白藜芦醇三甲醚

产品名称: 白藜芦醇三甲醚
英文名: 3,4',5-Trimethoxystilbene
Synonym name: Resveratrol Trimethyl Ether
Catalogue No.: SBP03986
Cas No.: 22255-22-7
Formula: C₁₇H₁₈O₃
Mol Weight: 270.328
Botanical Source: 
Physical Description: 
Type of Compound: Phenols

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物一直是创新药物发现的重要宝库，其中二苯乙烯类化合物因其广泛的生物活性而备受关注。白藜芦醇（Resveratrol）作为该家族的明星分子，其抗炎、抗氧化、心血管保护及潜在的抗衰老作用已被广泛研究。然而，白藜芦醇自身存在生物利用度低、代谢迅速等局限性，促使研究者对其结构类似物进行探索，以期获得更具成药性的候选分子。白藜芦醇三甲醚（3,4’,5-Trimethoxystilbene, TMS），作为白藜芦醇的甲醚化衍生物，因其增强的代谢稳定性和独特的生物活性谱，近年来逐渐成为天然产物药理学研究的新兴热点。TMS不仅保留了母核化合物的部分有益特性，更在抗炎、抗氧化、抗肿瘤等领域展现出独特甚至更强的潜力。本文旨在系统综述白藜芦醇三甲醚的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制及其成药性，以期为该化合物的深入研究和潜在应用提供全面的学术视角。

化学结构与理化性质

白藜芦醇三甲醚的化学名为3,4’,5-三甲氧基二苯乙烯，其CAS号为22255-22-7。从结构上看，它由两个苯环通过一个乙烯基桥连接而成，是白藜芦醇的甲醚化衍生物。具体而言，其在白藜芦醇的3号、5号及4’号酚羟基位置均被甲氧基（-OCH₃）所取代。这一结构修饰显著改变了其理化性质。

其分子式为C₁₇H₁₈O₃，分子量为270.3280 g/mol。甲氧基的引入极大地增强了分子的疏水性，其计算脂水分配系数（LogP）为4.3152，表明该化合物具有较高的亲脂性。与此一致，其水溶性极低，约为0.0032 mg/mL，这对其制剂开发提出了挑战。分子的拓扑极性表面积（TPSA）为27.69 Ų，数值较小，进一步印证了其疏水特性。值得注意的是，较高的亲脂性和较小的极性表面积通常有利于穿透生物膜，其计算性质预测其具有较高的血脑屏障透过能力，这为其应用于中枢神经系统相关疾病的治疗提供了潜在优势。在安全性初步筛选中，其hERG抑制风险预测为阴性，提示其心脏毒性风险较低；Ames试验值为0.6，初步表明其致突变风险较低，但需进一步的实验验证。

植物来源与提取方法

白藜芦醇三甲醚并非广泛存在于植物界，其主要作为白藜芦醇的衍生物或代谢产物，在特定植物中被发现。目前报道的天然来源相对有限，主要集中于少数几种植物。

1. 葡萄科植物：在一些葡萄品种（Vitis vinifera）的根、皮或叶片中，可检测到微量的TMS，它可能是白藜芦醇在植物体内经甲基转移酶作用后的产物。
2. 百合科植物：有研究从虎眼万年青属（Ornithogalum）等植物的鳞茎中分离得到TMS。
3. 其他来源：亦有报道从某些苔藓或真菌培养物中发现该化合物。

由于天然来源含量稀少，目前实验室研究和药理活性评估所使用的TMS，主要通过化学合成途径大量获得。最常用的合成路线是以3,5-二甲氧基苯甲醛和4-甲氧基苄基膦酸酯为起始原料，通过Wittig-Horner反应构建关键的乙烯基桥，随后经纯化得到目标产物。此方法产率较高，能够满足基础研究的需求。

对于从植物中提取天然TMS，方法与其他疏水性多酚类似。通常采用有机溶剂（如甲醇、乙醇、乙酸乙酯）对干燥植物材料进行浸提或回流提取。粗提物经过滤、浓缩后，可利用硅胶柱层析、制备型高效液相色谱（HPLC）等技术进行分离纯化，通过核磁共振（NMR）、质谱（MS）等手段进行结构鉴定。鉴于合成途径的便捷性，化学合成已成为获取TMS的主要方式。

药理活性研究

白藜芦醇三甲醚的药理活性研究揭示其具有多方面的生物效应，尤其在抗氧化、抗炎和抗肿瘤领域显示出显著潜力。

1. 抗氧化活性：TMS的核心药理活性之一。尽管其自身并非强效的直接自由基清除剂（因其酚羟基被甲醚化），但研究表明，TMS能够通过间接机制发挥强大的细胞抗氧化防御作用。它能显著上调细胞内多种内源性抗氧化酶和Ⅱ相解毒酶的表达，从而增强细胞对氧化应激的抵抗能力。实验证实，TMS预处理能有效保护细胞免受过氧化氢（H₂O₂）、叔丁基过氧化氢（t-BHP）等氧化剂诱导的损伤，维持细胞活力，降低活性氧（ROS）水平。

2. 抗炎作用：炎症与氧化应激密切相关，TMS在此方面也表现出良好活性。在脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞炎症模型中，TMS能剂量依赖性地抑制一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等关键促炎介质的产生。其抗炎效应与抑制核因子-κB（NF-κB）等经典炎症信号通路的激活有关。

3. 抗肿瘤活性：这是TMS研究中最具吸引力的方向之一。大量体外研究表明，TMS对多种人类癌细胞系（如乳腺癌、肺癌、结肠癌、肝癌、白血病等）具有显著的增殖抑制和促凋亡作用，其活性在某些模型中甚至强于白藜芦醇。其抗肿瘤机制复杂，涉及诱导细胞周期阻滞（常发生于G2/M期）、激活线粒体途径的细胞凋亡、抑制细胞侵袭与迁移等。值得注意的是，一些研究提示TMS对正常细胞的毒性相对较低，显示出一定的选择性。

4. 神经保护潜力：基于其良好的血脑屏障穿透预测和抗氧化抗炎特性，TMS在神经退行性疾病模型中展现出应用前景。初步研究提示，它可能对β-淀粉样蛋白诱导的神经毒性、帕金森病模型中的多巴胺能神经元损伤具有保护作用，但其具体效果和机制仍需深入探索。

作用机制与分子靶点

白藜芦醇三甲醚的多重药理活性源于其对细胞内多条信号通路的调控，其作用机制涉及多个分子靶点，尤其与抗氧化应激防御系统的激活密切相关。

1. 核心机制：激活Nrf2/ARE通路
   Nrf2（由NFE2L2基因编码）是细胞抗氧化应激反应的中枢调节因子。在静息状态下，Nrf2与其抑制蛋白Keap1结合，被泛素化降解。在氧化应激或某些化合物（如TMS）作用下，Nrf2与Keap1解离，易位至细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动一系列细胞保护基因的转录。TMS已被证实是Nrf2通路的有效激活剂。

   • 关键靶点：NFE2L2/NRF2是TMS发挥抗氧化作用的核心靶点。通过激活Nrf2，TMS能显著上调其下游的一系列抗氧化酶和Ⅱ相解毒酶的表达，包括：
     • SOD1（超氧化物歧化酶1）和SOD2：催化超氧阴离子自由基转化为过氧化氢。
     • CAT（过氧化氢酶）：将过氧化氢分解为水和氧气。
     • GPX1（谷胱甘肽过氧化物酶1）：利用还原型谷胱甘肽（GSH）还原过氧化氢和有机过氧化物。
     • HMOX1（血红素加氧酶1）：降解血红素产生具有抗氧化、抗炎作用的胆绿素、一氧化碳和铁离子。

2. 抑制炎症与基质降解相关酶

   • MMP1（基质金属蛋白酶-1） 和 MMP3（基质金属蛋白酶-3）：这些酶能降解细胞外基质，在炎症、肿瘤转移和组织重塑中起关键作用。TMS能够抑制其表达或活性，这与其抗炎和抑制肿瘤侵袭转移的效应直接相关。

3. 其他潜在靶点与通路

   • 酪氨酸酶（TYR）抑制：有研究显示TMS可能抑制酪氨酸酶活性，这暗示其在皮肤色素沉着 disorders 或作为食品保鲜剂方面的潜在用途。
   • 细胞周期与凋亡相关蛋白：TMS可通过调节p53、Bcl-2家族蛋白、caspase级联反应等，诱导肿瘤细胞凋亡。
   • NF-κB通路抑制：通过抑制IκB激酶（IKK）活性或IκBα降解，阻止NF-κB核转位，从而下调促炎细胞因子和增殖相关基因的表达。

综上所述，TMS通过多靶点、多通路发挥其生物学效应，其中以激活Nrf2通路为核心的抗氧化防御体系激活是其最重要的分子机制之一。

成药性评价与药代动力学

尽管白藜芦醇三甲醚在体外显示出优异的药理活性，但其成药性（Drug-likeness）和体内药代动力学（PK）特性是决定其能否向药物转化的关键。

1. 成药性参数分析：

   • 优势：分子量适中（270），符合Lipinski五规则。高LogP值（4.32）和低TPSA值（27.69）预示其具有出色的膜渗透性，计算模型预测其能高效穿透血脑屏障，这是其相对于许多水溶性药物的显著优势。无hERG抑制警示，降低了早期心脏安全风险。
   • 挑战：极低的水溶性（0.0032 mg/mL）是其成药面临的首要障碍。低溶解度会导致口服吸收差、生物利用度低，且给注射剂型的开发带来困难。因此，开发合适的制剂策略（如纳米晶、脂质体、环糊精包合、固体分散体等）以改善其溶解度和溶出速率至关重要。

2. 药代动力学特征（基于临床前研究）：

   • 吸收与分布：得益于其高亲脂性，TMS口服后在小肠吸收良好。在动物模型中，其口服生物利用度显著高于白藜芦醇，主要原因是甲醚化结构避免了在肠道和肝脏中像白藜芦醇那样被迅速结合（葡萄糖醛酸化和硫酸化）而代谢失活。吸收后，TMS广泛分布到各组织，由于其脂溶性，可能在脂肪组织中蓄积。
   • 代谢与排泄：TMS在体内的代谢途径与白藜芦醇不同。甲氧基在体内相对稳定，但并非完全不被代谢。其主要代谢途径可能包括去甲基化（重新生成白藜芦醇或单甲醚衍生物）、乙烯基双键的还原以及羟基化等。代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。其代谢稳定性优于白藜芦醇，导致其体内半衰期相对较长。
   • Ames试验：报道值为0.6（通常认为>1.0有潜在致突变风险），初步结果乐观，但仍需在更完善的遗传毒性测试体系中确认。

临床应用前景与展望

白藜芦醇三甲醚的多元化生物活性为其在多个治疗领域带来了潜在的应用前景，但同时也面临挑战。

1. 潜在应用方向：

   • 肿瘤的化学预防与辅助治疗：基于其强大的Nrf2激活能力和抗炎特性，TMS可作为化学预防剂，用于降低高危人群的患癌风险。其抗增殖和促凋亡作用也使其有望开发为抗肿瘤药物，尤其适用于对传统化疗不敏感或易转移的肿瘤类型。与现有化疗药物的联用可能产生协同效应，降低化疗剂量和副作用。
   • 氧化应激相关疾病：包括神经退行性疾病（阿尔茨海默病、帕金森病）、心血管疾病（动脉粥样硬化）、代谢性疾病（糖尿病及其并发症）等。其强大的细胞保护作用和潜在的神经穿透能力是其优势。
   • 皮肤保护与疾病：局部外用制剂可能用于皮肤光老化、炎症性皮肤病（如皮炎）或作为功能性化妆品成分，发挥抗氧化、抗炎和抑制酪氨酸酶的作用。

2. 面临的挑战：

   • 溶解度与制剂难题：这是推进其临床研究的最大技术瓶颈。必须开发出高效、稳定、安全的递送系统。
   • 体内药效确认：多数活性数据来自体外细胞实验，亟需在更多、更严谨的动物疾病模型中验证其疗效和安全性。
   • 作用机制深度：虽然已知其激活Nrf2等通路，但TMS与Keap1等靶点的直接相互作用方式、其特异性等问题仍需在分子水平上阐明。
   • 长期安全性评估：Nrf2的持续强激活在理论上可能存在促进某些肿瘤生长的“双刃剑”效应，需要进行全面的长期毒理学研究。

3. 未来展望：
   未来研究应聚焦于：① 开发创新的纳米制剂或前药策略，系统性解决其水溶性和靶向递送问题；② 开展系统的临床前药效学和毒理学研究，为临床试验奠定基础；③ 深入探索其作用机制，寻找其直接作用靶点，并阐明其在复杂生物网络中的作用；④ 开展结构优化研究，在保持活性的同时，进一步改善其成药性。作为白藜芦醇的衍生物，TMS凭借其增强的代谢稳定性和独特的活性谱，有望青出于蓝，成为一个极具开发价值的先导化合物。

结语

白藜芦醇三甲醚作为白藜芦醇的结构修饰物，通过简单的甲醚化改造，成功克服了母体化合物代谢过快等部分缺陷，并展现出更为广泛和强效的药理活性，特别是在激活Nrf2介导的细胞防御通路方面表现突出。其在抗氧化、抗炎、抗肿瘤等领域的基础研究数据令人鼓舞，较高的预测血脑屏障透过率和代谢稳定性为其治疗中枢神经系统疾病提供了独特优势。然而，其极低的水溶性是横亘在药物开发道路上的主要障碍。未来的研究需要制剂学、药理学、毒理学等多学科的紧密合作，通过先进的药物递送技术克服其理化局限，并在严谨的临床前和临床研究中验证其安全有效性。综上所述，白藜芦醇三甲醚是一个具有明确分子作用机制和广阔开发前景的天然产物衍生物，其后续研究有望为相关疾病的防治提供新的候选药物和策略。