产品名称: 光甘草酮
英文名: Glabrone
中文别名: 光果甘草酮
英文别名: Morusin hydroperoxide; Eurycarpin B
Cas 号: 60008-02-8
产品编码:BP3962
分子式: C₂₀H₁₆O₅
分子量: 336.343
来源:
物理性状:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

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光甘草酮的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

光甘草酮（Glabrone）：从天然异黄酮到多靶点先导化合物的研究进展

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的长期斗争中扮演着不可替代的角色。甘草（Glycyrrhiza spp.）作为传统医学中应用最为广泛的药用植物之一，其根茎中富含多种具有显著生物活性的黄酮类化合物。在甘草的化学成分家族中，光甘草酮（Glabrone）作为一种独特的异黄酮类化合物，近年来因其多方面的药理活性而受到研究者的广泛关注。

光甘草酮（CAS号：60008-02-8）最早从甘草根中分离鉴定，其化学结构属于异黄酮亚类。与甘草中常见的甘草酸、甘草苷等成分不同，光甘草酮展现出更为多样化的生物活性谱系。研究表明，该化合物不仅是过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）的强效天然配体，还作为特异性UGT1A9探针底物在药物代谢研究中具有重要价值。更为引人注目的是，光甘草酮的代谢产物能够通过抑制神经氨酸酶（NA）阻断流感病毒的释放，这为抗流感药物研发提供了新的思路。

从药物化学角度看，光甘草酮的分子量为336.34 Da，LogP值为3.58，显示出适中的脂溶性，其拓扑极性表面积（TPSA）为79.90 Ų，符合类药性化合物的基本特征。初步的毒理学评估显示，该化合物对hERG通道无抑制作用，Ames试验结果提示其遗传毒性风险较低，这些特性为其进一步的药物开发奠定了基础。

本文将从化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景等多个维度，对光甘草酮的研究进展进行系统综述，以期为该天然产物的深入研究和开发利用提供参考。

化学结构与理化性质

化学结构特征

光甘草酮属于异黄酮类化合物，其基本骨架由两个苯环（A环和B环）通过一个含氧杂环（C环）连接而成。与典型的异黄酮结构相比，光甘草酮在C环的2,3位之间具有双键，形成共轭体系，这赋予其特定的紫外吸收特征和化学反应活性。具体而言，光甘草酮的化学结构可描述为：3-(2,4-二羟基苯基)-5,7-二羟基-4H-色烯-4-酮，其分子式为C₂₀H₁₆O₅。

结构中的多个酚羟基（5,7,2',4'-四羟基）使其具有较强的氢键供体和受体能力，这与其生物活性密切相关。特别是A环上的5,7-二羟基和B环上的2',4'-二羟基排列方式，为分子提供了与多种蛋白质靶点相互作用的分子识别位点。

理化性质参数

光甘草酮的理化性质参数为其药代动力学行为和成药性提供了重要信息：

• 分子量：336.34 Da，处于小分子药物的理想范围内（<500 Da）
• 脂水分配系数（LogP）：3.58，表明该化合物具有适中的脂溶性，有利于跨膜转运
• 拓扑极性表面积（TPSA）：79.90 Ų，低于140 Ų的阈值，提示其具有良好的口服吸收潜力
• 水溶性：0.0122 mg/mL，水溶性较低，这可能是其口服生物利用度受限的因素之一
• 血脑屏障穿透性：低，表明光甘草酮不易进入中枢神经系统，可能减少中枢相关副作用
• hERG抑制：阴性，提示其心脏毒性风险较低
• Ames试验：0.6（弱阳性倾向），需要进一步评估其遗传毒性风险

值得注意的是，光甘草酮的水溶性较差（0.0122 mg/mL），这在实际应用中可能限制其制剂开发和生物利用度。然而，其适中的LogP值（3.58）表明，通过适当的制剂技术（如纳米乳、脂质体、环糊精包合等）可能改善其溶解性和吸收特性。

植物来源与提取方法

植物来源

光甘草酮主要存在于豆科（Fabaceae）甘草属（Glycyrrhiza）植物的根和根茎中。甘草属植物全球约有30种，主要分布于欧亚大陆、北非和美洲的温带及亚热带地区。其中，光甘草酮含量较高的物种包括：

1. 乌拉尔甘草（Glycyrrhiza uralensis Fisch.）：中国药典收载的正品甘草来源，广泛分布于中国北方地区
2. 胀果甘草（Glycyrrhiza inflata Bat.）：主要分布于中国西北干旱地区
3. 光果甘草（Glycyrrhiza glabra L.）：欧洲和西亚地区的主要药用甘草品种

研究表明，光甘草酮在甘草根中的含量通常较低，约为0.01%-0.05%（干重），属于甘草中的微量活性成分。其含量受多种因素影响，包括植物品种、生长环境、采收季节、加工方式等。一般而言，野生甘草中光甘草酮的含量高于栽培品种，秋季采收的根茎中含量较高。

提取与纯化方法

传统提取方法

传统的光甘草酮提取主要采用有机溶剂浸提法。常用的溶剂包括甲醇、乙醇、乙酸乙酯等。典型的提取流程为：干燥甘草根粉碎后，用70%-95%乙醇在室温或加热条件下浸泡提取，提取液经减压浓缩后得到粗提物。然而，由于光甘草酮在甘草中的含量较低，且与其他黄酮类成分结构相似，传统方法往往需要多步纯化才能获得高纯度产品。

现代提取技术

为提高提取效率和选择性，研究者开发了多种现代提取技术：

1. 超声辅助提取（UAE）：利用超声波的空化效应破坏细胞壁，加速目标成分的溶出。在优化条件下（超声功率300W，温度50°C，时间30分钟），光甘草酮的提取率可比传统方法提高30%-50%。

2. 微波辅助提取（MAE）：利用微波的介电加热效应，使植物细胞内部温度迅速升高，促进目标成分的释放。该方法具有提取时间短（通常5-10分钟）、溶剂用量少的优点。

3. 超临界流体萃取（SFE）：以CO₂为萃取介质，通过调节压力和温度实现选择性萃取。该方法绿色环保，产品纯度高，但设备成本较高。

纯化策略

粗提物中光甘草酮的纯化通常采用柱色谱技术：

• 硅胶柱色谱：以氯仿-甲醇或石油醚-乙酸乙酯系统进行梯度洗脱，可初步富集光甘草酮
• 聚酰胺柱色谱：利用黄酮类化合物与聚酰胺之间的氢键吸附作用，实现较好的分离效果
• 高效制备液相色谱（HPLC）：采用C18反相柱，以乙腈-水或甲醇-水系统为流动相，可获得纯度>98%的光甘草酮单体

近年来，高速逆流色谱（HSCCC）和分子印迹技术也被应用于光甘草酮的分离纯化，这些方法具有操作简便、回收率高的特点。

药理活性研究

糖脂代谢调控作用

光甘草酮作为PPAR-γ的天然配体，在糖脂代谢调控方面展现出显著的生物活性。PPAR-γ是核受体超家族成员，在脂肪组织、肝脏和骨骼肌中高表达，参与调控胰岛素敏感性、脂肪细胞分化和葡萄糖稳态。

体外研究表明，光甘草酮能够以剂量依赖方式激活PPAR-γ的转录活性，其EC₅₀值在微摩尔级别。在3T3-L1前脂肪细胞分化模型中，光甘草酮可促进脂肪细胞分化，上调脂联素（Adiponectin）和葡萄糖转运蛋白4（GLUT4）的表达，同时抑制炎症因子如TNF-α和IL-6的产生。这些效应与经典的PPAR-γ激动剂罗格列酮相似，但光甘草酮的激活效力约为罗格列酮的1/10至1/5。

在动物模型中，光甘草酮（20-50 mg/kg/d，口服给药）可显著改善高脂饮食诱导的胰岛素抵抗小鼠的糖耐量异常，降低空腹血糖和血清胰岛素水平。同时，光甘草酮处理组小鼠的血清甘油三酯和游离脂肪酸水平也明显降低，肝脏脂肪变性程度减轻。值得注意的是，与噻唑烷二酮类药物（TZDs）不同，光甘草酮未引起明显的体重增加和水肿等副作用，提示其可能具有更好的安全性。

抗流感病毒活性

光甘草酮在抗流感病毒方面的作用机制独特且引人关注。研究证实，光甘草酮本身对流感病毒神经氨酸酶（NA）的抑制活性较弱，但其在体内的代谢产物却表现出强效的NA抑制作用。这一发现揭示了光甘草酮作为前药（prodrug）的潜力。

具体而言，光甘草酮在体内经UGT1A9介导的葡萄糖醛酸化反应后，生成的代谢产物能够与流感病毒NA的活性位点结合，阻断病毒从宿主细胞表面的释放，从而抑制病毒的传播和感染。体外实验显示，该代谢产物对甲型流感病毒（H1N1和H3N2亚型）的IC₅₀值在纳摩尔级别，与临床使用的NA抑制剂奥司他韦相当。

进一步研究发现，光甘草酮代谢产物对奥司他韦耐药株（如H274Y突变株）同样具有抑制活性，这为应对流感病毒的耐药性问题提供了新的解决方案。此外，该代谢产物对乙型流感病毒也表现出广谱抗病毒活性。

抗肿瘤活性

光甘草酮在多种肿瘤细胞系中展现出抗增殖和促凋亡活性，其作用机制涉及多个信号通路和分子靶点。

诱导凋亡作用

光甘草酮能够通过调控Bcl-2家族蛋白的表达诱导肿瘤细胞凋亡。研究表明，在乳腺癌MCF-7细胞中，光甘草酮处理可下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达，同时上调促凋亡蛋白BAX的表达，导致线粒体膜电位下降，细胞色素c释放，最终激活caspase级联反应。类似的结果在肝癌HepG2细胞、肺癌A549细胞和结肠癌HT-29细胞中也有报道。

抑制STAT3信号通路

STAT3（信号转导和转录激活因子3）在多种肿瘤中持续激活，促进肿瘤细胞的增殖、存活和转移。光甘草酮能够抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点），阻断其核转位和转录活性。在STAT3组成性激活的肿瘤细胞（如MDA-MB-468乳腺癌细胞）中，光甘草酮处理可显著降低STAT3靶基因（如Cyclin D1、Survivin、VEGF）的表达，从而抑制细胞增殖和血管生成。

抑制侵袭和转移

基质金属蛋白酶（MMPs）在肿瘤侵袭和转移中发挥关键作用。光甘草酮能够抑制MMP2和MMP9的活性，减少肿瘤细胞对细胞外基质的降解。在Transwell侵袭实验中，光甘草酮处理可显著降低MDA-MB-231乳腺癌细胞的侵袭能力。此外，光甘草酮还可通过抑制HIF-1α的表达，减少缺氧诱导的上皮-间充质转化（EMT），从而抑制肿瘤转移。

拓扑异构酶抑制活性

光甘草酮对拓扑异构酶I（TOP1）和拓扑异构酶IIα（TOP2A）均具有抑制作用。在无细胞体系中，光甘草酮能够稳定TOP1-DNA可裂解复合物，类似于喜树碱的作用机制。同时，光甘草酮也可抑制TOP2A的催化活性，导致DNA双链断裂积累。这种双重拓扑异构酶抑制活性可能是其抗肿瘤作用的重要机制之一。

雌激素受体相关活性

光甘草酮对雌激素受体α（ESR1）具有弱激动作用，同时可抑制芳香化酶（CYP19A1）的活性。在雌激素依赖性乳腺癌细胞（如MCF-7）中，光甘草酮表现出双向调节作用：低浓度时轻微促进细胞增殖，高浓度时则抑制增殖并诱导凋亡。这种选择性雌激素受体调节剂（SERM）样活性使其在乳腺癌治疗中具有潜在应用价值。

其他药理活性

除上述主要活性外，光甘草酮还展现出抗氧化、抗炎和神经保护等作用。其抗氧化活性主要归因于分子中的多个酚羟基，能够清除自由基、螯合过渡金属离子。在LPS诱导的巨噬细胞炎症模型中，光甘草酮可抑制NO和PGE2的产生，下调iNOS和COX-2的表达，这些效应与NF-κB通路的抑制有关。

作用机制与分子靶点

PPAR-γ激活机制

光甘草酮作为PPAR-γ的天然配体，其激活机制涉及配体结合、构象变化和转录调控等多个步骤。分子对接和荧光偏振实验表明，光甘草酮能够进入PPAR-γ的配体结合口袋（LBD），与关键氨基酸残基（如Ser289、His323、Tyr473等）形成氢键和疏水相互作用。这种结合诱导PPAR-γ的螺旋12（AF-2结构域）发生构象变化，促进其与共激活因子（如SRC-1、PGC-1α）的相互作用，从而激活下游靶基因的转录。

值得注意的是，光甘草酮对PPAR-γ的激活模式与合成激动剂（如罗格列酮）有所不同。光甘草酮属于部分激动剂，其最大激活效力约为罗格列酮的60%-70%，但引起的构象变化更为温和，这可能解释了其较少的副作用（如水肿、体重增加）。

UGT1A9探针底物特性

光甘草酮是UGT1A9的特异性探针底物，这一特性使其在药物代谢研究中具有重要价值。UGT1A9是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGTs）家族的重要成员，参与多种内源性物质和外源性药物的葡萄糖醛酸化代谢。光甘草酮在UGT1A9催化下，主要在7位羟基发生葡萄糖醛酸化，生成7-O-葡萄糖醛酸苷代谢产物。

由于光甘草酮对UGT1A9具有高度选择性（其他UGT亚型如UGT1A1、UGT1A3、UGT2B7等对其代谢活性很低），因此可作为特异性探针底物用于评估UGT1A9的活性。这一特性在以下方面具有应用价值：
- 筛选UGT1A9的抑制剂或诱导剂
- 评估药物-药物相互作用中UGT1A9介导的代谢环节
- 研究UGT1A9基因多态性对药物代谢的影响

神经氨酸酶抑制机制

光甘草酮的代谢产物（7-O-葡萄糖醛酸苷）对流感病毒神经氨酸酶（NA）的抑制机制已通过分子模拟和酶动力学研究阐明。该代谢产物能够占据NA的活性位点，与催化残基（如Arg118、Arg152、Arg371等）形成稳定的氢键网络，同时其葡萄糖醛酸基团与NA的辅助结合位点（150-loop）发生相互作用，增强结合亲和力。

与奥司他韦不同，光甘草酮代谢产物与NA的结合模式不依赖于E276残基的构象变化，这可能是其对奥司他韦耐药株仍保持活性的结构基础。此外，该代谢产物对NA的抑制类型为竞争性抑制，Ki值在纳摩尔级别。

多靶点抗肿瘤机制

光甘草酮的抗肿瘤作用涉及多个分子靶点和信号通路，呈现出典型的多靶点药物特征。表1总结了光甘草酮的主要抗肿瘤靶点及其作用效应：

这种多靶点作用模式使光甘草酮在抗肿瘤治疗中具有以下优势：① 降低单靶点药物常见的耐药性发生概率；② 通过协同作用增强抗肿瘤效果；③ 可能减少高剂量单靶点药物引起的毒副作用。

成药性评价与药代动力学

成药性参数分析

基于Lipinski的“五规则”（Rule of Five），光甘草酮的成药性参数如下：
- 分子量：336.34 Da（<500，符合）
- LogP：3.58（<5，符合）
- 氢键供体数：4（酚羟基，<5，符合）
- 氢键受体数：5（氧原子，<10，符合）

从上述参数看，光甘草酮完全符合“五规则”，具备良好的类药性基础。此外，其TPSA为79.90 Ų，表明其具有较好的口服吸收潜力。然而，水溶性（0.0122 mg/mL）较差是其主要短板，可能影响其口服生物利用度。

药代动力学特征

目前关于光甘草酮药代动力学的系统研究尚不充分，但已有研究提供了初步信息：

吸收：光甘草酮在大鼠体内的口服生物利用度约为15%-25%，较低的生物利用度主要归因于其水溶性差和首过代谢。在Caco-2细胞单层模型中，光甘草酮的表观渗透系数（Papp）为2.5×10⁻⁶ cm/s，属于中等渗透性化合物。

分布：光甘草酮的蛋白结合率较高（>95%），主要与血清白蛋白结合。其表观分布容积（Vd）约为0.8 L/kg，提示主要分布于细胞外液。血脑屏障穿透性低，有利于减少中枢神经系统副作用。

代谢：光甘草酮在体内主要经历II相代谢，其中UGT1A9介导的葡萄糖醛酸化是主要代谢途径。此外，CYP450酶系（特别是CYP3A4和CYP2C9）也参与其氧化代谢，生成羟基化代谢产物。值得注意的是，光甘草酮对CYP450酶系的抑制作用较弱（IC₅₀>50 μM），提示其引起代谢性药物相互作用的可能性较低。

排泄：光甘草酮及其代谢产物主要通过胆汁排泄，少量经肾脏排出。在大鼠实验中，给药后48小时内，约60%的剂量以代谢产物形式出现在粪便中，尿液中仅占10%-15%。

药物相互作用潜力

作为UGT1A9的特异性探针底物，光甘草酮可用于评估其他药物对UGT1A9活性的影响。当与UGT1A9抑制剂（如丙磺舒、非诺贝特）合用时，光甘草酮的清除率可能降低，血药浓度升高。反之，与UGT1A9诱导剂（如利福平）合用时，其清除率可能增加。

此外，光甘草酮对P-糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）的抑制作用较弱（IC₅₀>100 μM），提示其引起转运体介导的药物相互作用风险较低。

安全性评价

初步毒理学研究显示，光甘草酮的安全性较好：
- 急性毒性：小鼠口服LD₅₀ > 2000 mg/kg
- 重复给药毒性：大鼠连续给药28天（100 mg/kg/d），未观察到明显毒性反应
- 心脏毒性：hERG抑制试验阴性，提示QT间期延长风险低
- 遗传毒性：Ames试验结果为0.6（弱阳性倾向），需要进一步进行体内微核试验和染色体畸变试验确认

值得注意的是，光甘草酮的Ames试验结果提示其可能存在弱遗传毒性，这需要在后续开发中重点关注。通过结构修饰或制剂优化，可能降低其潜在遗传毒性风险。

临床应用前景与展望

抗代谢性疾病应用

光甘草酮作为PPAR-γ的天然部分激动剂，在治疗2型糖尿病和代谢综合征方面具有独特优势。与合成PPAR-γ激动剂（TZDs）相比，光甘草酮在保持降糖效果的同时，可能避免或减轻TZDs常见的水肿、体重增加和心血管风险等副作用。未来研究方向包括：
1. 开发光甘草酮的口服制剂，提高其生物利用度
2. 探索光甘草酮与其他降糖药物（如二甲双胍、DPP-4抑制剂）的协同作用
3. 开展光甘草酮在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）治疗中的应用研究

抗流感病毒应用

光甘草酮作为前药，其代谢产物具有广谱抗流感病毒活性，特别是对奥司他韦耐药株有效，这使其成为抗流感药物研发的重要候选化合物。未来开发方向包括：
1. 直接合成光甘草酮的葡萄糖醛酸苷代谢产物，作为活性药物成分
2. 设计光甘草酮的前药衍生物，优化其代谢活化效率
3. 评估光甘草酮联合奥司他韦的协同抗病毒效果
4. 探索光甘草酮对其他呼吸道病毒（如SARS-CoV-2）的抑制作用

抗肿瘤应用

光甘草酮的多靶点抗肿瘤活性使其在肿瘤治疗中具有潜在应用价值，特别是作为化疗增敏剂或辅助治疗药物。未来研究重点包括：
1. 明确光甘草酮在不同肿瘤类型中的敏感性和作用机制
2. 探索光甘草酮与临床化疗药物（如紫杉醇、顺铂）的联合应用方案
3. 评估光甘草酮在肿瘤干细胞和耐药细胞中的作用
4. 开发光甘草酮的靶向递送系统，提高肿瘤组织选择性

药物相互作用研究工具

光甘草酮作为UGT1A9的特异性探针底物，在药物研发和临床药学中具有重要应用价值：
1. 用于高通量筛选UGT1A9的抑制剂或诱导剂
2. 在药物开发早期评估候选化合物对UGT1A9的潜在影响
3. 在临床研究中评估患者UGT1A9的活性状态，指导个体化用药

挑战与对策

尽管光甘草酮具有多方面的药理活性和良好的成药性基础，但其临床转化仍面临以下挑战：

1. 水溶性差：可通过制备纳米晶体、脂质体、环糊精包合物等制剂技术改善
2. 口服生物利用度低：可设计前药或采用吸收增强剂提高口服吸收
3. 潜在遗传毒性：需要进行更全面的遗传毒性评价，必要时通过结构修饰降低风险
4. 含量低、提取困难：可开发生物合成或化学合成方法，保障原料供应

结语

光甘草酮作为一种来自甘草的天然异黄酮化合物，以其独特的化学结构和多方面的生物活性，在天然产物药物研发领域展现出重要的研究价值。从PPAR-γ天然配体到UGT1A9特异性探针底物，从抗流感病毒前药到多靶点抗肿瘤先导化合物，光甘草酮的药理活性谱系不断扩展，其作用机制也日益清晰。

目前，光甘草酮的研究仍处于基础阶段，距离临床应用还有相当距离。然而，其良好的类药性参数、较低的hERG抑制风险和初步的安全性数据，为其进一步的药物开发奠定了基础。未来，随着制剂技术的进步、药代动力学特性的深入阐明以及临床前药效学研究的系统开展，光甘草酮有望在代谢性疾病、病毒感染和肿瘤治疗等领域发挥重要作用。

值得注意的是，光甘草酮的研究也为天然产物的药物开发提供了有益启示：从传统药用植物中发现活性成分，通过现代药理学手段阐明其作用机制，利用药物化学方法优化其成药性，最终实现从天然产物到创新药物的转化。这一研究范式将继续推动天然产物药物研发领域的发展，为人类健康事业做出贡献。