新甘草苷

产品名称: 新甘草苷
英文名: Neoliquiritin
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 5088-75-5
产品编码:BP3267
分子式: C₂₁H₂₂O₉
分子量: 418.398
来源:
物理性状:
化合物类型: Flavonoids

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

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提供改善产品水溶性解决方案，改善化合物在水中的溶解度，便于进行各种活性试验和临床应用。

新甘草苷的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

甘草（Glycyrrhiza uralensis Fisch.）作为传统中药中应用最为广泛的药材之一，素有“国老”之称，其化学成分复杂，药理作用多样。甘草酸及其苷元甘草次酸长期以来被视为甘草的主要活性成分，其抗炎、抗病毒、保肝等作用已得到深入研究。然而，随着分离鉴定技术的进步和药理研究模型的精细化，甘草中一系列黄酮类化合物逐渐进入研究视野，并展现出不可忽视的生物活性。新甘草苷（Neoliquiritin， CAS: 5088-75-5）便是其中一种具有重要研究价值的二氢黄酮苷。作为甘草的特异性成分之一，新甘草苷不仅体现了甘草“调和诸药”的部分物质基础，其独特的抗炎活性及相关的作用机制，特别是在调节肾上腺皮质功能方面的潜在作用，为开发新型、靶向性更强的抗炎药物或调节内分泌紊乱的天然产物先导化合物提供了新的思路。本文旨在系统综述新甘草苷的化学结构、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性特征及其临床应用前景，以期为该化合物的深入研究和开发利用提供全面的科学参考。

化学结构与理化性质

新甘草苷是一种典型的二氢黄酮碳苷，其化学名称为(2S)-7-羟基-2-(4-羟基苯基)-8-[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)氧杂环己烷-2-基]-2,3-二氢-4H-1-苯并吡喃-4-酮。其分子式为C21H22O9，分子量为418.3980。

从结构上看，新甘草苷的核心是二氢黄酮母核（A环和C环），其A环7位连有羟基，B环为对羟基苯基。其最显著的结构特征在于，糖基（葡萄糖基）通过碳-碳键直接连接在A环的8位碳原子上，形成碳苷键。这种C-糖苷键相较于常见的O-糖苷键，具有更强的化学稳定性和代谢稳定性，不易被胃肠道中的酸或糖苷酶水解，这可能是其口服生物利用度相关特性的结构基础。

基于其化学结构，新甘草苷表现出特定的理化性质。其计算脂水分配系数（LogP）为0.3567，表明该化合物具有适中的亲脂性，偏向于亲水性。拓扑极性表面积（TPSA）高达145.91 Ų，这主要归因于分子中众多的羟基和糖环上的氧原子，高TPSA是影响其膜通透性的重要因素。理论计算的水溶性值为1.9686 mg/mL，属于可溶范围，这与其糖苷结构和多个极性官能团相符。这些理化参数共同决定了新甘草苷在生物体内的基本行为：较好的水溶性有利于其在体液中的分布，但较高的极性和TPSA也暗示其跨膜转运（尤其是跨血脑屏障）可能存在挑战，后续的成药性评价数据也证实了这一点。

植物来源与提取方法

新甘草苷主要来源于豆科甘草属植物，其中以乌拉尔甘草（Glycyrrhiza uralensis Fisch.）为主要来源，在光果甘草（G. glabra L.）和胀果甘草（G. inflata Bat.）中亦有分布。它在甘草根及根茎中含量相对稳定，是区别于其他植物的特征性成分之一，常被用作甘草药材及其制剂的质量控制指标成分。

从甘草中提取分离新甘草苷通常遵循天然产物化学的常规流程，并结合其理化性质进行优化。常见的提取方法包括：
1. 溶剂提取法：最常用的是不同浓度的乙醇（如50%-70%）或甲醇水溶液进行回流提取或超声辅助提取。乙醇因其安全性、成本效益和较好的提取效率而成为首选。提取液经减压浓缩后得到粗提物。
2. 分离纯化：粗提物通常依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇等有机溶剂进行梯度萃取，新甘草苷因其极性较大，主要富集在正丁醇萃取部位或水层。进一步的纯化依赖于柱层析技术，如大孔吸附树脂柱（如D101、AB-8）、硅胶柱层析、聚酰胺柱层析以及高效液相色谱（HPLC）制备色谱。其中，反相C18色谱柱在最终的精制纯化中应用广泛。
3. 鉴定：分离得到的单体化合物通过现代波谱技术进行结构鉴定，包括紫外光谱（UV）、红外光谱（IR）、质谱（MS，特别是高分辨质谱HR-MS）以及核磁共振谱（NMR，包括1H-NMR、13C-NMR及2D-NMR如HSQC、HMBC等），最终确定其为新甘草苷。

近年来，一些绿色、高效的提取技术如超临界CO2流体萃取（需加入夹带剂如乙醇）、微波辅助提取和加压溶剂萃取等也被探索用于甘草黄酮类成分的提取，以期提高效率、减少溶剂消耗。

药理活性研究

新甘草苷的药理活性研究目前虽不及甘草酸深入，但已揭示出其在多个方面具有显著的生物效应，其中以抗炎活性最为突出。

1. 抗炎活性：这是新甘草苷被研究最广泛的药理作用。在多种急慢性炎症模型中，新甘草苷均表现出良好的抗炎效果。例如，在脂多糖（LPS）诱导的RAW 264.7巨噬细胞炎症模型中，新甘草苷能剂量依赖性地抑制一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）以及促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和IL-1β的产生。在动物模型中，如角叉菜胶诱导的大鼠足爪肿胀、二甲苯诱导的小鼠耳廓肿胀以及醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性增高模型，新甘草苷灌胃或腹腔给药均能显著减轻炎症反应。其抗炎作用不依赖于肾上腺，提示其具有直接的抗炎机制。

2. 神经保护与抗抑郁活性：基于炎症与抑郁症发病的密切关联（“炎症假说”），新甘草苷的抗炎作用延伸至中枢神经系统研究。研究表明，新甘草苷能改善慢性不可预见性温和应激（CUMS）诱导的抑郁样小鼠行为，其机制可能与抑制海马区神经炎症、调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴过度活化、促进脑源性神经营养因子（BDNF）表达有关。这为其在情绪障碍治疗中的应用提供了实验依据。

3. 调节肾上腺皮质功能：这是新甘草苷一个极具特色的研究方向。甘草及其成分素有“类皮质激素”样作用的记载。新甘草苷的研究发现，它可能通过影响肾上腺皮质激素的合成、代谢和信号传导等多个环节发挥作用。例如，它可能调控与皮质醇合成相关的酶（如CYP11B1），影响皮质醇与醛固酮的相互转化（通过调节11β-羟基类固醇脱氢酶HSD11B1/HSD11B2的平衡），以及干预糖皮质激素受体（NR3C1）和盐皮质激素受体（NR3C2）的活性。这种多靶点调节特性，使其在治疗HPA轴功能紊乱相关疾病（如某些类型的库欣综合征、肾上腺皮质功能减退、代谢综合征等）方面具有潜在价值。

4. 其他活性：初步研究还提示新甘草苷可能具有抗氧化、抗溃疡、缓解药物性肝损伤等作用，这些活性往往与其抗炎和细胞保护效应相互关联。

作用机制与分子靶点

新甘草苷的药理作用，尤其是抗炎和肾上腺皮质调节作用，是通过作用于多个分子靶点和信号通路实现的。根据现有研究，其核心作用机制与以下几个关键靶点密切相关：

1. 核因子-κB（NF-κB）信号通路：这是新甘草苷发挥抗炎作用的核心机制。在LPS等刺激下，新甘草苷能抑制IκBα的磷酸化和降解，从而阻止NF-κB p65亚基的核转位。进入细胞核的p65减少，导致下游一系列促炎介质（iNOS、COX-2、TNF-α、IL-6等）的基因转录受到抑制。这是其减少NO、PGE2和炎性细胞因子产生的直接原因。

2. 丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路：新甘草苷还能抑制LPS诱导的MAPK家族成员，包括p38、细胞外信号调节激酶（ERK）和c-Jun N-末端激酶（JNK）的磷酸化激活。MAPK通路与NF-κB通路存在交叉对话，共同调控炎症反应。新甘草苷对这两条通路的双重抑制，增强了其抗炎效果。

3. 肾上腺皮质激素相关靶点：

   • 11β-羟基类固醇脱氢酶（HSD11B1/HSD11B2）：HSD11B1主要将无活性的可的松转化为有活性的皮质醇，而HSD11B2则将皮质醇氧化为可的松，保护盐皮质激素受体。新甘草苷可能通过调节这两种酶的活性或表达，影响局部组织（如肝脏、脂肪、中枢神经系统）中活性糖皮质激素的水平，从而在不影响全身激素水平的情况下，发挥局部抗炎或代谢调节作用。
   • 细胞色素P450家族11亚家族B成员1（CYP11B1）：这是皮质醇生物合成最后一步的关键酶。新甘草苷可能通过影响该酶的活性，直接干预肾上腺皮质醇的合成。
   • 核受体亚家族3成员C（NR3C1/ NR3C2）：即糖皮质激素受体（GR）和盐皮质激素受体（MR）。新甘草苷或其代谢产物可能作为这些受体的调节剂（激动剂、拮抗剂或选择性调节剂），影响下游抗炎基因或水盐平衡相关基因的转录。有研究提示，某些甘草黄酮成分具有选择性糖皮质激素受体调节剂（SEGRM）的特性，既能发挥抗炎作用，又能避免全身性糖皮质激素的副作用，新甘草苷是否具有此特性值得深入研究。

4. NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体：最新研究开始关注新甘草苷对炎症小体的影响。NLRP3炎症小体的激活是导致IL-1β成熟和释放的关键步骤。初步证据表明，新甘草苷可能通过抑制NLRP3炎症小体的组装和激活，减少caspase-1的活化和IL-1β的分泌，这为其在治疗与炎症小体过度活化相关的疾病（如自身炎症性疾病、神经退行性疾病）方面提供了新的机制视角。

综上所述，新甘草苷通过作用于NF-κB、MAPK、NLRP3等经典炎症通路，并精细调节HSD11B1/2、CYP11B1及NR3C1/2等肾上腺皮质功能关键靶点，形成了一个多靶点、多层次的网络化作用机制，这可能是其发挥广泛药理活性的分子基础。

成药性评价与药代动力学

基于计算化学和初步的实验研究，对新甘草苷的成药性（Drug-likeness）和药代动力学（PK）特征可进行如下评估：

1. 成药性参数分析：根据提供的参数，新甘草苷的分子量（418.4）符合类药五规则（Rule of Five），LogP值（0.36）适中，表明其具有较好的亲水亲油平衡。然而，其较高的TPSA（145.9 Ų）通常意味着较差的细胞膜被动扩散能力，这与其预测的低血脑屏障（BBB）透过率相符，提示原型药物直接进入中枢神经系统可能受限，其神经保护作用可能部分通过外周抗炎或调节HPA轴间接实现，或依赖于其代谢产物。hERG抑制风险为“否”，是一个积极的信号，表明其潜在的心脏毒性风险较低。Ames试验结果为0.0（通常指无致突变性），提示其遗传毒性风险低。这些初步的计算机预测结果为其进一步开发提供了有利的起点。

2. 吸收、分布、代谢、排泄（ADME）：

   • 吸收：作为C-糖苷，新甘草苷在胃肠道中相对稳定，不易被水解。但其高极性和分子量可能限制其通过被动扩散在小肠上段的吸收。它可能通过肠道中的转运蛋白（如葡萄糖转运体）被部分吸收，或依赖于结肠菌群的代谢转化。口服生物利用度有待于体内药代动力学研究的精确测定。
   • 分布：预测显示其难以透过血脑屏障。由于其具有一定的亲水性，预计其分布容积可能不大，主要分布于血液和细胞外液丰富的组织。
   • 代谢：新甘草苷在体内的代谢途径尚不完全清楚。作为黄酮C-苷，其代谢可能包括：I相代谢，如羟基化、去甲基化；II相代谢，如葡萄糖醛酸化和硫酸化结合反应，这是黄酮类化合物常见的消除途径。肝脏是其主要代谢器官。其C-糖苷键可能使其比O-糖苷更慢地释放出苷元，从而影响其代谢动力学。
   • 排泄：结合后的代谢产物主要通过肾脏随尿液排泄，部分也可能通过胆汁进入肠道随粪便排出。

目前，关于新甘草苷系统、完整的临床前药代动力学研究报道仍较少，这是其迈向药物开发过程中亟待填补的关键数据空白。未来需要建立灵敏、特异的生物分析方法（如LC-MS/MS），深入研究其在不同动物模型中的绝对生物利用度、血浆蛋白结合率、组织分布、主要代谢产物及排泄途径。

临床应用前景与展望

新甘草苷作为一种具有明确抗炎活性和独特肾上腺皮质调节潜力的天然化合物，其临床应用前景广阔，但也面临挑战。

1. 潜在应用方向：

   • 炎症相关性疾病：鉴于其明确的抗炎机制，新甘草苷可用于开发治疗类风湿关节炎、炎症性肠病、过敏性皮炎、哮喘等慢性炎症性疾病的药物或功能性食品添加剂。其多靶点作用可能带来更好的疗效和更低的副作用。
   • 内分泌与代谢性疾病：针对其调节HSD11B1/2和GR的潜力，新甘草苷有望成为治疗代谢综合征、2型糖尿病、非酒精性脂肪肝病的新选择。通过抑制脂肪组织或肝脏中的HSD11B1，减少局部皮质醇的再生，改善胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱，同时避免全身性糖皮质激素治疗的副作用。
   • 神经精神疾病：基于其抗炎和抗抑郁的临床前证据，以及调节HPA轴的作用，新甘草苷在辅助治疗抑郁症、焦虑症等情绪障碍方面具有潜力。尽管BBB透过率低，但其通过外周抗炎和调节HPA轴可间接影响中枢功能，或可通过结构修饰提高其入脑能力。
   • 作为先导化合物进行结构优化：以其为母核，通过药物化学手段进行结构修饰（如引入特定基团以改善LogP、降低TPSA、增强靶点亲和力或代谢稳定性），有望开发出活性更强、选择性更高、药代动力学性质更优的全新药物候选分子。

2. 面临的挑战与展望：

   • 作用机制深度解析：目前对新甘草苷作用靶点的认识仍多基于关联性研究和初步验证。需要运用化学生物学手段（如亲和垂钓、分子对接与定点突变验证、基因敲除/敲低技术）精确鉴定其直接作用靶点，并阐明其网络化调控的细节。
   • 系统药代动力学与毒理学研究：必须尽快开展符合新药研究规范的临床前ADME和系统毒理学（急性、亚慢性、生殖毒性等）评价，明确其安全窗，这是其能否进入临床试验的关键。
   • 制剂学研究：针对其可能存在的口服吸收不佳问题，需要开发新型给药系统，如纳米粒、脂质体、自微乳等，以提高其生物利用度和靶向性。
   • 临床证据缺乏：所有潜力最终需经临床试验验证。需要设计严谨的临床试验，探索其在特定人群（如轻度抑郁、早期代谢综合征患者）中的有效性和安全性。

结语

新甘草苷作为甘草中独具特色的二氢黄酮C-苷，已从一种质量标志物逐渐成长为具有重要研究价值的活性天然产物。其通过抑制NF-κB、MAPK等经典炎症通路，并精细调控HSD11B1/2、GR等肾上腺皮质功能关键节点，展现出多靶点、网络化的抗炎和内分泌调节作用。初步的成药性预测显示其具有较低的hERG抑制和致突变风险，但较高的极性和低血脑屏障透过率提示其药物开发需在结构优化或制剂创新上寻求突破。尽管在作用机制深度、系统药代动力学和临床转化方面仍面临诸多挑战，但新甘草苷所展现出的独特药理活性和相对明确的作用靶点，使其在治疗慢性炎症性疾病、内分泌代谢紊乱及情绪障碍等领域具有广阔的开发前景。未来，通过多学科交叉的深入研究，新甘草苷有望从实验室走向临床，成为源自传统中药的现代创新药物，或为设计新一代选择性激素调节剂提供宝贵的天然模板。