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咖啡酸苯乙酯

Name: 咖啡酸苯乙酯
Brand: Biopurify
Rating: 5 (1 reviews)

产品编号： SBP03991

CAS号: 104594-70-9

纯度: 98%

品牌: Biopurify

咖啡酸苯乙酯是一种 NF-κB 抑制剂。咖啡酸苯乙酯是一种咖啡酸烷基酯，其中2-苯乙基是烷基成分。它具有抗氧化剂、抗病毒剂、代谢物、抗菌剂、抗肿瘤剂、免疫调节剂、神经保护剂和抗炎剂的作用。

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产品成药性预测参数

TPSA
(极性表面积)
66.76
LogP
（油水分配系数的对数）
3.54
LogD
（中性条件下的油水分配系数的对数）
3.53
Sw
（纯水中的溶解度mg/ml）
0.03
Peff
（小肠中的渗透效率cm/s×10-4）
5.30
Caco-2
（Caco-2细胞模型上的表观渗透系数cm/s×10-7）
7.06
BBB
（血脑屏障渗透性）
高
hPPB
（化合物在人血浆蛋白的结合分数%）
92.84
Syn Accessibility
（合成可得性，数值越大表示合成越困难）
1.96
MRTD
（日推荐最大口服给药剂量是否高于3mg/kg/day）
是
Skin Sens
（是否会产生皮肤过敏反应）
是
Resp Sens
（化合物是否会产生呼吸致敏反应）
是
hERG
（是否对hERG钾离子通道产生抑制作用）
否
Chromosomal aberr
（有无导致哺乳动物细胞染色体变异）
无
Photo tox
（有无有光毒性）
有
Ames
（是否有Ames毒性风险，值越大风险越高，一般认为大于1时有Ames毒性）
0.0
Ser_ALK
（是否会引起碱性磷酸酶水平升高）
否
Ser_GGT
（是否会引起γ-谷氨酰转肽酶水平升高）
是
Ser_AST
（是否会引起血清谷草转氨酶水平升高）
是
Ser_ALT
（是否会引起血清谷丙转氨酶水平升高）
是

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产品资料

引言/概述

天然产物作为药物发现与开发的重要宝库，持续为现代医学提供结构新颖、活性多样的先导化合物。其中，咖啡酸苯乙酯（Caffeic acid phenethyl ester, CAPE）作为一种源自蜂胶的天然酚类化合物，自其生物活性被发现以来，便引起了药理学研究领域的广泛关注。CAPE是咖啡酸与苯乙醇通过酯键结合形成的衍生物，CAS号为104594-70-9。早期研究主要聚焦于其作为蜂胶主要活性成分之一的抗氧化特性。随着研究的深入，其药理活性谱被极大拓宽，现已证实CAPE具有显著的抗炎、抗氧化、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、免疫调节及神经保护等多重生物活性。尤为重要的是，CAPE被明确鉴定为一种有效的核因子-κB（NF-κB）信号通路抑制剂，这为其核心的抗炎与抗肿瘤机制提供了关键解释。鉴于慢性炎症是癌症、神经退行性疾病、代谢综合征及自身免疫病等多种重大疾病的共同病理基础，靶向NF-κB等炎症关键通路的CAPE展现出巨大的治疗潜力。本文旨在系统综述CAPE的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性特征及其临床应用前景，以期为该天然产物的深度开发与转化研究提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

咖啡酸苯乙酯的分子式为C₁₇H₁₆O₄，分子量为284.3110 g/mol。其化学结构由两部分组成：一是咖啡酸（3,4-二羟基肉桂酸）母核，该结构赋予分子邻苯二酚（儿茶酚）结构，是其主要抗氧化活性中心；二是苯乙基醇（苯乙醇）部分，通过酯键与咖啡酸的羧基相连。这种结构使其兼具亲水性的酚羟基和疏水性的苯乙基，决定了其独特的理化性质。

从成药性相关参数分析，CAPE的脂水分配系数对数（LogP）为3.5387，表明其具有中等偏高的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜，但也可能影响其水溶性。其拓扑极性表面积（TPSA）为66.7600 Å²，相对较小。水溶性数据为0.0306 mg/mL，属于难溶性化合物，这对其制剂开发提出了挑战。值得注意的是，预测模型显示CAPE具有较高的血脑屏障透过能力，这为其应用于中枢神经系统疾病（如神经炎症、脑缺血、阿尔茨海默病等）提供了重要的物质基础。在安全性初步筛选中，CAPE未显示hERG钾通道抑制活性（hERG抑制：否），提示其潜在的心脏毒性风险较低；Ames试验结果为0.0，表明在本测试体系下无致突变性，为其安全性提供了初步支持。

植物来源与提取方法

CAPE并非广泛存在于植物界，其最著名和最主要的天然来源是蜂胶，特别是杨树型蜂胶。蜂胶是蜜蜂从植物芽孢或树干上采集的树脂，混入自身分泌物后形成的一种胶状物质，用于修补蜂巢并作为天然的抗菌屏障。蜜蜂采集的特定植物树脂（如欧洲黑杨的芽苞）中含有丰富的咖啡酸及其衍生物，在蜜蜂酶的作用下或储存过程中，可能形成CAPE。

因此，CAPE的提取主要从蜂胶原料开始。常规提取方法包括：
1. 溶剂提取法：最常用的方法。通常使用乙醇（如70%-95%）、甲醇或乙酸乙酯等有机溶剂对蜂胶粉末进行浸提、回流或超声辅助提取。乙醇因安全、成本低且对酚类物质提取效率高而最为常用。粗提物再经过滤、浓缩获得富含CAPE的浸膏。
2. 纯化与分离：为进一步获得高纯度的CAPE，需对粗提物进行分离纯化。常采用色谱技术，如硅胶柱色谱、制备型高效液相色谱（HPLC）等。通过优化流动相（常为甲醇-水或乙腈-水体系，加入少量酸如甲酸或乙酸以改善峰形），可以实现CAPE与其他蜂胶成分（如槲皮素、山奈酚、其他咖啡酸酯等）的有效分离。
3. 化学合成：为满足大量药理研究和潜在药物开发的需求，化学合成是获取CAPE的重要途径。典型的合成路线是通过Steglich酯化或DCC/DMAP介导的偶联反应，将保护的咖啡酸（如乙酰化保护酚羟基）与苯乙醇缩合，最后脱保护得到CAPE。合成法可确保化合物的稳定供应和纯度。

药理活性研究

大量体内外研究证实，CAPE具有广泛且强大的药理活性，其核心作用围绕抗炎与抗氧化展开，并延伸至多个疾病领域。

抗炎活性：这是CAPE最受瞩目的活性。在多种急慢性炎症模型中，如脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞炎症模型、角叉菜胶诱导的大鼠足爪水肿、棉球诱导的肉芽肿等，CAPE均能显著抑制炎症反应，降低水肿程度和炎性细胞浸润。其抗炎强度常与经典非甾体抗炎药相当甚至更优。
抗氧化活性：CAPE结构中的邻苯二酚基团是其强抗氧化能力的化学基础。它能有效清除超氧阴离子、羟基自由基、过氧亚硝基等多种活性氧/氮物种，抑制脂质过氧化，并提升细胞内谷胱甘肽等抗氧化防御系统的水平。其抗氧化作用是其抗炎、抗细胞凋亡和器官保护效应的基础之一。
抗肿瘤活性：CAPE对多种癌细胞系（如乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌、前列腺癌、白血病等）表现出生长抑制和促凋亡作用，同时对正常细胞的毒性相对较低。它能阻滞细胞周期（常于G1期）、诱导线粒体途径凋亡、抑制癌细胞侵袭与转移。
神经保护活性：凭借其抗氧化、抗炎特性及良好的血脑屏障穿透性，CAPE在脑缺血/再灌注损伤、阿尔茨海默病、帕金森病、创伤性脑损伤等神经疾病模型中显示出保护作用。它能减少神经元凋亡、抑制小胶质细胞过度活化引起的神经炎症、减轻氧化应激损伤。
抗菌与抗病毒活性：CAPE对多种革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌）和部分革兰氏阴性菌具有抑制作用。此外，研究显示其对单纯疱疹病毒、流感病毒、肝炎病毒甚至人类免疫缺陷病毒（HIV）的复制有一定的抑制效果。
其他活性：还包括免疫调节（如调节Th1/Th2平衡）、肝脏保护（对抗酒精或药物性肝损伤）、心血管保护（抗动脉粥样硬化）以及抗糖尿病潜力（改善胰岛素抵抗）等。

作用机制与分子靶点

CAPE的多重药理活性源于其对细胞内多条信号通路的精密调控，其中对NF-κB通路的抑制被认为是其最核心的作用机制。

核心机制：抑制NF-κB信号通路：NF-κB是调控炎症、细胞存活、增殖和免疫应答的关键转录因子。在静息状态下，NF-κB（通常为p50/p65二聚体）与抑制蛋白IκB结合存在于胞质。当受到TNF-α、IL-1β或LPS等刺激时，IκB激酶复合物（IKK，包含IKKα、IKKβ、IKKγ）被激活，其中IKBKB（IKKβ） 的活性至关重要。活化的IKK磷酸化IκB，导致其被泛素化降解，从而释放NF-κB。NF-κB随即入核，结合特定DNA序列，启动TNF、IL-6、NOS2（诱导型一氧化氮合酶）、PTGS1/2（环氧合酶） 等大量促炎因子和介质的转录。
CAPE能直接或间接地抑制这一过程。研究表明，CAPE可通过抑制IKBKB的活性，阻止IκB的磷酸化和降解，从而将NF-κB阻滞在胞质。此外，CAPE还能抑制NF-κB亚基RELA（p65） 的核转位及其与DNA的结合活性。通过阻断NF-κB通路，CAPE从上游大幅下调了TNF-α、IL-6等关键炎性细胞因子的表达。
调控其他关键炎症与凋亡靶点：
- STAT3信号通路：CAPE可抑制白细胞介素-6（IL-6）等细胞因子激活的STAT3磷酸化与核转位。STAT3是另一条重要的促炎和促癌通路，其抑制与CAPE的抗炎和抗肿瘤作用密切相关。
- 炎症小体与细胞焦亡：CAPE被报道可以抑制NLRP3炎症小体的激活，降低CASP1（caspase-1） 的活化，从而减少IL-1β、IL-18的成熟和释放，抑制细胞焦亡，这在脓毒症、神经炎症等疾病中具有重要意义。
- 疼痛感受相关离子通道：CAPE对TRPV1（辣椒素受体，参与热痛和炎症痛）和TRPA1（芥子油受体，参与化学刺激性疼痛）通道有拮抗作用，这可能是其镇痛效应的分子基础之一。
- 环氧合酶与一氧化氮合酶：CAPE能下调PTGS1/2（COX-1/2） 和NOS2（iNOS） 的表达，减少前列腺素E2和一氧化氮等炎症介质的产生。
抗氧化机制：除了直接清除自由基，CAPE还能激活细胞防御系统。它可通过激活Nrf2/ARE通路，上调醌氧化还原酶、血红素加氧酶-1等II相解毒酶和抗氧化蛋白的表达，增强细胞的整体抗氧化能力。

综上所述，CAPE通过多靶点、多层次的网络式调控，尤其是对NF-κB和STAT3等核心枢纽通路的抑制，协同发挥其强大的抗炎、抗氧化及由此衍生的多种生物活性。

成药性评价与药代动力学

尽管CAPE药理活性卓越，但其成药性，特别是药代动力学性质，存在一定挑战，这是其向药物转化过程中必须面对的问题。

吸收与生物利用度：CAPE口服生物利用度普遍报道较低。这主要归因于：① 首过效应强：在肠道和肝脏中，CAPE的酯键易被羧酸酯酶快速水解，生成咖啡酸和苯乙醇，导致原型药物大量损失。② 水溶性差：如前所述，其低水溶性可能影响在胃肠道的溶出和吸收。
分布：CAPE具有良好的亲脂性，预测能广泛分布于各组织。其高血脑屏障透过性的预测已在部分动物实验中得到证实，脑组织中有一定药物浓度，这支持其对中枢神经系统疾病的治疗潜力。
代谢：水解是CAPE最主要的代谢途径。此外，其苯环和儿茶酚结构也可能发生葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应，以及甲基化、氧化等II相代谢。儿茶酚结构本身也存在化学和代谢不稳定性。
排泄：代谢产物主要通过尿液和胆汁排泄。
制剂策略：为提高CAPE的生物利用度和稳定性，研究者们正在探索多种先进的药物递送系统：
- 脂质纳米系统：如脂质体、固体脂质纳米粒、纳米结构脂质载体，可提高溶解性，保护其免于过早水解，并可能实现被动靶向。
- 聚合物纳米粒：使用PLGA等生物可降解材料包封，实现缓释。
- 前药修饰：对CAPE的酚羟基或酯键进行化学修饰，制备前药，以提高其代谢稳定性和靶向性。
- 环糊精包合物：改善其水溶性和物理化学稳定性。

临床应用前景与展望

CAPE的广阔药理活性为其在多个临床领域的应用描绘了诱人的前景，但其转化之路仍需扎实的研究推进。

潜在治疗领域：
- 炎症性疾病：类风湿性关节炎、炎症性肠病（如溃疡性结肠炎）、哮喘、皮炎等慢性炎症疾病是CAPE最直接的应用方向。
- 肿瘤辅助治疗：作为化疗或放疗的增敏剂及减毒剂，或用于癌症的化学预防。其多靶点抗肿瘤特性及对正常组织的相对低毒是优势。
- 神经退行性疾病：阿尔茨海默病、帕金森病等疾病中存在显著的氧化应激和神经炎症，CAPE的双重保护作用使其成为有潜力的神经保护剂。
- 代谢性疾病：非酒精性脂肪性肝病、动脉粥样硬化、糖尿病及其并发症，其病理过程均涉及炎症与氧化应激，CAPE可能提供新的干预策略。
- 疼痛管理：基于其对TRPV1/TRPA1的拮抗作用，可能开发用于治疗炎症性疼痛和神经病理性疼痛的新型镇痛剂。
挑战与展望：
- 药代动力学优化：当前首要任务是利用新型递药系统或前药策略，解决CAPE生物利用度低和代谢不稳定的瓶颈问题。
- 作用机制深度挖掘：尽管已知其作用于多个靶点，但各靶点在不同疾病模型中的贡献权重、是否存在未知的直接作用靶蛋白（如蛋白质组学筛选）仍需进一步阐明。
- 临床前与临床研究深化：需要更多设计严谨的长期毒性研究、药效学评价（尤其在大型动物模型），并最终推进至临床试验，以验证其人体安全性与有效性。
- 结构优化与类似物开发：以CAPE为先导化合物，进行结构修饰，旨在获得活性更强、代谢更稳定、靶向性更高的衍生物，是药物化学家的重要方向。

结语

咖啡酸苯乙酯作为一种源于蜂胶的天然活性分子，凭借其卓越且多重的药理活性，特别是作为NF-κB通路有效抑制剂的明确身份，在天然产物药理学研究中占据了重要地位。从化学结构上看，它巧妙融合了抗氧化的咖啡酸母核与亲脂的苯乙基，奠定了其生物活性的物质基础。在作用机制上，它通过精准干预NF-κB、STAT3等核心信号轴，并调控炎症小体、离子通道等多个靶点，构建了一个协同作用的网络，从而发挥抗炎、抗氧化、抗肿瘤、神经保护等广泛效应。然而，其较差的药代动力学性质，如低口服生物利用度和易水解代谢，是目前制约其向临床药物转化的主要障碍。未来的研究应聚焦于利用现代药剂学技术改善其递送效率，并通过深入的临床前与临床研究验证其治疗潜力。同时，以CAPE为模板进行结构优化，开发新一代衍生物，也极具前景。总之，咖啡酸苯乙酯不仅是一个具有重要研究价值的天然产物分子，更是一个连接传统蜂胶应用与现代精准药理学研究的桥梁，其深度开发有望为多种重大疾病的防治提供新的候选策略与药物先导。