甲醇、二氯甲烷或乙酸乙酯）进行冷浸或回流提取，以获取富含二萜酯类的粗提物。随后，利用多种色谱技术进行分离纯化，包括硅胶柱层析、反相高效液相色谱等。由于大戟属植物中常含有结构类似且活性强烈的其他二萜酯（如佛波酯），分离过程需格外谨慎以获取高纯度目标化合物。近年来，为了满足日益增长的研发需求并减少对野生植物资源的依赖，研究人员也在探索利用植物细胞培养、合成生物学技术（如异源生物合成）以及全化学合成等替代途径来生产该化合物或其关键中间体，但这些方法目前大多处于实验室研究阶段，成本与效率仍是挑战。

药理活性研究

巨大戟醇-3-O-当归酸酯展现出广泛而强烈的药理活性，其核心在于抗增殖和促凋亡作用，尤其在皮肤相关疾病中效果显著。

抗肿瘤活性：这是该化合物最深入研究的活性。它对多种皮肤癌细胞系，包括基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤细胞，均表现出强大的细胞毒性。其作用特点是双相性：在给药初期（数小时内）引起快速的线粒体膜破坏和细胞坏死样死亡；随后诱导持续的细胞周期阻滞和凋亡。
抗光化性角化病活性：日光性角化病是表皮角质形成细胞的癌前病变。该化合物通过快速清除异常增殖的角质形成细胞并激发强烈的局部炎症反应，进而促进病灶清除和正常皮肤组织再生，临床疗效显著。
免疫调节活性：该化合物能强烈激活皮肤局部的先天免疫和获得性免疫反应。它促进促炎细胞因子（如TNF-α, IL-6）的释放，并增强树突状细胞的抗原提呈能力，这种“原位疫苗接种”效应可能有助于产生长期的免疫监视，防止复发。
抗血管生成活性：研究显示，它能抑制内皮细胞增殖和管腔形成，减少肿瘤组织中的微血管密度，这对其抗肿瘤效应具有辅助作用。
抗病毒活性：部分研究提示，基于其PKC激活特性，它对某些包膜病毒（如HIV）的复制有抑制作用，但此方面并非其主要研发方向。

作用机制与分子靶点

巨大戟醇-3-O-当归酸酯的作用机制复杂且多靶点，其核心初始事件是高效、特异性地结合并激活蛋白激酶C亚型。

核心靶点：蛋白激酶C：该化合物是PKC的高效激动剂，其对PKC-α, β, γ, δ, ε等亚型的Ki值在皮摩尔到亚纳摩尔级别（0.105 - 0.376 nM），亲和力极高。与传统促癌的佛波酯（如TPA）稳定激活PKC不同，巨大戟醇酯类会引起PKC的快速、短暂激活后随之发生泛素化降解。这种独特的“激活-耗竭”模式是其选择性杀伤病变细胞而相对保留正常细胞的关键。
多通路网络效应：PKC的激活与耗竭触发了一系列下游信号事件，形成一个协同作用的网络：
- 快速坏死样死亡：通过激活PKC-δ，导致线粒体膜电位崩溃和活性氧爆发，细胞迅速死亡。
- 细胞周期阻滞与凋亡：激活的PKC通过MAPK1等信号通路影响细胞周期。同时，它通过调节BCL2家族蛋白（促凋亡与抗凋亡平衡）、激活CASP9等 caspase级联反应，以及诱导TP53的表达，共同启动程序性细胞凋亡。
- 炎症与免疫应答：PKC的激活能强烈诱导NFKB1核转位，上调PTGS2等基因表达，释放大量炎症介质。同时，它影响SPHK1（鞘氨醇激酶1）的活性，调节鞘脂代谢，进一步放大炎症和死亡信号。
- 抑制生存信号：有证据表明，它能干扰EGFR等生长因子受体的信号传导，抑制肿瘤细胞的生存与增殖。

综上所述，其作用机制是一个由PKC触发，涉及BCL2、MAPK1、CASP9、TP53、NFKB1、PTGS2、SPHK1、EGFR等多个关键靶点的级联反应网络，最终导致病变细胞的快速清除和局部免疫环境的重塑。

成药性评价与药代动力学

巨大戟醇-3-O-当归酸酯的成功研发，是将其强效但具有潜在系统毒性的分子转化为安全有效局部药物的典范。

给药途径与剂型：鉴于其强大的作用机制和潜在的系统性副作用（如强烈的炎症反应），全身给药风险极高。因此，其成功的开发策略是局部外用。已上市的凝胶剂型（如0.015%， 0.05%）能确保药物高浓度作用于皮肤靶部位，而系统暴露量极低。
药代动力学：局部外用后，药物主要滞留在皮肤表皮和真皮上层，渗透入病变的角质形成细胞中发挥作用。进入体循环的量极少（<1% ng/mL），血浆半衰期短（约0.5-6小时）。其在皮肤内主要通过酯酶水解为活性较低的巨大戟醇，并进一步通过相I和相II代谢反应消除。这种局部高浓度、系统低暴露的特性是其安全窗的关键。
安全性：局部应用的主要不良反应是给药部位的强烈皮肤反应，如红斑、水肿、结痂、水疱和疼痛，这是其药理作用的预期表现，通常在数天至两周内随治疗结束而消退。严格的局部给药极大避免了基于其理化性质预测可能存在的系统性风险（如潜在的CNS影响）。

临床应用前景与展望

巨大戟醇-3-O-当归酸酯的临床应用已从日光性角化病这一适应症出发，展现出更广阔的前景，同时也面临挑战。

现有适应症的拓展与优化：目前的研究正探索其在其他非黑色素瘤皮肤癌（如浅表型基底细胞癌）中的治疗潜力。同时，优化给药方案（如浓度、疗程、联合麻醉剂以减轻局部反应）以改善患者耐受性和依从性，是当前临床研究的重要方向。
联合治疗策略：与其它治疗方式（如免疫检查点抑制剂、冷冻疗法、5-氟尿嘧啶、咪喹莫特等）的联合应用是热点。其诱导的“原位疫苗接种”效应，可能与免疫疗法产生协同，不仅清除局部病灶，还可能激发全身性抗肿瘤免疫，用于治疗晚期皮肤癌或预防转移。
新剂型与新递送系统开发：开发微针、纳米载体、脂质体等新型递送系统，旨在提高皮肤靶向性、控制药物释放、降低局部刺激，并探索其在其他需局部强效治疗的疾病（如疤痕疙瘩、病毒性疣）中的应用。
系统性疾病应用的挑战与探索：虽然其系统给药毒性大，但通过先进的药物递送技术（如抗体-药物偶联物、肿瘤靶向纳米粒）将其精准递送至实体瘤内部，是极具吸引力但风险极高的研究方向，目前尚处于早期探索阶段。
作用机制的深度挖掘：对其“激活-耗竭”PKC的具体结构基础、以及对肿瘤微环境中免疫细胞亚群的精确调控机制进行更深入的研究，有望发现新的生物标志物和联合用药靶点。

结语

巨大戟醇-3-O-当归酸酯是从传统药用植物中走出的现代药物成功典范。它以其独特的tigliane二萜酯结构，通过高效靶向PKC并引发独特的“激活-耗竭”模式，进而调控一个涉及凋亡、炎症、免疫的多靶点信号网络，最终实现对皮肤癌前病变的高效清除。其研发历程充分体现了基于天然产物结构优化和合理给药策略（局部外用）以扬长避短、最大化治疗指数的智慧。目前，该化合物已成为皮肤科领域的重要武器。未来，通过联合治疗、剂型创新和机制深化，巨大戟醇-3-O-当归酸酯有望在更广泛的皮肤疾病乃至系统性肿瘤治疗中开辟新的天地，持续彰显天然产物在药物发现中的不朽价值。其研究范式也为其他高活性天然产物的转化医学研究提供了宝贵借鉴。