产品名称: 多根乌头碱
英文名: Karacoline
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 39089-30-0
产品编码:BP3653
分子式: C22H35NO4
分子量: 377.525
来源:
物理性状:
化合物类型: Alkaloids
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
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多根乌头碱的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
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低
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多根乌头碱（Karacoline，CAS号：39089-30-0）是一种从毛茛科乌头属植物中分离得到的C20-二萜生物碱。其分子式为C22H35NO4，分子量为377.5250 g/mol。该化合物最初在北乌头（Aconitum kusnezoffii）中被发现，后在传统中药附子（Aconitum carmichaelii）中也得到确认。乌头属植物在中医中应用历史悠久，常被用于治疗疼痛、风湿和炎症等症，但其强烈的毒性也使其成为“双刃剑”。多根乌头碱作为其中一种活性成分，近年来因其独特的镇痛和潜在的抗炎活性而受到关注。
现有研究表明，多根乌头碱能够通过调控NF-κB信号通路，减少椎间盘退变过程中细胞外基质的降解，提示其在治疗骨关节退行性疾病方面的潜力。此外，其药理作用涉及多个关键靶点，包括TRPV1、大麻素受体CNR1以及阿片受体（OPRD1, OPRM1, OPRK1），这些靶点与疼痛感知和炎症调节密切相关。因此，多根乌头碱不仅是一个研究乌头属植物药效与毒性的重要分子，也可能为开发新型镇痛或抗炎药物提供先导化合物。
本文将从其化学结构、植物来源、药理机制、成药性评估及研究前景等方面，对这一天然产物进行系统性的专业解读。
多根乌头碱属于四环二萜生物碱，其结构复杂，具有多个手性中心，立体化学明确。从提供的SMILES字符串可以看出，分子中包含一个哌啶环与多个稠合环系，并连有多个羟基（-OH）和甲氧基（-OCH3）等官能团。这种复杂的环系和丰富的含氧取代基是其生物活性的结构基础。
其理化性质可通过一系列成药性参数进行初步评估：
- 分子量（MW）：377.5250 g/mol，略高于常规小分子药物（通常<500），但仍在可接受范围。
- 脂水分配系数（LogP）：计算值为1.7261，LogD（pH 7.4）为1.2897，表明该化合物具有适度的亲脂性，有利于跨膜吸收，但又不至于因脂溶性过强而导致代谢或分布问题。
- 极性表面积（TPSA）：73.16 Ų，反映了分子中多个含氧官能团（羟基、醚键）带来的极性。通常，TPSA > 140 Ų会显著影响膜渗透性，而多根乌头碱的TPSA处于中等水平，提示其可能具有一定的膜透过能力。
- 水溶性：预测值为0.9265 mg/mL，属于微溶至可溶范围，这与其适中的LogP和一定的极性相符。
- 渗透性：Caco-2细胞渗透性预测值（15.3226 × 10⁻⁶ cm/s）较高，提示其肠道吸收潜力良好。然而，其血脑屏障（BBB）穿透性被预测为“低”，这可能是由于其TPSA较高以及分子中存在极性基团，限制了其自由扩散进入中枢神经系统。这对于以中枢阿片受体为靶点的镇痛作用可能是一个挑战，但也可能降低其中枢副作用风险。
总体而言，多根乌头碱的化学结构赋予了其与多个生物靶点相互作用的潜力，而其理化性质显示其具备成为口服活性药物的部分基础。
多根乌头碱主要来源于毛茛科（Ranunculaceae）乌头属（Aconitum）植物。资料显示其存在于附子（Aconitum carmichaelii）中。附子是中药中的名贵药材，为乌头子根的加工品，其原植物即为Aconitum carmichaelii。此外，其在北乌头（A. kusnezoffii）中亦有发现。
乌头属植物在全球许多传统医学体系中均有应用，尤其在中医（TCM）中历史悠久。附子性大热，味辛、甘，有毒，归心、肾、脾经。传统功效为回阳救逆、补火助阳、散寒止痛。常用于治疗亡阳虚脱、肢冷脉微、心阳不足、胸痹心痛、虚寒吐泻、脘腹冷痛、肾阳虚衰、阳痿宫冷、阴寒水肿、寒湿痹痛等症。其“散寒止痛”的功效，与现代研究所揭示的镇痛、抗炎活性高度吻合。
然而，乌头属植物的剧毒性也广为人知，其主要毒性成分是双酯型二萜生物碱，如乌头碱、新乌头碱等，对心脏和神经系统有强烈毒性。多根乌头碱作为其中一种生物碱，其毒性相对较低，这从初步的毒性预测参数（Ames试验阴性、无染色体畸变、hERG抑制阴性）中可见一斑。传统中药通过复杂的炮制工艺（如浸泡、蒸煮、配伍）来降低乌头/附子的毒性，同时保留或转化出活性成分。多根乌头碱可能是在炮制过程中由毒性更高的双酯型生物碱水解转化而来，这体现了中药“减毒存效”或“减毒增效”的智慧。
多根乌头碱的药理活性研究目前虽处于早期阶段，但已显示出多方面的潜力，其作用机制涉及多个疼痛与炎症相关的关键靶点。
核心药理活性：
1. 镇痛作用：这是多根乌头碱最受关注的活性。其镇痛机制并非单一途径，而是可能通过作用于多个靶点产生协同效应。
2. 抗炎与抗椎间盘退变：现有描述明确指出，它能通过NF-κB信号通路减少椎间盘退变中细胞外基质（如胶原蛋白、蛋白聚糖）的降解。NF-κB是炎症反应的核心转录因子，其激活会导致多种促炎因子（如TNF-α, IL-1β, IL-6）和基质降解酶（如MMPs, ADAMTS）的表达。抑制NF-κB通路是治疗骨关节炎、椎间盘突出等退行性疾病的经典策略。
作用靶点与机制详解：
数据库提示多根乌头碱与以下5个靶点相关：
- TRPV1（瞬时受体电位香草酸亚型1）：又称辣椒素受体，是一种非选择性阳离子通道，广泛分布于感觉神经元。它可被热、酸、辣椒素等激活，介导痛觉和热觉的信号传递。拮抗TRPV1受体是开发新型镇痛药的重要方向，尤其对炎性痛和神经病理性痛有效。多根乌头碱可能通过调节TRPV1功能，降低疼痛神经元的兴奋性。
- CNR1（大麻素受体1）：大麻素系统是内源性疼痛调节系统的重要组成部分。CNR1主要分布于中枢神经系统，激活后可产生镇痛、抗炎、调节情绪等作用。多根乌头碱若作为CNR1的调节剂（激动剂或变构调节剂），可能通过此途径增强内源性镇痛。
- OPRD1、OPRM1、OPRK1（δ、μ、κ阿片受体）：这是经典的镇痛靶点。μ受体激动产生强效镇痛，但也伴随呼吸抑制、成瘾等严重副作用；δ和κ受体激动也参与镇痛，副作用谱不同。多根乌头碱与这三类阿片受体的相互作用，提示其可能具有阿片样活性。考虑到其BBB穿透性低，若其主要作用于外周阿片受体，则可能开发成外周选择性镇痛药，避免中枢副作用。
- NF-κB通路（虽未列为靶点，但为核心机制）：上述受体（特别是TRPV1和CNR1）的激活或抑制，其下游信号常会汇聚并影响NF-κB的活性。例如，TRPV1激活可促进NF-κB核转位，而CNR1激活可能抑制之。多根乌头碱可能通过上游受体调控，最终抑制NF-κB的转录活性，从而减少促炎因子和基质降解酶的生成，保护椎间盘细胞外基质。
相关疾病关联：
- 镇痛：其多靶点作用机制使其对多种疼痛类型（炎性痛、神经病理性痛）可能均有疗效。
- 椎间盘退变/骨关节炎：通过抗炎和抑制基质降解，直接针对疾病病理环节，具有疾病修饰潜力。
综上所述，多根乌头碱可能通过“多靶点、多途径” 的方式发挥镇痛和抗炎作用：一方面通过TRPV1、阿片受体、大麻素受体直接调节痛觉信号；另一方面通过抑制NF-κB通路减轻组织炎症和破坏。这种协同作用可能带来更好的疗效和更低的副作用风险。
基于提供的成药性参数，并结合Lipinski五规则（Rule of Five）等标准，可以对多根乌头碱作为口服药物先导化合物的潜力进行初步评估：
Lipinski五规则符合性分析：
1. 分子量（MW） < 500：377.5，符合。
2. 脂水分配系数（LogP） < 5：1.73，符合。
3. 氢键供体（HBD）数 < 5：从结构式推断，至少有3个羟基（-OH），可能还有仲胺，总数应小于5，可能符合。
4. 氢键受体（HBA）数 < 10：分子中包含4个氧原子和1个氮原子，均可作为HBA，总数5，符合。
5. 可旋转键数量：通常要求<10。从其刚性多环结构判断，可旋转键较少，可能符合。
因此，多根乌头碱基本符合Lipinski五规则，预示其具有较好的口服吸收潜力。
其他关键成药性参数解读：
- 吸收与分布：
- Caco-2渗透性（15.32）：数值较高，预示良好的肠道吸收。
- 血脑屏障（BBB）穿透性：预测为“低”。这对其药理作用是一把双刃剑。如果其镇痛作用主要依赖中枢阿片或大麻素受体，则低BBB穿透性是一个劣势。但如果其主要通过外周TRPV1、外周阿片受体或抗炎机制起效，则低BBB穿透性反而可以避免中枢神经系统副作用（如嗜睡、成瘾、呼吸抑制），提高安全性。
- 血浆蛋白结合率（PPB）：46.23%，属于中等偏低水平。这意味着有较高比例的游离药物可用于发挥药理作用，但半衰期可能相对较短。
- 代谢与毒性：
- Ames试验：预测为阴性（0.0），提示无致突变性。
- hERG抑制：预测为“否”，表明其心脏毒性（QT间期延长）风险较低，这是一个重要的安全性优势。
- 染色体畸变、皮肤/呼吸道致敏性、光毒性：均预测为阴性或无。
- 血清酶指标：预测显示可能引起血清AST（天冬氨酸氨基转移酶）和ALK（碱性磷酸酶）升高，提示存在潜在的肝损伤风险，这是在后续开发中需要重点监测的毒性终点。
综合评价：
多根乌头碱在口服吸收性、基本理化规则符合度以及初步遗传毒性和心脏安全性方面表现良好，具备成为口服活性先导化合物的基础。其主要挑战在于：① BBB穿透性低，需明确其镇痛作用的中枢与外周贡献比例；② 潜在的肝毒性信号需要实验验证；③ 作为天然产物，其合成可及性（Syn_Accessibility: 6.99） 有一定难度，但并非不可克服。未来研究需通过体内外药效和毒理实验，进一步确认其治疗窗口和安全性。
研究现状：
目前对多根乌头碱的研究尚处于临床前早期阶段。现有文献主要集中在：
1. 分离与鉴定：从各种乌头属植物中分离该成分，并确定其化学结构。
2. 初步活性筛选：基于其来源植物的传统用途，进行镇痛、抗炎等方向的体外和少量体内模型筛选。其通过NF-κB通路抗椎间盘退变的发现，代表了机制研究的一个深入方向。
3. 靶点预测与验证：通过计算模拟（如分子对接）预测其可能作用的靶点（如本文所列的5个受体），但大多数靶点的实验验证数据仍然缺乏，其是激动剂还是拮抗剂，亲和力如何，均有待明确。
应用前景与未来方向：
1. 新型多靶点镇痛药的先导化合物：其同时作用于TRPV1、阿片受体和大麻素受体的潜力值得深入探索。可以设计实验，验证其对各靶点的活性类型和强度，并研究多靶点协同是否真的能产生更强效、更安全（如降低阿片类成瘾风险）的镇痛效果。开发外周限制性的多靶点镇痛剂是一个有吸引力的方向。
2. 治疗肌肉骨骼疾病的候选分子：其抗炎和保护细胞外基质的作用，使其在骨关节炎、椎间盘退变、类风湿性关节炎等疾病的治疗中具有应用前景。需要在此类疾病动物模型中进一步验证其疗效。
3. 结构优化与成药性提升：基于其核心骨架进行结构修饰，是天然产物药物开发的关键步骤。可以针对其短板进行优化，例如：在保留活性的前提下，通过前药策略改善水溶性或BBB穿透性（若需要）；通过修饰降低潜在的肝毒性；简化结构以提高合成效率。
4. 中药附子“减毒增效”的现代科学阐释：研究多根乌头碱在附子炮制过程中的变化规律，及其与强毒性生物碱（如乌头碱）的转化关系，可以从化学物质基础层面阐明中药炮制的科学原理。
结论：
多根乌头碱是一个结构独特、作用机制多元的天然二萜生物碱。它既承载了传统中药乌头/附子的部分药用价值，又因其相对较低的毒性和明确的多靶点作用特征，为现代创新药物研发提供了有价值的化学模板。尽管前路尚需大量的生物学验证、药代动力学研究和安全性评价，但其在镇痛和抗炎领域展现出的潜力，无疑使其成为一个值得持续关注的天然产物明星分子。未来的研究应着重于靶点作用的确证、体内药效的深入评价以及基于结构的合理优化，以期最终将其从一种古老的植物成分，转化为具有明确临床价值的现代药物。
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