4-甲基伞形酮

产品名称: 4-甲基伞形酮
英文名: 4-Methylumbelliferone
中文别名: 羟甲基香豆素; 4-甲基-7-羟基香豆素; 7-羟基-4-甲基香豆素;   
英文别名:
Cas 号: 90-33-5
产品编码:SBP03388
分子式: C₁₀H₈O₃
分子量: 176.171
来源:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

4-甲基伞形酮的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，长期以来在人类对抗疾病的斗争中扮演着不可或缺的角色。其中，香豆素类化合物因其结构多样性和广泛的生物活性而备受关注。4-甲基伞形酮（4-Methylumbelliferone，简称4-MU），作为一种结构简单的羟基香豆素衍生物，近年来在药理学研究领域，尤其是在肿瘤学和纤维化疾病治疗方面，展现出独特的价值和潜力。其CAS登记号为90-33-5，化学结构为伞形酮（7-羟基香豆素）的4位氢原子被甲基取代。

4-甲基伞形酮最初因其荧光特性而被用作酶活性检测的底物，例如用于检测β-葡萄糖醛酸酶。然而，真正使其从众多香豆素类化合物中脱颖而出的，是其作为透明质酸（Hyaluronic Acid，HA）生物合成抑制剂的发现。透明质酸是细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）的重要组成成分，在组织水合、细胞增殖、迁移和炎症调控中发挥关键作用。在多种病理状态下，如恶性肿瘤、纤维化疾病和炎症性疾病中，HA的合成和代谢往往发生紊乱，其异常积累与疾病进展和不良预后密切相关。4-甲基伞形酮通过抑制HA的合成，能够有效干预这些病理过程，展现出抗肿瘤、抗转移、抗纤维化和抗炎等多重药理活性。

本文旨在对4-甲基伞形酮进行系统性的专业综述。我们将从其化学结构、理化性质出发，追溯其植物来源与提取方法，深入探讨其药理活性、作用机制与分子靶点，并对其成药性、药代动力学特征进行评价，最后展望其临床应用前景。通过整合多方面的研究进展，本文旨在为从事天然产物药理学、药物化学及转化医学研究的学者提供一个全面而深入的知识框架，以期推动这一具有巨大潜力的天然化合物向临床应用的转化。

化学结构与理化性质

4-甲基伞形酮的化学名为7-羟基-4-甲基-2H-1-苯并吡喃-2-酮，其核心骨架为苯并吡喃酮（即香豆素）结构。具体而言，它由一个苯环与一个α-吡喃酮环稠合而成。在香豆素母核的7位连接有一个羟基（-OH），在4位连接有一个甲基（-CH₃）。这个简单的结构修饰——在4位引入甲基，赋予了4-MU与母体化合物伞形酮不同的理化性质和生物活性。其分子式为C₁₀H₈O₃，分子量为176.17 g/mol。

在理化性质方面，4-甲基伞形酮呈现为白色至类白色的结晶性粉末，具有微弱的特殊气味。其熔点在185-190°C之间。由于分子中存在共轭体系，4-MU在紫外光照射下能发出强烈的蓝色荧光，这一特性使其在生物化学分析中作为荧光探针得到广泛应用。其荧光性质也为其在体内的分布和代谢研究提供了便利。

从药物化学的角度看，4-MU的成药性参数表现出一些特点。其脂水分配系数（LogP）为1.89，表明其具有适中的亲脂性，有利于跨膜转运。拓扑极性表面积（TPSA）为50.44 Ų，低于通常认为的被动吸收阈值（140 Ų），提示其具有良好的口服吸收潜力。其水溶性（LogS）为0.53，属于微溶范畴，这可能对其制剂开发提出一定要求。值得注意的是，4-MU具有较高的血脑屏障（BBB）穿透能力，这为其在中枢神经系统疾病中的应用提供了可能性，但也可能带来相关的神经毒性风险。此外，预测模型显示其不具有hERG（人类ether-à-go-go相关基因）通道抑制活性，表明其心脏毒性风险较低。Ames试验结果为0.6，提示其潜在的遗传毒性风险较低，但需要进一步的实验验证。这些理化性质共同构成了4-MU作为药物先导化合物或候选药物的基础。

植物来源与提取方法

尽管4-甲基伞形酮可以通过化学合成方法高效制备，但它也是一种天然存在的香豆素类化合物，广泛存在于多种植物中。其天然来源主要包括伞形科（Apiaceae）、芸香科（Rutaceae）、豆科（Fabaceae）和菊科（Asteraceae）等植物家族。例如，在中药中常用的补骨脂（Psoralea corylifolia）、前胡（Peucedanum spp.）、独活（Angelica spp.）等植物中均能检测到4-MU或其糖苷形式的存在。此外，某些微生物，如真菌，也能产生4-MU。

从植物中提取4-甲基伞形酮通常采用经典的天然产物化学方法。由于香豆素类化合物在植物体内常以游离态或与糖结合成苷的形式存在，提取过程需要综合考虑。常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯或它们的混合溶剂。提取方法包括：
1. 溶剂提取法：将干燥粉碎的植物材料用甲醇或乙醇在室温或加热条件下浸泡或渗漉提取。这是最常用且简便的方法。
2. 超声辅助提取：利用超声波的空化作用破坏植物细胞壁，加速溶剂渗透和溶质溶解，可显著提高提取效率和缩短提取时间。
3. 微波辅助提取：利用微波的加热效应，使植物内部温度迅速升高，促进目标成分的溶出。

提取液经浓缩后，需要进行分离纯化。常用的分离方法包括：
1. 液-液萃取：利用不同溶剂（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇）对提取物进行分级萃取，以富集不同极性的香豆素成分。
2. 柱色谱法：这是最核心的纯化手段。常用的固定相包括硅胶、氧化铝、聚酰胺和葡聚糖凝胶（如Sephadex LH-20）。通过选择合适的洗脱剂（如石油醚-乙酸乙酯、氯仿-甲醇等梯度系统），可以将4-MU与其他杂质有效分离。
3. 制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）：对于结构相似、难以分离的组分，制备型HPLC能够提供高纯度的产品。

由于4-MU具有强烈的荧光特性，在分离纯化过程中，可以通过薄层色谱（TLC）结合紫外灯（365 nm）照射进行快速定位和监测。最终得到的纯品可以通过核磁共振（NMR）、质谱（MS）等波谱学方法进行结构确证。

药理活性研究

4-甲基伞形酮的药理活性研究主要围绕其作为透明质酸合成抑制剂这一核心机制展开，并由此衍生出广泛的生物学效应。

1. 抗肿瘤与抗转移活性

这是4-MU研究最为深入的领域。大量体外和体内实验证实，4-MU对多种恶性肿瘤细胞具有抑制作用，包括乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、胶质母细胞瘤等。
* 抑制肿瘤细胞增殖：4-MU通过抑制HA合成，破坏肿瘤细胞周围的HA基质，从而抑制肿瘤细胞的增殖。HA与细胞表面受体CD44结合，可激活下游信号通路（如PI3K/Akt、Ras/ERK），促进细胞生长。4-MU通过降低HA水平，阻断这些促增殖信号。
* 抑制肿瘤细胞迁移与侵袭：HA基质为肿瘤细胞的迁移提供了“高速公路”。4-MU处理可显著降低肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。在划痕实验和Transwell实验中，4-MU均表现出明显的抑制作用。其机制涉及下调基质金属蛋白酶（MMPs）的表达和活性，以及抑制上皮-间充质转化（EMT）过程。
* 抑制肿瘤血管生成：HA及其降解片段能够刺激血管内皮细胞的增殖和迁移，促进新生血管形成。4-MU通过抑制HA合成，可减少肿瘤组织中的微血管密度，从而“饿死”肿瘤。
* 抑制肿瘤转移：在多种动物转移瘤模型中，口服或腹腔注射4-MU能显著减少肺、肝等远处器官的转移灶数量。例如，在乳腺癌肺转移模型中，4-MU治疗组小鼠的肺转移结节数显著低于对照组。

2. 抗纤维化活性

纤维化是多种慢性疾病的共同病理特征，其核心是ECM（尤其是HA和胶原蛋白）的过度沉积。4-MU在肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化和心肌纤维化模型中均显示出保护作用。
* 肝纤维化：在四氯化碳（CCl₄）或胆管结扎诱导的肝纤维化模型中，4-MU处理可降低肝脏中HA含量，抑制肝星状细胞（HSC）的活化和增殖，减少胶原沉积，从而减轻肝纤维化程度。
* 肺纤维化：在博来霉素诱导的肺纤维化模型中，4-MU可减轻肺泡炎症、抑制成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，并减少胶原蛋白和HA的沉积，改善肺功能。
* 肾纤维化：在单侧输尿管梗阻（UUO）模型中，4-MU能抑制肾小管上皮细胞的EMT和成纤维细胞的活化，减少ECM沉积，延缓肾纤维化进展。

3. 抗炎与免疫调节活性

HA在炎症反应中扮演双重角色。高分子量HA具有抗炎作用，而低分子量HA则具有促炎作用。4-MU通过抑制总HA的合成，可能改变HA的分子量分布，从而影响炎症进程。研究表明，4-MU在多种炎症模型中有效。
* 关节炎：在胶原诱导的关节炎（CIA）模型中，4-MU能减轻关节肿胀、软骨破坏和骨侵蚀，降低炎症因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）的水平。
* 脓毒症：在脂多糖（LPS）诱导的脓毒症模型中，4-MU可降低血清中促炎细胞因子水平，提高小鼠存活率。
* 自身免疫性疾病：在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE，多发性硬化症模型）中，4-MU能减轻中枢神经系统的炎症和脱髓鞘病变。

4. 抗菌活性

根据您提供的靶点信息，4-MU对多种细菌和真菌靶点具有潜在作用。虽然其抗菌活性不如传统抗生素强，但作为一种多靶点天然产物，其抗菌机制可能具有独特性。
* 抗菌机制：4-MU可能通过抑制细菌DNA旋转酶（GYRA/GYPB）、细胞分裂蛋白FTSZ、脂肪酸合成酶FABI、二氢叶酸还原酶DHFR等关键酶，以及影响细菌耐药相关蛋白（如MECA、PENA）来发挥抗菌作用。对真菌，它可能抑制羊毛甾醇14α-去甲基化酶（ERG11/CYP51A1）和耐药相关的外排泵（CDR1）。这种多靶点作用模式可能降低细菌耐药性的产生。
* 研究现状：目前关于4-MU抗菌活性的研究相对较少，主要停留在体外实验阶段。其对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌等常见病原菌的MIC值通常在几十到几百微克/毫升范围内，活性中等。未来需要更多研究来验证其体内抗菌效果及与现有抗生素的协同作用。

5. 其他活性

• 抗氧化：香豆素类化合物普遍具有抗氧化活性，4-MU也能清除自由基，减轻氧化应激损伤。
• 光保护作用：4-MU能吸收紫外线，具有一定的光保护作用，可用于防晒护肤产品。
• 镇痛：在动物疼痛模型中，4-MU显示出一定的镇痛效果。

作用机制与分子靶点

4-甲基伞形酮的药理作用机制复杂，但其核心在于对透明质酸合成酶的抑制。此外，它还通过影响多个信号通路和分子靶点来发挥其广泛的生物学效应。

1. 核心机制：抑制透明质酸合成

这是4-MU最明确和最重要的作用机制。透明质酸是由三种透明质酸合成酶（Hyaluronan Synthases，HAS1、HAS2、HAS3）在细胞膜上合成的。4-MU是HAS的竞争性抑制剂，它作为底物（UDP-葡萄糖醛酸）的类似物，与UDP-葡萄糖醛酸竞争HAS的活性位点，从而阻断HA链的延伸。研究表明，4-MU对HAS2和HAS3的抑制作用尤为显著。通过降低细胞内和细胞外HA的水平，4-MU能够逆转由HA过度合成所驱动的多种病理过程。

2. 下游信号通路调控

HA的减少会进一步影响其与细胞表面受体的相互作用，从而调控下游信号通路。
* CD44信号通路：CD44是HA的主要受体。HA-CD44相互作用可激活PI3K/Akt、Ras/ERK、Wnt/β-catenin等促增殖、抗凋亡信号通路。4-MU通过降低HA水平，抑制这些通路的激活，从而诱导肿瘤细胞凋亡、抑制其增殖和迁移。
* RHAMM信号通路：RHAMM（透明质酸介导的运动受体）是另一个重要的HA受体，主要参与细胞运动和迁移。4-MU通过减少HA，抑制RHAMM介导的细胞骨架重排和黏着斑激酶（FAK）的磷酸化，从而抑制细胞迁移。
* TGF-β信号通路：转化生长因子-β（TGF-β）是纤维化发生的关键驱动因子。HA能够增强TGF-β与其受体的结合，促进Smad2/3的磷酸化。4-MU通过抑制HA合成，可阻断TGF-β信号的过度激活，从而抑制成纤维细胞活化和ECM沉积。

3. 其他分子靶点

除了HAS，4-MU还可能直接或间接作用于其他分子靶点。
* 基质金属蛋白酶（MMPs）：4-MU可下调MMP-2和MMP-9的表达和活性，这些酶是降解ECM、促进肿瘤侵袭和转移的关键酶。
* 上皮-间充质转化（EMT）相关蛋白：4-MU能上调上皮标志物（如E-cadherin）的表达，下调间充质标志物（如N-cadherin、Vimentin）的表达，从而逆转EMT过程。
* 炎症相关因子：4-MU可抑制NF-κB的活化，从而减少促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）和趋化因子的产生。
* 抗菌靶点：如前所述，4-MU对细菌的GYRA、GYPB、FTSZ、FABI、DHFR以及真菌的ERG11、CDR1等靶点具有潜在的抑制活性，但其具体的结合模式和抑制常数尚需深入研究。

成药性评价与药代动力学

将4-甲基伞形酮从实验室推向临床应用，需要对其成药性和药代动力学特征进行系统评价。

1. 成药性评价

从药物化学角度看，4-MU具有一些理想的成药性特征：
* 分子量小（176.17 Da）：符合“类药五规则”（Lipinski’s Rule of Five），有利于口服吸收。
* 脂溶性适中（LogP 1.89）：平衡了水溶性和膜通透性。
* 极性表面积适中（TPSA 50.44 Ų）：提示其具有良好的口服生物利用度潜力。
* 低心脏毒性风险：无hERG抑制活性。
* 低遗传毒性风险：Ames试验结果阴性。

然而，其水溶性较差（LogS 0.53）是一个潜在的短板，可能限制其口服吸收和体内暴露量。此外，其高BBB穿透能力既是优势也是风险，需要关注其中枢神经系统副作用。

2. 药代动力学特征

关于4-MU的药代动力学（PK）研究，主要来自动物实验。
* 吸收：4-MU口服后吸收迅速，但存在明显的首过效应。其在体内会迅速被代谢为葡萄糖醛酸结合物（4-MU-glucuronide），这是其主要循环形式。因此，口服给药后，血浆中游离的4-MU浓度较低。
* 分布：4-MU及其代谢物广泛分布于全身各组织，包括肝、肾、肺、脾和脑。其高BBB穿透性使其能够进入中枢神经系统。
* 代谢：肝脏是4-MU代谢的主要场所。主要的代谢途径是葡萄糖醛酸结合反应，由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）催化，生成无活性的4-MU-葡萄糖醛酸苷。此外，也可能发生硫酸化结合。
* 排泄：4-MU及其代谢物主要通过尿液和胆汁排泄。在尿液中，主要以葡萄糖醛酸结合物的形式存在。

3. 药物相互作用与安全性

由于4-MU主要通过UGT酶代谢，它可能与同样经UGT代谢的药物发生相互作用。此外，4-MU对CYP450酶系的抑制作用较弱，因此与其他药物发生基于CYP的相互作用风险较低。
在安全性方面，动物实验显示4-MU的毒性较低。长期给药可能导致轻微的胃肠道反应（如腹泻）和肝功能指标（如转氨酶）的轻度升高。高剂量下可能观察到中枢神经系统抑制效应。总体而言，4-MU具有较好的安全窗，但人体临床试验的安全性数据仍需积累。

临床应用前景与展望

基于其独特的药理作用和良好的安全性，4-甲基伞形酮在多个疾病领域展现出广阔的临床应用前景。

1. 肿瘤治疗

这是4-MU最接近临床应用的领域。其作为HA合成抑制剂，能够从多个层面抑制肿瘤进展，尤其适用于HA高表达的侵袭性肿瘤，如胰腺癌、三阴性乳腺癌和胶质母细胞瘤。
* 联合化疗/靶向治疗：4-MU与吉西他滨（治疗胰腺癌）、紫杉醇（治疗乳腺癌）等化疗药物联用，在动物模型中显示出协同增效作用。它能够通过降低肿瘤间质液压、改善药物渗透，从而克服化疗耐药。
* 预防肿瘤转移：对于高转移风险的肿瘤患者，4-MU可能作为一种辅助治疗手段，用于预防术后复发和远处转移。
* 克服耐药：肿瘤微环境中的HA是导致耐药的重要因素之一。4-MU通过重塑肿瘤微环境，有望恢复肿瘤细胞对治疗的敏感性。

2. 纤维化疾病治疗

纤维化疾病（如肝硬化、特发性肺纤维化、肾纤维化）目前缺乏有效的治疗药物。4-MU通过抑制HA合成和TGF-β信号，为这些疾病提供了新的治疗策略。其口服给药的便利性和良好的安全性使其具有成为慢性病长期用药的潜力。

3. 炎症性疾病治疗

在类风湿性关节炎、骨关节炎、炎症性肠病等疾病中，4-MU的抗炎和免疫调节作用可能带来治疗获益。局部给药（如关节腔注射）或口服给药均有可能。

4. 抗菌应用

尽管4-MU的抗菌活性中等，但其多靶点作用机制使其不易产生耐药性。通过结构修饰提高其抗菌活性，或将其与现有抗生素联用以克服耐药菌株，是未来的研究方向。

5. 面临的挑战与未来方向

尽管前景光明，4-MU的临床转化仍面临一些挑战：
* 药代动力学优化：其快速的首过代谢和低游离药物浓度是主要瓶颈。开发前药（如酯类前药）、纳米制剂或改变给药途径（如经皮给药、吸入给药）是提高其生物利用度的有效策略。
* 靶向性不足：4-MU的作用广泛，可能导致脱靶效应。开发靶向HAS的、更特异性的抑制剂是未来的方向。对4-MU进行结构修饰，以增强其对特定HAS亚型（如HAS2）的选择性，是药物化学家的重要任务。
* 临床证据缺乏：目前所有证据均来自临床前研究。需要开展设计严谨的I期、II期临床试验，以验证其在人体中的安全性、药代动力学和初步疗效。

结语

4-甲基伞形酮，这一看似简单的天然香豆素衍生物，凭借其作为透明质酸合成抑制剂的独特作用机制，在药理学领域展现出令人瞩目的多重活性。从抗肿瘤、抗纤维化到抗炎、抗菌，其广泛的药理作用谱为多种难治性疾病的治疗提供了新的思路和候选分子。其良好的成药性特征，如小分子量、适中的脂溶性、低毒性和高安全性，使其具备成为临床药物的潜力。

然而，从实验室发现到临床应用，4-MU的转化之路依然充满挑战。其首过代谢导致的低生物利用度、作用靶点的广泛性以及缺乏人体临床数据，是当前亟需解决的关键问题。未来的研究应聚焦于：1）通过药物化学手段或新型制剂技术，优化其药代动力学特性；2）深入阐明其在不同疾病中的具体分子机制，特别是其与HA-CD44/RHAMM信号轴的精细调控关系；3）开展系统的临床前毒理学研究和规范的临床试验，以确证其安全性和有效性。

总而言之，4-甲基伞形酮是一个极具开发价值的天然产物先导化合物。随着对其药理机制的深入理解和新剂型、新衍生物的不断涌现，我们有理由相信，这一古老的荧光分子终将在现代医学的舞台上绽放出新的光彩，为人类健康事业做出贡献。