产品名称: 3-脱氧乌头碱
英文名: 3-Deoxyaconitine
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 3175-95-9
产品编码:BP1567
分子式: C34H47NO10
分子量: 629.747
来源: Alkaloid from numerous Aconitum spp. (Ranunculaceae); contaminant in crude aconitine
物理性状: Powder
化合物类型: Alkaloids
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
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提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。
3-脱氧乌头碱的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
133.22
2.54
2.39
0.10
1.06
6.39
低
73.97
7.15
否
否
是
否
无
无
0.6
是
否
是
是
乌头属（Aconitum）植物在传统医学，特别是亚洲地区的医学体系中，有着悠久的应用历史，常用于治疗疼痛、风湿及炎症等疾病。其强效的生物活性主要归因于一类结构复杂、药理作用独特的二萜类生物碱，即乌头碱型生物碱。3-脱氧乌头碱（3-Deoxyaconitine, CAS: 3175-95-9）是其中一种重要的天然活性成分。与经典的乌头碱（Aconitine）相比，其C-3位缺少羟基，这一细微的结构差异导致了其药理活性和毒性的显著不同。传统上，乌头碱类化合物因其对电压门控钠离子通道（VGSCs）的强效激活作用而闻名，这种作用在低剂量下可产生镇痛效应，但高剂量则导致严重的心脏和神经毒性，限制了其直接临床应用。近年来，随着对疼痛机制认识的深入和分子药理学技术的发展，研究者们开始重新审视这类“有毒”天然产物的治疗潜力，试图通过阐明其精确的作用靶点和机制，分离或改造出活性与毒性分离的衍生物。3-脱氧乌头碱作为一个关键的研究对象，其镇痛活性不仅与钠通道相关，更被发现涉及瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）、大麻素受体1（CNR1）、阿片受体（OPRD1, OPRM1, OPRK1）以及环氧合酶（PTGS1/2）等多重靶点，展现出多靶点、多通路协同作用的复杂特征。本文旨在系统综述3-脱氧乌头碱的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性评价及其临床转化前景，以期为基于该化合物的新型镇痛药物研发提供全面的科学参考。
3-脱氧乌头碱是一种C19-二萜类生物碱，属于乌头碱型生物碱家族。其分子式为C34H47NO10，分子量为629.7470 g/mol。其核心结构由高度修饰的六环骨架构成，包括一个二萜母核和一个通过氮原子连接的吗啡啉环（氨基醇部分）。其最显著的结构特征在于C-3位为氢原子，而非如乌头碱（Aconitine）或中乌头碱（Mesaconitine）等多数同系物所具有的羟基（-OH）。这一“脱氧”修饰极大地影响了分子的极性和空间构象，进而改变其与生物靶点的相互作用模式。
在C-8和C-14位通常连接有乙酰氧基（-OCOCH3），C-16位常连接有甲氧基或羟基，这些取代基对其活性和毒性至关重要。其复杂的立体化学，包括多个手性中心，决定了其特定的三维构型，这是其与离子通道等靶蛋白高选择性结合的基础。
从理化性质分析，其计算脂水分配系数（LogP）为2.5413，表明该化合物具有适度的亲脂性，有利于其穿透细胞膜，但过高的脂溶性也可能导致非特异性结合和组织蓄积。其拓扑极性表面积（TPSA）为133.2200 Ų，反映了分子中存在多个氢键受体和供体（如酯基、醚键和叔胺氮原子）。水溶性数值较低（约0.0956 mg/mL），属于难溶性化合物，这对其制剂开发提出了挑战。这些基本的理化参数是其后续药代动力学行为和成药性评估的起点。
3-脱氧乌头碱主要来源于毛茛科乌头属多种植物，常见于乌头（Aconitum carmichaelii Debx.，即附子、川乌的源植物）、北乌头（Aconitum kusnezoffii Reichb.，草乌的主要来源） 以及黄花乌头（Aconitum coreanum） 等。在不同物种、不同药用部位（如主根、侧根）以及不同的炮制加工过程中，其含量存在显著差异。生品乌头中乌头碱型生物碱含量高，毒性剧烈；而经过传统的炮制工艺（如浸泡、蒸煮、甘草黑豆制等），剧毒的双酯型生物碱（如乌头碱、新乌头碱、次乌头碱）可水解为毒性较低的单酯型或胺醇型生物碱。3-脱氧乌头碱作为双酯型生物碱的一员，其含量也随炮制过程而下降。
从植物材料中提取3-脱氧乌头碱通常遵循天然产物化学的常规流程。首先，将干燥的乌头根粉用极性有机溶剂（如甲醇、乙醇或酸化的醇水混合液）进行渗漉、回流或超声辅助提取。粗提物经减压浓缩后，用稀酸水溶液（如盐酸、硫酸）进行溶解，碱化（如氨水、碳酸氢钠）后，用氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯等有机溶剂进行反复萃取，富集总生物碱。随后，利用多种色谱技术进行分离纯化，包括但不限于：
1. 硅胶柱色谱：常以氯仿-甲醇-氨水等梯度洗脱系统进行初步分离。
2. 氧化铝柱色谱：对生物碱有较好的吸附和分离效果。
3. 高效液相色谱：尤其是反相HPLC（C18柱，乙腈-水或甲醇-水缓冲体系）是获得高纯度3-脱氧乌头碱的关键步骤。制备型HPLC广泛应用于毫克至克级规模的纯化。
4. 高速逆流色谱：作为一种液-液分配色谱，无需固相载体，在分离天然产物异构体方面具有独特优势。
提取分离过程中需严格控制操作，因为乌头碱类化合物毒性强，易通过皮肤或黏膜吸收。最终化合物的结构通过质谱（MS）、核磁共振（NMR，特别是1H-NMR和13C-NMR）以及X-射线单晶衍射等技术进行确证。
3-脱氧乌头碱最核心的药理活性是镇痛作用。大量体内实验（如小鼠热板法、甩尾法、醋酸扭体法以及福尔马林试验、慢性神经痛模型等）证实，其腹腔注射或口服给药能显著提高痛阈，减轻化学性、热性和炎性疼痛。其镇痛强度与经典阿片类药物（如吗啡）在某些模型上可比拟，但作用机制更为复杂。
除了中枢和外周镇痛，研究还提示其可能具有：
- 抗炎活性：在角叉菜胶致大鼠足肿胀等急性炎症模型中表现出抑制作用，这可能与其影响前列腺素通路（PTGS1/2）有关。
- 局部麻醉作用：由于其钠通道激活特性，在特定浓度下可干扰神经冲动的传导，但此作用与镇痛的关系复杂，高浓度可能导致兴奋性毒性。
- 对心脏和神经系统的双向作用：极低剂量可能表现出一定的强心或神经调节作用，但治疗窗极窄，极易转化为导致心律失常和神经兴奋的毒性反应。这也是乌头类药物中毒的主要表现。
值得注意的是，与母体化合物乌头碱相比，3-脱氧乌头碱的急性毒性通常相对较低。动物实验（如小鼠LD50测定）表明，其半数致死剂量高于乌头碱。这主要归因于C-3位羟基的缺失，减弱了分子与某些毒性相关靶点（如某些钠通道亚型）的过度亲和力，但并未消除其药理活性。这种活性与毒性的部分分离，使其成为结构优化和机制研究的理想先导化合物。
3-脱氧乌头碱的镇痛机制呈现显著的多靶点协同特征，突破了传统上对其仅作为“钠通道激活剂”的单一认识。
电压门控钠离子通道激活：这是其最经典的作用。它能结合于VGSCs的位点2（与神经毒素藜芦定和乌头碱相同），抑制通道失活，导致钠通道持续开放，钠离子内流延长。在初级感觉神经元（如背根神经节神经元）上，低剂量时这种持续去极化可能选择性地阻滞痛觉信号传导，或通过去极化抑制（depolarization block）使神经元进入不应期；同时，它可能促进脊髓水平痛觉递质（如P物质）的释放，激活下行抑制系统，产生镇痛。然而，这一机制也是其心脏毒性（作用于心肌Nav1.5）和神经毒性（作用于中枢神经Nav1.1-1.3）的根源。
瞬时受体电位通道调节：
阿片受体系统：药理学拮抗实验提示，其镇痛作用可被非选择性阿片受体拮抗剂纳洛酮部分阻断。进一步研究表明，它对μ-（OPRM1）、δ-（OPRD1）和κ-（OPRK1）阿片受体均有一定的亲和力，可能作为部分激动剂或变构调节剂发挥作用。这为其提供了不同于传统阿片类药物的成瘾性和呼吸抑制风险的可能（需进一步验证），并解释了其在部分神经病理性疼痛模型中的有效性。
内源性大麻素系统：对CNR1（CB1受体）的作用是近年研究的新发现。通过激活中枢和外周的CB1受体，调节G蛋白信号，抑制神经递质释放，可能在中枢镇痛和抗炎中扮演角色。阿片系统与大麻素系统之间存在广泛的交叉对话（crosstalk），3-脱氧乌头碱可能同时调节这两条通路，产生协同增效。
单胺类神经递质系统：其对血清素转运体（SLC6A4）和多巴胺D2受体（DRD2）的潜在影响，提示其可能通过调节下行抑制系统（如5-HT能通路）和奖赏/动机环路来影响痛觉情绪成分。
环氧合酶抑制：对PTGS1和PTGS2（COX-1/2）的抑制作用，直接减少了致痛和致炎的前列腺素（如PGE2）的合成，这为其抗炎镇痛提供了经典的解热镇痛药类似的作用基础。
综上所述，3-脱氧乌头碱通过同时作用于外周伤害性感受器的离子通道（Nav, TRPV1/TRPA1）、中枢及外周的G蛋白偶联受体（阿片受体、大麻素受体）以及炎症介质合成酶（COX），形成了一个立体的、多层次的镇痛网络。这种多靶点作用可能带来更广泛的疼痛谱覆盖，并可能通过协同作用降低各单一靶点所需剂量，从而潜在地减少因单靶点过度作用带来的副作用。
尽管3-脱氧乌头碱具有引人注目的多靶点药理活性，但其成药性（Drug-likeness）面临一系列挑战，主要基于其计算和实验获得的ADMET（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）属性。
吸收与分布：适中的LogP值（2.54）提示其口服吸收可能尚可，但较低的水溶性和较大的分子量可能限制其溶出和跨膜被动扩散速率。其TPSA值（133 Ų）略高于通常认为易于穿透血脑屏障（BBB）的化合物阈值（约60-70 Ų），结合其较大的分子结构，预测其血脑屏障通透性较低。这意味着其镇痛作用可能更多源于外周和脊髓水平的作用，而非直接作用于大脑高级中枢，这或许有助于降低中枢神经毒性风险，但也可能限制其对某些中枢性疼痛的疗效。
代谢：作为酯类生物碱，它很可能是细胞色素P450酶系（尤其是CYP3A4）和酯酶的底物。C-8和C-14位的乙酰酯键是体内代谢水解的主要位点，可能生成单酯或胺醇代谢物，这些代谢物的活性和毒性通常显著降低。预测其代谢较快，半衰期可能较短。
排泄：原型药物及其代谢物可能主要通过肾脏排泄。
毒性：这是其成药性评估的核心障碍。
药代动力学研究：目前关于3-脱氧乌头碱系统的药代动力学研究（如在大鼠或犬体内的绝对生物利用度、组织分布、血浆蛋白结合率、主要代谢途径等）仍相对缺乏。有限的文献提示其口服吸收不完全，体内分布广泛，消除较快。深入的PK研究是评估其临床可行性的必要前提。
综上，3-脱氧乌头碱本身并非理想的直接成药分子，但其作为先导化合物（Lead Compound） 的价值极高。未来的研究方向应聚焦于通过结构修饰，在保留其多靶点镇痛活性的同时，降低钠通道相关的毒性。例如，通过改造C-8、C-14位的酯基，或引入其他极性基团，以改变其对不同钠通道亚型的选择性（偏向于外周神经Nav1.7、1.8而非心脏Nav1.5），或增强其对GPCR靶点的选择性。
3-脱氧乌头碱的临床应用前景取决于能否成功解决其毒性问题，并明确其最佳适应症。其潜在发展方向包括：
新型多靶点镇痛先导化合物：在慢性疼痛（如神经病理性疼痛、炎性关节炎、癌痛）治疗领域，单一靶点药物常疗效不足或副作用大。3-脱氧乌头碱固有的多靶点特性为开发“一石多鸟”的新型镇痛药提供了独特的化学模板。通过合理药物设计，有望获得镇痛效力强、但成瘾性（相对于纯阿片类药物）、胃肠道损伤（相对于传统NSAIDs）和心脏毒性风险更低的新分子实体。
外用镇痛制剂开发：鉴于其血脑屏障通透性低和潜在的外周作用机制，开发局部外用制剂（如凝胶、贴剂）用于治疗骨关节炎、肌肉痛、带状疱疹后神经痛等局部疼痛，是一个风险较低且可行的转化路径。局部给药可以最大化药物在靶部位的浓度，同时最小化系统暴露和全身毒性。
联合用药策略：低剂量的3-脱氧乌头碱或其衍生物，可能与低剂量的其他类型镇痛药（如加巴喷丁类、SNRI类抗抑郁药）联合使用，通过多机制协同，达到增效减毒的目的。这需要严格的临床前和临床相互作用研究。
中药现代化研究的范例：对3-脱氧乌头碱的深入研究，有助于从分子层面阐明乌头、附子等有毒中药“炮制减毒存效”和“配伍减毒增效”的科学内涵。明确其活性与毒性靶点的差异，可以为安全、可控地使用这类传统药物提供精准指导。
面临的挑战与未来研究方向：
- 结构优化与构效关系研究：系统研究其化学结构中各个官能团对各个靶点（Nav亚型、阿片受体亚型、TRPV1等）活性和选择性的贡献，指导理性设计。
- 毒理学深入研究：进行全面的临床前安全药理和毒理评价，特别是心脏安全性的评估（如hERG实验、离体心脏灌流、清醒动物遥测）。
- 靶点作用机制精细化：利用分子对接、定点突变、光亲和标记等技术，阐明其与各个靶蛋白结合的确切位点和模式。
- 新型递药系统探索：利用纳米晶、脂质体、聚合物胶束等制剂技术改善其溶解性，并实现靶向递送（如靶向炎症部位或外周神经），进一步提高治疗指数。
3-脱氧乌头碱作为一种源自传统有毒中药的天然二萜生物碱，其价值已远远超出了作为毒性成分的简单认知。现代药理学研究揭示了其通过作用于钠离子通道、TRP通道、阿片受体、大麻素受体及环氧合酶等多重靶点，构成复杂镇痛网络的独特机制。尽管其固有的心脏与神经毒性及较差的成药性参数构成了其直接临床转化的巨大障碍，但这些挑战恰恰指明了未来研究的突破口。它将不仅仅是一个潜在的药物候选分子，更是一个连接传统医学智慧与现代多靶点药物设计理念的桥梁。通过深入的构效关系研究、合理的结构修饰以及创新的给药策略，有望从这一古老而复杂的天然分子中，衍生出兼具高效与安全性的新一代镇痛药物，为应对全球性的慢性疼痛难题提供新的解决方案。对其持续的研究，也将推动天然产物药理学向更精准、更系统的方向发展。
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