英文名: Talatisamine
中文别名: 塔拉胺; 塔拉萨敏；它拉乌头胺
英文别名: Talatizamine
Cas 号: 20501-56-8
产品编码：BP1359
分子式: C24H39NO5
分子量: 421.578
来源: Alkaloid from Aconitum talassicum, Aconitum nemorum, Aconitum carmichaeli, Aconitum variegatum, Aconitum franchetii, Aconitum forrestii, Aconitum columbianum, Aconitum saposhnikovii, Aconitum pseudogeniculatum and others
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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塔拉乌头胺的HPLC图谱
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
71.39
1.94
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0.76
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11.57
高
52.69
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否
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否
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有
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是
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是
否
心律失常是一类以心脏电活动起源或传导异常为特征的心血管疾病，严重威胁人类健康。尽管现有抗心律失常药物在临床应用中取得了一定成效，但其普遍存在的致心律失常风险、靶点选择性不足及副作用等问题，促使研究者不断探寻新型、高效且安全的治疗策略。天然产物因其结构多样性和丰富的生物活性，一直是创新药物发现的重要源泉。乌头属植物在传统医学中应用历史悠久，其富含的乌头生物碱类成分具有复杂而显著的生理活性，其中塔拉乌头胺（Talatisamine，CAS: 20501-56-8）作为一种具有独特药理特性的二萜类生物碱，近年来受到广泛关注。
塔拉乌头胺最初因其对钾离子通道的特异性阻滞作用而被识别，后续研究进一步揭示其在神经保护方面的潜力，特别是能够减弱β-淀粉样低聚物诱导的神经元毒性，这为其在神经系统退行性疾病领域的应用提供了线索。然而，其最引人注目的活性仍聚焦于心脏电生理领域。研究表明，塔拉乌头胺通过作用于多个与心律失常发生密切相关的离子通道靶点，如KCNA5、KCNH2、KCNQ1等，展现出调节心脏电活动的复杂网络效应。其成药性参数，如较高的血脑屏障通透性和较低的hERG抑制风险，为其作为候选药物提供了独特的优势。本文旨在系统综述塔拉乌头胺的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及其临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和潜在药物开发提供全面的科学参考。
塔拉乌头胺是一种C19-二萜类乌头生物碱，属于aconitine型骨架的衍生物。其分子式为C24H39NO5，分子量为421.5780。该化合物的核心结构由高度修饰的六环体系构成，包含一个氮杂六元环（D环）和多个含氧官能团。与乌头碱等高毒性乌头碱相比，塔拉乌头胺的结构特征在于其C8位通常连接一个乙酰氧基或类似基团，而C14位常为苯甲酰氧基或其衍生物，这些取代基的差异对其活性和毒性有显著影响。其立体化学复杂，存在多个手性中心，决定了其与生物靶点的特异性相互作用。
在理化性质方面，塔拉乌头胺的脂水分配系数（LogP）为1.9366，表明其具有适度的亲脂性，这有利于其穿透细胞膜并与疏水性靶点口袋结合。其拓扑极性表面积（TPSA）为71.39 Ų，反映了分子中极性原子（如氧、氮）暴露于溶剂的程度，该数值处于中等水平，提示其具有一定的膜通透性。水溶性数值为0.7566（单位通常为mg/mL或logS），表明其在水中溶解度有限，属于微溶或难溶化合物，这可能在制剂开发中带来挑战。这些理化参数共同决定了其基本的药物动力学行为。值得注意的是，其预测的血脑屏障通透性为“高”，这与其在神经保护研究中观察到的活性相吻合，意味着它能够有效进入中枢神经系统发挥作用。此外，关键的成药性预警指标显示，其对hERG钾通道（由KCNH2基因编码）无抑制活性，这初步规避了多数抗心律失常药物常见的致QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的风险。Ames试验结果为0.0，提示其在本测试体系下无致突变性，遗传毒性风险较低。
塔拉乌头胺主要来源于毛茛科乌头属（Aconitum）多种植物。该属植物广泛分布于北温带地区，尤其在中国、日本、喜马拉雅地区资源丰富。常见的来源植物包括乌头（Aconitum carmichaelii）、北乌头（Aconitum kusnezoffii） 以及塔拉乌头（Aconitum talassicum） 等，其名称“Talatisamine”即与后者相关。在这些植物中，塔拉乌头胺通常与其他结构相似的乌头生物碱（如乌头碱、中乌头碱、次乌头碱等）共存，含量因物种、产地、采收部位（主要是块根）和生长季节而异。
从植物材料中提取和分离塔拉乌头胺是一个涉及多步骤的精细过程。传统方法通常始于有机溶剂提取。干燥粉碎的乌头根粉常用乙醇、甲醇或酸水（如稀盐酸）进行渗漉或回流提取，以将生物碱成分充分溶出。提取液经浓缩后，用碱（如氨水）调节pH至碱性，使生物碱游离析出，再用氯仿、二氯甲烷等有机溶剂进行萃取，得到总生物碱粗品。
由于乌头生物碱结构高度相似，分离纯化塔拉乌头胺需要高效色谱技术。经典柱层析（如硅胶柱、氧化铝柱）常被用作初步分离，采用不同极性的溶剂系统（如氯仿-甲醇、石油醚-乙酸乙酯）进行梯度洗脱。现代分离则更多地依赖于高效液相色谱（HPLC）或中压制备液相色谱（MPLC），尤其是反相C18色谱柱，以乙腈-水或甲醇-水（常添加三乙胺等改性剂以减少拖尾）为流动相，能够实现高分辨率的分离。通过薄层色谱（TLC）或液相色谱-质谱联用（LC-MS）进行在线监测，结合核磁共振（NMR）和质谱（MS）进行结构确证，最终可获得高纯度的塔拉乌头胺单体。近年来，高速逆流色谱（HSCCC）等无需固相载体的液-液分配色谱技术，因其高回收率和避免不可逆吸附的优点，也被应用于此类生物碱的分离纯化。
塔拉乌头胺的药理活性研究主要围绕其对离子通道的调控作用展开，并延伸至神经保护领域，展现出多方面的生物效应。
1. 心脏电生理与抗心律失常活性：
作为一类特异性钾通道阻滞剂，塔拉乌头胺对心脏多种钾离子通道表现出抑制作用。早期离体心脏灌流和心电图研究表明，它能延长心肌动作电位时程（APD）和有效不应期（ERP），这一效应主要归因于其对延迟整流钾电流（尤其是快速激活成分IKr）和瞬时外向钾电流（Ito）的抑制。在多种实验性心律失常模型（如由氯化钡、乌头碱或电刺激诱导的室性心律失常）中，塔拉乌头胺显示出明确的保护作用，能降低心律失常的发生率和严重程度。其作用特点在于，相较于经典的III类抗心律失常药（如索他洛尔、多非利特），塔拉乌头胺对hERG/KCNH2通道的抑制较弱，这可能与其独特的结合位点或作用模式有关，从而潜在地降低了致心律失常风险。
2. 神经保护活性：
一项重要的研究发现，塔拉乌头胺能够显著减弱β-淀粉样蛋白低聚物对原代培养皮层神经元的毒性作用。β-淀粉样蛋白低聚物是阿尔茨海默病发病机制中的关键毒性物质，能诱导神经元突触功能障碍、氧化应激和凋亡。塔拉乌头胺的神经保护机制可能与其调节神经元膜电位、稳定细胞内钙稳态或影响与神经兴奋性相关的钾通道有关。这一发现为其在神经退行性疾病领域的应用开辟了新的研究方向。
3. 其他潜在活性：
基于其对离子通道的广泛影响，塔拉乌头胺可能还具有镇痛、抗炎等活性，这与部分乌头生物碱的传统用途相符，但针对塔拉乌头胺的这些研究相对较少，需要进一步验证。值得注意的是，许多乌头生物碱具有高心脏毒性和神经毒性，而塔拉乌头胺的毒性谱似乎有所不同，其治疗窗口和安全范围有待于系统的毒理学研究明确。
塔拉乌头胺的药理作用核心在于其作为多靶点离子通道调节剂，尤其对钾离子通道家族成员具有特异性阻滞作用。其作用机制涉及一个复杂的靶点网络，与心律失常的发生密切相关。
核心靶点：钾离子通道
* KCNA5（Kv1.5）：编码超快速延迟整流钾电流（IKur）的α亚基，主要存在于人心房肌细胞中。塔拉乌头胺对Kv1.5通道的阻滞，可特异性延长心房肌动作电位时程和有效不应期，而不影响心室肌，这使其成为潜在的房颤选择性治疗候选化合物。
* KCNH2（hERG/Kv11.1）：编码快速延迟整流钾电流（IKr）的α亚基，是心室复极的关键通道，也是药物致QT延长的主要靶点。成药性数据显示塔拉乌头胺“无hERG抑制”，提示其可能不直接强效阻滞此通道，或结合方式不同，这可能是其潜在安全性优势的关键。
* KCNQ1（Kv7.1）：与辅助亚基KCNE1共同形成缓慢延迟整流钾电流（IKs）通道。IKs是心脏应激状态下重要的复极储备。调节此通道可能影响心脏对交感兴奋的反应。
* 其他钾通道相关蛋白：如KCNE1（MinK），作为KCNQ1的调节亚基，其功能可能间接受到影响。
其他关键离子通道靶点：
除了钾通道，塔拉乌头胺的作用谱还延伸至其他离子通道，这解释了其复杂的电生理效应。
* SCN5A（Nav1.5）：编码心脏电压门控钠通道的α亚基，负责动作电位0期快速去极化的INa电流。调节钠通道可影响心肌兴奋性和传导速度。
* CACNA1C（Cav1.2）：编码L型电压门控钙通道的α1C亚基，介导平台期钙内流（ICa-L），对兴奋-收缩耦联和部分起搏活动至关重要。影响钙通道可能具有正性肌力作用或触发活动风险。
* 配体门控离子通道：如CHRNA7（神经元烟碱型乙酰胆碱受体α7亚基）和CHRM2（M2毒蕈碱型乙酰胆碱受体）。前者是钙渗透性的离子通道，参与胆碱能抗炎通路和认知功能；后者是G蛋白偶联受体，通过Gi蛋白抑制腺苷酸环化酶并激活内向整流钾电流（IK,ACh），在迷走神经对心率的调节中起核心作用。塔拉乌头胺对这些受体的作用，可能关联其神经保护活性及对自主神经调节的影响。
间接作用靶点：
* ATP1A1：编码钠钾泵（Na+/K+-ATP酶）的α1亚基。虽然塔拉乌头胺是否直接抑制该泵尚不明确，但乌头碱类化合物有时会影响离子泵功能，从而间接改变细胞内Na+、K+浓度梯度，影响膜电位和离子通道功能。
综上所述，塔拉乌头胺通过协同或拮抗性地作用于这一系列离子通道和受体，形成一个多靶点调控网络，从而综合影响心肌细胞的自动节律性、兴奋性、传导性和不应期，最终发挥其抗心律失常效应。其对Kv1.5的相对选择性以及对hERG的低亲和力，构成了其独特的作用特征。
基于其理化性质和初步生物学数据，塔拉乌头胺展现出一些有吸引力的成药性特征，但也面临挑战。
优势：
1. 靶点选择性潜力：对KCNA5（Kv1.5）等心房特异性靶点的作用，结合对心室hERG通道的低抑制风险，理论上可实现“房颤选择性治疗”，即有效治疗房颤而不增加心室性心律失常风险，这是当前抗心律失常药物研发的难点和热点。
2. 良好的中枢渗透性：预测的高血脑屏障通透性，支持其在阿尔茨海默病等中枢神经系统疾病中发挥直接的神经保护作用，拓宽了其应用范围。
3. 初步安全性信号：无hERG抑制和Ames试验阴性是重要的早期安全性指标，降低了心脏毒性和遗传毒性方面的担忧。
挑战与未知：
1. 水溶性差：LogP为1.94且水溶性有限，可能影响其口服生物利用度和静脉制剂的开发。可能需要通过成盐（如形成盐酸盐、柠檬酸盐）、制备成环糊精包合物、纳米晶或脂质体等剂型策略来改善溶解性和溶出速率。
2. 药代动力学数据缺乏：目前公开的关于塔拉乌头胺的体内吸收、分布、代谢、排泄（ADME）的系统研究非常有限。其口服吸收程度、血浆蛋白结合率、主要代谢器官（ likely肝脏，通过细胞色素P450酶系）、代谢产物活性与毒性、消除半衰期等关键参数均属未知。这些是决定给药方案和临床前/临床开发策略的核心。
3. 治疗窗口需明确：尽管hERG风险低，但乌头生物碱固有的治疗窗窄的特性仍需警惕。需要全面的毒理学研究，包括急毒、长毒、心血管系统安全药理（如对血压、心率、心功能的影响）以及可能的神经毒性评估，以确定其安全剂量范围。
4. 潜在药物相互作用：作为可能经CYP450代谢的物质，它可能与临床常用药物发生代谢层面的相互作用，需进行体外代谢表型和相互作用研究。
塔拉乌头胺独特的药理特征为其在心血管和神经系统疾病治疗领域带来了颇具吸引力的应用前景，但转化之路仍需克服诸多科学挑战。
潜在临床应用方向：
1. 心房颤动的治疗与预防：这是其最直接、最具前景的应用方向。基于对Kv1.5通道的阻滞作用，塔拉乌头胺有望开发成为新型的心房选择性III类抗心律失常药。与胺碘酮（多通道阻滞，副作用多）或决奈达隆（疗效有限）相比，理论上具有更好的安全性；与维纳卡兰（心房选择性钠通道阻滞剂）相比，作用机制互补。它可能用于房颤的复律、维持窦性心律，甚至预防房颤复发，尤其适用于对现有药物不耐受或疗效不佳的患者。
2. 其他类型心律失常：其对多离子通道的广泛作用，也可能对某些室性心律失常有效，但需谨慎评估其致心律失常风险。
3. 神经退行性疾病的辅助治疗：鉴于其抗β-淀粉样蛋白神经毒性的活性，塔拉乌头胺或可作为阿尔茨海默病的潜在疾病修饰剂或辅助治疗药物，旨在保护神经元、延缓认知功能下降。其高BBB通透性是实现此目标的关键优势。
4. 疼痛管理：部分乌头生物碱有镇痛传统，塔拉乌头胺对神经元离子通道的调节可能产生镇痛效应，特别是对于神经病理性疼痛，值得探索。
未来研究展望与挑战：
1. 深入靶点机制研究：需运用膜片钳、分子对接、突变分析等技术，精确阐明塔拉乌头胺与各靶点（尤其是Kv1.5）的结合位点、作用动力学和状态依赖性（如对开放态、关闭态或失活态通道的偏好），这有助于基于结构的优化设计。
2. 系统药代动力学与毒理学研究：这是推进其临床前开发的首要任务。必须建立灵敏的生物分析方法，在啮齿类和非啮齿类动物中全面评估其ADME特性，并进行GLP规范的毒理学研究，明确其安全范围。
3. 结构优化与衍生物开发：天然产物常作为先导化合物。基于塔拉乌头胺的核心骨架，通过半合成或全合成手段进行结构修饰，旨在提高靶点选择性（如强化对Kv1.5 vs. hERG的选择性指数）、改善水溶性和代谢稳定性、降低潜在毒性，从而获得更优的候选药物。
4. 疾病模型验证：需要在更接近人类疾病的动物模型（如大型动物房颤模型、阿尔茨海默病转基因小鼠模型）中验证其疗效和长期安全性。
5. 制剂学研究：针对其溶解性差的缺点，开发适合口服或注射给药的先进制剂。
塔拉乌头胺作为一种源自传统药用植物的天然二萜生物碱，凭借其特异性钾通道阻滞活性及多靶点作用特征，在现代药理学研究中焕发出新的生命力。它不仅为抗心律失常药物研发，特别是心房选择性治疗策略，提供了一个极具特色的先导化合物，其显著的神经保护活性也为其在神经科学领域的应用打开了新窗口。其固有的高血脑屏障通透性和低hERG抑制风险，构成了其区别于许多合成药物的独特优势。
然而，从天然活性分子到潜在治疗药物的道路依然漫长。当前对其认知仍存在大量空白，尤其是系统的药代动力学、毒理学数据以及精确的分子作用机制细节。未来的研究需要整合天然产物化学、药理学、药物代谢动力学、毒理学和药物化学等多学科力量，围绕塔拉乌头胺展开深入探索。通过阐明其作用网络、优化其成药性、并在高级疾病模型中验证疗效，有望将这一古老植物中的化学信使，转化为对抗心律失常和神经退行性疾病等重大健康问题的新型武器。塔拉乌头胺的研究历程，再次印证了从天然宝库中探寻复杂疾病治疗新策略的永恒价值与无限潜力。
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