白藜芦醇-4'-O-葡萄糖苷

产品名称: 白藜芦醇-4'-O-葡萄糖苷
英文名: Resveratrol 4'-Glucoside
中文别名:
英文别名: Resveratroloside
Cas 号: 38963-95-0
产品编码:BP3960
分子式: C₂₀H₂₂O₈
分子量: 390.388
来源: Rheum maximowiczii
物理性状:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物一直是药物发现与开发的重要源泉，尤其在多酚类化合物领域，白藜芦醇（Resveratrol, 3,5,4'-三羟基-反式-二苯乙烯）因其广泛的生物活性而备受瞩目。然而，白藜芦醇本身存在水溶性差、代谢迅速、生物利用度低等局限性，严重制约了其临床转化潜力。在此背景下，白藜芦醇的糖基化衍生物——白藜芦醇-4'-O-葡萄糖苷（Resveratrol 4'-Glucoside），又称反式白藜芦醇-4'-O-葡萄糖苷或SRT501，逐渐成为研究热点。

白藜芦醇-4'-O-葡萄糖苷是一种天然存在的多酚糖苷，其结构特征在于白藜芦醇母核的4'位羟基与一分子葡萄糖通过β-糖苷键相连。这种结构修饰不仅改变了分子的理化性质，更赋予了其独特的生物学特性。与母体白藜芦醇相比，该糖苷具有更高的水溶性、更强的代谢稳定性，并且能够透过血脑屏障，这为其在中枢神经系统疾病治疗中的应用提供了可能。值得注意的是，SRT501曾作为白藜芦醇的前药或改良形式被开发，旨在提升体内暴露量，但其自身的直接药理活性亦不容忽视。

从药理学角度看，白藜芦醇-4'-O-葡萄糖苷展现出多靶点、多途径的调控特征。它既是沉默信息调节因子1（SIRT1）的特异性激活剂，又是孕烷X受体（PXR）的有效抑制剂，同时还能激活核因子E2相关因子2（Nrf2）信号通路。此外，其对mTOR、JAK、β-淀粉样蛋白、腺苷酸环化酶、IKKβ和DNA聚合酶等多种靶点的作用，构成了其抗氧化、抗炎、心脏保护及抗癌活性的分子基础。特别是在衰老相关肾损伤、内皮功能障碍以及神经退行性疾病的动物模型中，该化合物已显示出令人鼓舞的治疗潜力。

本文旨在对白藜芦醇-4'-O-葡萄糖苷进行系统性的专业综述，内容涵盖其化学结构、天然来源、药理活性、分子机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究与开发提供全面的参考。

化学结构与理化性质

白藜芦醇-4'-O-葡萄糖苷的化学结构基于反式二苯乙烯骨架，其系统命名为3,5-二羟基-4'-O-β-D-吡喃葡萄糖基-反式-二苯乙烯。分子式为C₂₀H₂₂O₉，分子量为390.3880 g/mol。该结构的关键特征在于：葡萄糖单元通过β-糖苷键连接于B环的4'位羟基上，而A环的3,5位保留游离羟基。这种糖基化修饰是区分其与白藜芦醇及其他异构体（如白藜芦醇-3-O-葡萄糖苷，即虎杖苷）的核心结构差异。

从理化性质来看，该化合物的亲脂性（LogP）为0.6893，表明其具有适中的亲水亲脂平衡，这得益于糖基部分带来的亲水性和二苯乙烯母核的疏水性。其极性表面积（TPSA）为139.8400 Ų，较高的TPSA值通常预示着良好的水溶性以及较差的被动跨膜扩散能力。事实上，其水溶性预测值为1.9848 mg/mL，显著优于母体白藜芦醇，这主要归因于葡萄糖基上的多个羟基与水分子形成氢键的能力。

在稳定性方面，反式构型是天然存在的主要活性形式，但暴露于紫外线或特定条件下可能发生顺反异构化。糖苷键的存在增加了分子的化学稳定性，使其在酸性环境（如胃液）中相对稳定，但在肠道微生物群产生的β-葡萄糖苷酶作用下可被水解，释放出白藜芦醇苷元。这一特性使其具有前药特征，但越来越多的证据表明，糖苷本身也具有直接的生物活性，并非完全依赖水解后释放苷元。

值得注意的是，成药性参数显示该化合物对hERG钾通道无抑制风险（hERG抑制：否），Ames试验结果为0.0，提示其在遗传毒性方面具有较低的风险。然而，其血脑屏障穿透性被评估为“低”，尽管实验证据表明其能够透过血脑屏障，这可能暗示其透过机制并非简单的被动扩散，而可能涉及葡萄糖转运体（如GLUT1）介导的主动转运，这与其糖基结构相吻合。

植物来源与提取方法

白藜芦醇-4'-O-葡萄糖苷在自然界中的分布相对有限，主要存在于某些特定的植物科属中，尤其是蓼科（Polygonaceae）和豆科（Fabaceae）植物。与广泛存在的白藜芦醇-3-O-葡萄糖苷（虎杖苷）不同，4'-O-葡萄糖苷的天然含量通常较低，这使其成为研究中的稀缺成分。

已知的主要来源包括：
1. 虎杖（Reynoutria japonica，又名Polygonum cuspidatum）：作为白藜芦醇类化合物的主要商业来源，虎杖的根茎中含有多种二苯乙烯糖苷。虽然虎杖苷（3-O-葡萄糖苷）是主要成分，但4'-O-葡萄糖苷作为次要成分也被分离鉴定。
2. 花生（Arachis hypogaea）：花生芽或发芽花生中富含白藜芦醇及其糖苷衍生物，其中白藜芦醇-4'-O-葡萄糖苷是重要的组成成分之一，其含量在发芽过程中显著升高。
3. 葡萄（Vitis vinifera）及葡萄酒：葡萄皮和葡萄酒中不仅含有白藜芦醇，也含有其多种糖苷形式，包括4'-O-葡萄糖苷，尽管其浓度远低于3-O-葡萄糖苷。
4. 其他来源：某些豆科植物如决明（Cassia spp.）以及部分药用植物中也有零星报道。

提取方法通常遵循天然多酚糖苷的通用流程。首先，干燥的植物材料经粉碎后，采用极性溶剂进行提取。常用的溶剂系统包括甲醇-水、乙醇-水或丙酮-水混合溶剂，其中乙醇-水体系因其安全性高、环境友好而被广泛采用。提取过程可辅以超声辅助、微波辅助或加热回流以提高效率。由于目标化合物对热和光敏感，提取过程需在避光、低温条件下进行。

分离纯化是获得高纯度白藜芦醇-4'-O-葡萄糖苷的关键步骤。粗提物通常先经过液-液萃取（如乙酸乙酯萃取）去除脂溶性杂质。随后，采用多种色谱技术进行精制：
- 柱色谱：使用硅胶、聚酰胺或大孔吸附树脂（如D101、AB-8）进行初步分离，通过梯度洗脱富集目标组分。
- 高效逆流色谱：利用溶质在两相溶剂系统中的分配差异，实现高效分离，特别适用于糖苷类化合物的纯化。
- 制备型高效液相色谱：作为最终纯化手段，采用C18反相柱，以乙腈-水或甲醇-水为流动相，可获得纯度超过98%的化合物。

结构鉴定主要依赖核磁共振波谱（¹H-NMR、¹³C-NMR、HMBC、HSQC）和高分辨质谱（HR-MS）。其中，HMBC谱中葡萄糖端基质子与二苯乙烯母核4'位碳的相关信号是确认糖苷键连接位置的关键证据。

药理活性研究

白藜芦醇-4'-O-葡萄糖苷的药理活性研究已从多个维度展开，涵盖了抗氧化、抗炎、心血管保护、抗肿瘤及神经保护等领域，展现出多效性药理特征。

抗氧化与抗衰老活性

氧化应激是衰老及多种慢性疾病的核心驱动因素。白藜芦醇-4'-O-葡萄糖苷被证实是Nrf2的有效激活剂。在衰老相关肾损伤的小鼠模型中，该化合物通过激活Nrf2/ARE信号通路，上调下游抗氧化酶如血红素加氧酶-1（HO-1）、醌氧化还原酶1（NQO1）的表达，显著降低了肾组织中的活性氧（ROS）水平，减轻了氧化损伤，从而改善了衰老相关的进行性肾纤维化和功能障碍。这一发现提示其在抗衰老及器官保护方面具有潜在应用价值。

抗炎活性

炎症反应涉及多种信号通路的级联激活。研究表明，白藜芦醇-4'-O-葡萄糖苷能够抑制IKKβ的活性，进而阻断NF-κB信号通路的活化。NF-κB是调控多种促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6、IL-1β）和粘附分子表达的关键转录因子。通过抑制该通路，该化合物在脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞炎症模型中显著降低了炎症介质的释放。此外，其对JAK/STAT信号通路的调控也参与了抗炎效应的发挥。

心血管保护作用

心血管系统是该化合物的重要靶器官之一。白藜芦醇-4'-O-葡萄糖苷能够作用于内皮细胞，促进一氧化氮（NO）的产生。NO是维持血管舒张、抑制血小板聚集和防止白细胞粘附的关键信号分子。通过激活内皮型一氧化氮合酶（eNOS），该化合物改善了内皮功能，具有抗动脉粥样硬化的潜力。同时，其抗氧化特性有助于保护心肌细胞免受缺血再灌注损伤，减少心肌梗死面积。

抗肿瘤活性

在肿瘤学领域，白藜芦醇-4'-O-葡萄糖苷表现出多靶点的抗癌特性。其作用机制包括：
- 抑制mTOR信号通路：mTOR是细胞生长和增殖的核心调控因子。该化合物通过抑制mTOR活性，诱导肿瘤细胞自噬和凋亡。
- 抑制DNA聚合酶：通过干扰DNA复制过程，抑制肿瘤细胞的增殖。
- 调控细胞周期：诱导细胞周期阻滞于G1/S期或G2/M期。
- 抗血管生成：通过抑制VEGF等促血管生成因子的表达，阻断肿瘤的营养供应。

值得注意的是，其对PXR的有效抑制作用具有特殊意义。PXR是调控药物代谢酶和转运体表达的关键核受体，其过度活化常导致化疗耐药。因此，白藜芦醇-4'-O-葡萄糖苷作为PXR抑制剂，有望作为化疗增敏剂，逆转肿瘤细胞的多药耐药性。

神经保护活性

鉴于其能够透过血脑屏障，该化合物在神经退行性疾病领域的研究备受关注。其对β-淀粉样蛋白（β-amyloid）的靶向作用表明，它可能通过抑制Aβ的聚集或促进其清除，减轻阿尔茨海默病模型中的神经毒性。此外，其抗氧化和抗炎活性有助于保护神经元免受氧化应激和神经炎症的损害，改善认知功能。

作用机制与分子靶点

白藜芦醇-4'-O-葡萄糖苷的药理复杂性源于其与多个分子靶点的直接或间接相互作用。理解这些靶点及其调控网络是阐明其作用机制的核心。

SIRT1激活

该化合物被鉴定为SIRT1的特异性激活剂。SIRT1是一种NAD⁺依赖的去乙酰化酶，在能量代谢、应激抵抗和衰老调控中发挥关键作用。与白藜芦醇类似，SRT501通过变构调节方式增强SIRT1对乙酰化底物（如p53、PGC-1α、FOXO）的亲和力。SIRT1的激活可促进线粒体生物合成、增强抗氧化防御、抑制炎症反应，并介导热量限制模拟效应。这一机制是其抗衰老和代谢调节作用的核心。

Nrf2/ARE通路激活

Nrf2是细胞应对氧化应激的主要防御机制。在正常情况下，Nrf2与Keap1结合并被泛素化降解。白藜芦醇-4'-O-葡萄糖苷通过修饰Keap1上的关键半胱氨酸残基，破坏Nrf2-Keap1复合物的稳定性，促使Nrf2核转位并与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动下游解毒酶和抗氧化酶基因的转录。这一机制是其肾脏保护和神经保护作用的重要基础。

PXR抑制

孕烷X受体（PXR）是调控CYP3A4、CYP2B6、MDR1等药物代谢酶和转运体的“主调控器”。白藜芦醇-4'-O-葡萄糖苷被证实是PXR的有效拮抗剂。它能够竞争性抑制PXR的配体结合域，阻断其与视黄醇X受体（RXR）的异二聚化，从而抑制下游靶基因的转录。这一作用不仅有助于维持内源性激素和药物的正常代谢，更重要的是，在肿瘤治疗中可逆转由PXR过度活化引起的化疗耐药。

其他关键靶点

• mTOR：通过抑制mTORC1复合物的活性，减少S6K1和4E-BP1的磷酸化，从而抑制蛋白质合成和细胞增殖，诱导自噬。
• JAK/STAT：抑制JAK激酶活性，减少STAT3的磷酸化和核转位，从而下调促炎和促增殖基因的表达。
• IKKβ/NF-κB：直接抑制IKKβ的激酶活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，使NF-κB滞留于胞质，无法发挥转录活性。
• β-淀粉样蛋白：可能通过直接结合Aβ单体或寡聚体，抑制其错误折叠和纤维化聚集，或促进小胶质细胞对Aβ的吞噬清除。
• 腺苷酸环化酶：通过调节cAMP水平，影响下游PKA/CREB信号通路，参与神经递质释放和突触可塑性的调控。
• DNA聚合酶：通过与DNA聚合酶结合，干扰DNA复制叉的延伸，发挥抗增殖作用。

这些靶点并非孤立存在，而是构成了一个复杂的信号网络。例如，SIRT1的激活可以去乙酰化并激活FOXO转录因子，而FOXO又能促进Nrf2和SOD2的表达，形成抗氧化协同效应。同时，NF-κB的抑制与Nrf2的激活共同构成了抗炎-抗氧化耦合机制。

成药性评价与药代动力学

将白藜芦醇-4'-O-葡萄糖苷从实验室推向临床应用，需要全面评估其成药性，包括药代动力学特征、安全性及制剂可行性。

药代动力学特征

药代动力学是决定体内药效的关键因素。与母体白藜芦醇相比，糖基化修饰显著改变了其体内命运：
- 吸收：口服给药后，该化合物在小肠的吸收可能涉及两种途径：一是通过葡萄糖转运体（如SGLT1）介导的主动转运；二是在肠道微生物β-葡萄糖苷酶作用下水解为白藜芦醇后被吸收。因此，其口服生物利用度受肠道菌群组成的影响较大。SRT501作为改良剂型，旨在提高白藜芦醇的系统暴露量，但研究表明，部分糖苷可以完整形式进入循环。
- 分布：其适中的亲脂性和较高的极性使其分布容积适中。关键优势在于其能够透过血脑屏障，尽管被动扩散能力弱，但可能通过GLUT1转运体实现脑内递送，这为中枢神经系统疾病治疗提供了可能。
- 代谢：主要代谢途径包括：在肠道和肝脏中，糖苷键被水解为白藜芦醇；随后，白藜芦醇经历广泛的II相代谢（葡萄糖醛酸化和硫酸化）。此外，糖苷本身也可能直接发生II相结合反应。代谢速度快是其主要挑战之一。
- 排泄：代谢产物主要通过尿液和胆汁排泄。

安全性评价

初步安全性数据较为乐观。Ames试验阴性表明其无直接致突变性。hERG抑制阴性排除了心脏毒性风险。在动物模型中，短期使用未观察到明显的器官毒性。然而，长期毒性、生殖毒性和致癌性研究尚不充分。值得注意的是，由于其PXR抑制作用，需关注潜在的药物-药物相互作用风险，即可能抑制其他经CYP3A4代谢药物的清除。

制剂策略

为克服其代谢不稳定性和低生物利用度，多种制剂策略正在探索中：
- 纳米载体：脂质体、聚合物纳米粒、固体脂质纳米粒可包封该化合物，提高其稳定性，延长循环时间，并实现靶向递送。
- 前药设计：进一步修饰糖基上的羟基，如乙酰化或磷酸化，以改善膜通透性，并在体内被酶解释放活性分子。
- 共晶技术：与合适的共晶形成物形成药物共晶，可改善其溶解度和溶出速率。
- 磷脂复合物：与磷脂形成复合物，增强脂溶性，促进跨膜吸收。

成药性总结

综合来看，白藜芦醇-4'-O-葡萄糖苷具有较好的成药性基础：明确的化学结构、多效性的药理活性、较低的hERG和Ames风险。其主要短板在于药代动力学特性（代谢快、生物利用度低）和潜在的药物相互作用。通过合理的制剂设计和结构修饰，这些问题有望得到改善。

临床应用前景与展望

基于现有的药理和药代动力学证据，白藜芦醇-4'-O-葡萄糖苷在多个疾病领域展现出潜在的临床应用前景。

代谢性疾病与衰老

作为SIRT1激活剂和Nrf2激活剂，该化合物在改善胰岛素敏感性、延缓衰老相关器官功能衰退方面具有潜力。在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、2型糖尿病和衰老相关肾病的动物模型中已取得积极结果。未来临床试验可聚焦于这些适应症，特别是作为辅助治疗手段，与现有药物联合使用。

神经退行性疾病

其透过血脑屏障的能力和对β-淀粉样蛋白、氧化应激及神经炎症的多重调控，使其成为阿尔茨海默病和帕金森病治疗的候选分子。然而，需要更多研究明确其在脑内的有效浓度和作用持续时间。开发能够高效递送该化合物至脑内的纳米制剂将是关键突破点。

肿瘤治疗

在肿瘤领域，其独特优势在于作为PXR抑制剂逆转化疗耐药。对于PXR高表达的耐药肿瘤（如结直肠癌、肝癌、乳腺癌），联合使用白藜芦醇-4'-O-葡萄糖苷与常规化疗药物（如紫杉醇、多西他赛、伊立替康）可能显著提高疗效。此外，其对mTOR的抑制作用也提示其可用于mTOR信号过度激活的肿瘤类型。

心血管疾病

通过促进NO产生和抗氧化作用，该化合物可用于防治高血压、动脉粥样硬化和心肌缺血再灌注损伤。其口服制剂有望作为心血管疾病的一级或二级预防补充剂。

未来研究方向

尽管前景广阔，但该领域仍面临诸多挑战和未解之谜：
1. 靶点选择性：如何在不影响正常生理功能的前提下，实现对特定疾病靶点的精准调控？例如，SIRT1的过度激活在某些情况下可能与肿瘤发生相关。
2. 体内活性形式：糖苷本身与水解后的苷元，究竟谁在体内发挥主要药效？不同组织、不同疾病状态下，两者的贡献比例可能不同。
3. 构效关系：糖基的位置（3-O vs 4'-O）对活性的影响机制尚需深入解析。4'-O-葡萄糖苷与3-O-葡萄糖苷在靶点选择性上的差异值得系统比较。
4. 临床转化：需要设计严谨的临床试验，验证其在人体中的安全性和有效性。尤其是针对其PXR抑制作用的药物相互作用临床试验必不可少。
5. 生物合成与绿色制造：鉴于天然含量低，开发基于微生物工程（如酵母、大肠杆菌）的生物合成方法，实现该化合物的可持续、低成本生产，是推动其产业化的关键。

结语

白藜芦醇-4'-O-葡萄糖苷作为天然二苯乙烯糖苷家族中的重要成员，凭借其独特的化学结构和多靶点药理活性，在天然产物药理学领域占据着特殊地位。与母体白藜芦醇相比，糖基化修饰不仅改善了其水溶性和代谢稳定性，更赋予了其透过血脑屏障的能力以及对PXR等特定靶点的调控活性。

从SIRT1激活到Nrf2诱导，从PXR抑制到mTOR阻断，该化合物通过精妙的分子机制网络，在抗氧化、抗炎、心脏保护、抗肿瘤及神经保护等多个维度展现出治疗潜力。成药性评价初步证实其具有较好的安全性轮廓，但药代动力学缺陷仍是临床转化的主要瓶颈。

展望未来，随着对构效关系认识的深化、新型制剂技术的应用以及临床研究的推进，白藜芦醇-4'-O-葡萄糖苷有望从实验室走向临床，特别是在抗衰老、神经退行性疾病和肿瘤耐药逆转等领域发挥独特价值。对这一天然产物的深入研究，不仅有助于揭示自然界赋予植物的化学防御智慧，更为人类应对复杂慢性疾病提供了新的分子工具和思路。