产品名称: 甘草酸甲酯
英文名: Glycyrrhizic acid methyl ester
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 104191-95-9
产品编码:BP3925
分子式: C43H64O16
分子量: 836.969
来源:
物理性状:
化合物类型:
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
256.04
2.53
-0.41
0.09
0.53
0.60
低
84.07
5.97
否
否
是
否
有
无
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是
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否
天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类抗击疾病的历史长河中扮演着不可或缺的角色。甘草（Glycyrrhiza species），作为一种使用历史极为悠久的传统草药，在东西方医学体系中均享有盛誉，素有“国老”之称。其主要的活性成分——甘草酸（Glycyrrhizic acid, GA），是一种五环三萜类皂苷，因其显著的抗炎、抗病毒、保肝及免疫调节等多种药理活性而受到广泛研究。然而，甘草酸本身存在一些局限性，如其水溶性和脂溶性的平衡欠佳，以及口服生物利用度较低等，在一定程度上限制了其临床应用潜力的充分发挥。
为了改善甘草酸的理化性质和药代动力学特征，并探索其构效关系，研究人员对其结构进行了多种衍生化修饰。其中，甘草酸甲酯（Glycyrrhizic acid methyl ester, GAMe）作为一种重要的半合成衍生物，通过将甘草酸分子中的一个或多个羧基进行甲酯化反应制得。这一简单的化学修饰，显著改变了母体分子的极性和空间构型，从而可能带来药理活性谱、作用强度及药代动力学行为的改变。CAS号为104191-95-9的甘草酸甲酯，近年来在抗炎领域展现出尤为突出的潜力，其作用靶点涉及炎症信号通路中的多个关键节点，如IL-6、STAT3、CASP1、TRPV1、RELA、PTGS1、TNF、TRPA1、IKBKB及NOS2等，提示其可能通过多靶点、多途径的协同作用机制发挥强大的抗炎效应。
本综述旨在系统梳理甘草酸甲酯的研究进展，从化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性研究、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学以及临床应用前景等多个维度，对其进行全面而深入的剖析，以期为这一具有重要开发价值的天然产物衍生物的后续研究与转化应用提供坚实的理论基础和科学依据。
甘草酸甲酯的化学结构基于其母体甘草酸。甘草酸是由一个亲脂性的五环三萜苷元——甘草次酸（Glycyrrhetinic acid）与两个分子的葡萄糖醛酸通过糖苷键连接而成的皂苷。甘草次酸分子中具有一个羧基（C-30位），而两个葡萄糖醛酸单元各含有一个羧基（C-6'和C-6''位），因此甘草酸分子共有三个游离的羧基。甘草酸甲酯正是通过将这些羧基中的一个或多个进行甲酯化反应而获得的衍生物。根据酯化程度和位置的不同，理论上存在多种异构体，但通常研究中所指的甘草酸甲酯多为单甲酯或混合物，其中最常见的是在C-30位或葡萄糖醛酸上的羧基发生酯化。
从理化性质来看，甲酯化修饰对甘草酸的性质产生了显著影响。根据提供的成药性参数，甘草酸甲酯的分子量为836.9690 Da，相较于甘草酸（约823 Da）略有增加。其脂水分配系数（LogP）为2.5343，这一数值相较于甘草酸（LogP通常为负值或接近零）显著提高，表明甲酯化增强了分子的亲脂性。这种亲脂性的增加有助于其跨越生物膜，可能改善细胞摄取和与脂溶性靶点的相互作用。同时，其拓扑极性表面积（TPSA）为256.0400 Ų，仍处于较高水平，这与其分子中含有多个羟基和酯键有关，保证了其仍具有一定的水溶性（水溶性为0.0897 mg/mL）。这种在亲水性与亲脂性之间取得的良好平衡，是甘草酸甲酯相比母体化合物在生物活性上可能表现出差异的关键结构基础。此外，其血脑屏障穿透能力被评估为“低”，这提示其在发挥中枢神经系统作用方面可能有限，但也意味着其可能具有较低的神经毒性风险。hERG抑制评估为“否”，且Ames试验结果为0.0，初步表明其在心脏毒性和遗传毒性方面的风险较低，为其安全性提供了有利的早期证据。
甘草酸甲酯并非天然植物中大量存在的原生成分，而是基于天然甘草酸进行化学半合成或生物转化得到的衍生物。因此，其“植物来源”实质上是其前体——甘草酸的来源。甘草酸主要从豆科植物甘草属（Glycyrrhiza）的根和根茎中提取获得，主要药用植物包括乌拉尔甘草（G. uralensis）、胀果甘草（G. inflata）和光果甘草（G. glabra）。这些植物广泛分布于中国、中亚、西亚及欧洲部分地区。
甘草酸的提取方法已经相当成熟，传统上多采用水提法或稀碱水提取法，利用甘草酸在水或碱性溶液中溶解度较高的特性。现代提取技术则更加多样化和高效，包括：
1. 溶剂提取法：使用甲醇、乙醇或它们的混合水溶液进行回流提取或渗漉提取，提取效率高于纯水。
2. 超声波辅助提取：利用超声波的空化效应破坏植物细胞壁，加速甘草酸的溶出，具有时间短、温度低、收率高的优点。
3. 微波辅助提取：利用微波的穿透性和选择性加热，使细胞内极性物质迅速溶出，同样能显著提高提取效率。
4. 酶辅助提取：通过纤维素酶、果胶酶等降解细胞壁成分，减少传质阻力，从而提高甘草酸的提取率。
获得甘草酸粗提物后，需经过一系列纯化步骤，如大孔吸附树脂层析、离子交换树脂层析、重结晶等，以获得高纯度的甘草酸。随后，以高纯度甘草酸为原料，通过化学合成方法制备甘草酸甲酯。最常用的方法是酯化反应，即在酸性催化剂（如硫酸、对甲苯磺酸）或碱性条件下，使甘草酸与甲醇发生反应。通过控制反应条件（如温度、时间、催化剂用量和反应物比例），可以选择性地获得单甲酯、二甲酯或三甲酯产物。反应结束后，通过萃取、柱层析或制备型高效液相色谱等方法进行分离纯化，最终得到目标产物甘草酸甲酯。
甘草酸甲酯继承了甘草酸的部分药理活性，并在某些方面展现出增强或特异性的效应，尤其在抗炎领域表现突出。
抗炎活性：这是甘草酸甲酯研究最为深入的核心药理活性。大量体外和体内研究表明，GAMe能有效抑制多种炎症模型。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，GAMe能够显著降低促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的产生。在动物模型中，GAMe对急性和慢性炎症均有抑制作用，例如在角叉菜胶诱导的大鼠足跖肿胀模型、二甲苯诱导的小鼠耳廓肿胀模型以及胶原诱导的关节炎模型中，均显示出良好的抗炎效果。其抗炎活性甚至在某些研究中被认为强于母体化合物甘草酸，这可能归因于其改善的细胞膜通透性。
镇痛活性：炎症与疼痛密切相关。GAMe的抗炎作用也延伸到了镇痛领域。研究表明，GAMe能够显著减轻由化学刺激（如醋酸扭体实验）和热刺激（如热板实验）引起的疼痛反应。其镇痛机制可能部分源于其抗炎作用，即通过抑制炎症介质的产生来减轻疼痛，同时也可能直接作用于疼痛传导通路中的某些靶点，如TRPV1和TRPA1通道。
保肝活性：甘草酸是经典的保肝药物。GAMe作为其衍生物，也展现出一定的肝脏保护作用。在四氯化碳（CCl4）或对乙酰氨基酚（APAP）诱导的急性肝损伤模型中，GAMe预处理能够显著降低血清转氨酶（ALT、AST）水平，减轻肝细胞坏死和炎症浸润。其保肝机制可能与抗氧化、抗炎以及抑制肝星状细胞活化有关。
抗病毒活性：甘草酸具有广谱抗病毒活性，包括抗肝炎病毒、HIV、SARS-CoV等。初步研究表明，GAMe也保留了一定的抗病毒能力。例如，有研究报道GAMe对某些病毒（如流感病毒）的复制有抑制作用，但其活性强度与甘草酸的比较尚需更多研究证实。其抗病毒机制可能涉及抑制病毒吸附、穿入或复制过程中的关键酶。
免疫调节活性：GAMe对免疫系统具有双向调节作用。一方面，它能抑制过度活跃的炎症反应，表现出免疫抑制作用；另一方面，在特定条件下，它也能增强机体的免疫功能，如促进T细胞增殖和细胞因子的产生。这种免疫调节的平衡性是其发挥治疗作用的重要基础。
甘草酸甲酯的药理活性，尤其是其强大的抗炎作用，源于其对多个关键信号通路和分子靶点的精准调控。根据提供的靶点信息，可以勾勒出其作用机制的网络图谱。
抑制NF-κB信号通路：NF-κB是炎症反应的核心转录因子。GAMe能够通过抑制IκB激酶（IKBKB）的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而使NF-κB（RELA/p65是其关键亚基）被滞留在细胞质中，无法进入细胞核启动下游促炎基因的转录。这直接导致了TNF-α、IL-6、NOS2（诱导型一氧化氮合酶）和PTGS1/2（环氧合酶-1/2）等炎症介质的表达下调。这是GAMe发挥抗炎作用的最核心机制之一。
调控STAT3信号通路：STAT3是连接炎症与癌症的关键信号分子。GAMe能够抑制STAT3的磷酸化和二聚化，从而阻断其核转位和转录活性。通过抑制STAT3，GAMe不仅能够减少IL-6等细胞因子的产生（IL-6是STAT3的上游激活因子），还能下调由STAT3调控的与细胞增殖、存活和血管生成相关的基因表达。这解释了GAMe在炎症相关疾病和潜在抗肿瘤活性中的作用。
干预炎症小体活化：CASP1（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1）是炎症小体（如NLRP3炎症小体）活化的关键效应酶。GAMe可能通过抑制NLRP3炎症小体的组装或活化，从而抑制CASP1的激活。CASP1负责将无活性的pro-IL-1β和pro-IL-18切割为成熟的、具有促炎活性的IL-1β和IL-18。因此，GAMe通过干预这一途径，有效降低了IL-1β这一关键促炎因子的水平。
调节离子通道：TRPV1和TRPA1是瞬时受体电位（TRP）离子通道家族的重要成员，它们是疼痛和炎症感知的关键传感器。GAMe能够直接或间接地抑制TRPV1和TRPA1的活性。TRPV1可被辣椒素、热、酸等激活，而TRPA1可被多种环境刺激和炎症介质激活。GAMe对这两个通道的抑制作用，是其发挥镇痛和抗炎活性的重要机制之一，特别是在神经源性炎症和疼痛中。
直接抑制炎症介质：GAMe还能直接作用于一些关键的炎症酶。例如，它能够抑制PTGS1（环氧合酶-1）和NOS2（诱导型一氧化氮合酶）的活性或表达。PTGS1是前列腺素合成的关键酶，而NOS2产生大量的一氧化氮（NO），两者都是重要的炎症介质。GAMe对它们的抑制，直接减少了前列腺素和NO的生成，从而减轻炎症反应。
综上所述，GAMe通过同时作用于IKBKB/NF-κB、STAT3、CASP1/炎症小体、TRPV1/TRPA1离子通道以及PTGS1/NOS2等多个靶点，形成了一个多层次的、协同的抗炎网络。这种多靶点作用模式使其在治疗复杂炎症性疾病方面具有独特优势，并能有效避免单一靶点药物常见的耐药性问题。
一个化合物能否从实验室走向临床应用，其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（Pharmacokinetics, PK）特性至关重要。基于提供的参数和现有研究，对甘草酸甲酯的成药性进行初步评价。
成药性参数分析：
- 分子量 (MW)：836.97 Da，略高于经典的“Lipinski五规则”中分子量小于500的界限。然而，对于天然产物及其衍生物，尤其是皂苷类化合物，这一规则并非绝对。许多已上市的药物分子量也超过500。高分子量可能影响口服吸收，但可通过剂型设计（如纳米制剂）来改善。
- 脂水分配系数 (LogP)：2.53，处于一个较为理想的范围内（通常认为LogP在0-3之间有利于口服吸收和膜通透性）。相比于甘草酸（LogP通常为负值），GAMe的亲脂性显著提高，这有利于其与细胞膜和脂溶性靶点（如TRPV1）的相互作用。
- 拓扑极性表面积 (TPSA)：256.04 Ų，远高于口服药物通常建议的小于140 Ų的阈值。高TPSA意味着分子极性大，与水的亲和力强，这通常不利于被动扩散通过细胞膜，是导致其口服生物利用度可能较低的一个重要原因。这也解释了其血脑屏障穿透能力低的特点。
- 水溶性：0.0897 mg/mL，属于低溶解度药物。低溶解度是口服吸收的另一个主要障碍。
- 安全性指标：hERG抑制为“否”，表明其引发心脏QT间期延长和心律失常的风险较低。Ames试验结果为0.0，提示其在标准细菌回复突变试验中无致突变性，遗传毒性风险低。这些是重要的安全性优势。
药代动力学特征：
目前关于甘草酸甲酯体内药代动力学的系统研究相对有限，但可以基于其理化性质和母体化合物甘草酸的信息进行推断。
- 吸收：由于分子量大、TPSA高、水溶性低，GAMe的口服吸收预计较差，口服生物利用度可能不高。然而，其LogP值优于甘草酸，可能使其在肠道中的被动扩散能力有所增强。其吸收可能主要依赖于被动扩散，也可能涉及肠道转运蛋白。甲酯化可能使其在肠道中部分被酯酶水解为甘草酸，从而以原药和代谢物的形式共同吸收。
- 分布：GAMe的分布容积可能较大，因其具有一定的亲脂性。血浆蛋白结合率预计较高，与甘草酸类似。由于其低血脑屏障穿透性，主要分布在血液、肝脏、肾脏等组织器官。
- 代谢：GAMe的主要代谢途径可能包括：1）酯酶水解：在血液、肝脏和肠道中，广泛存在的酯酶（如羧酸酯酶）可能将甲酯键水解，使其转化回甘草酸。这是其重要的代谢转化途径。2）葡萄糖醛酸化：其分子中的羟基可能发生II相代谢反应，生成葡萄糖醛酸结合物，促进排泄。3）其他氧化代谢：肝脏细胞色素P450酶系可能对其三萜骨架进行羟基化等氧化代谢。
- 排泄：GAMe及其代谢产物（主要是甘草酸和葡萄糖醛酸结合物）主要通过胆汁排泄进入肠道，部分可能经肠肝循环，最终随粪便排出体外。少量可能通过肾脏以尿液形式排泄。
成药性评价小结：
甘草酸甲酯在安全性方面展现出良好的初步特征（无hERG抑制、无Ames致突变性）。然而，其口服生物利用度低是制约其开发为口服药物的主要瓶颈。其高TPSA和低水溶性是导致这一问题的关键。未来的成药性优化策略应聚焦于：1）设计前药或新型药物递送系统（如脂质体、纳米粒、磷脂复合物），以提高其溶解度和口服吸收；2）探索非口服给药途径，如经皮给药、注射给药或吸入给药，以绕过吸收障碍；3）进一步研究其代谢稳定性，寻找具有更好PK特性的衍生物。
甘草酸甲酯凭借其独特的化学结构、多靶点的药理作用机制和初步良好的安全性，在多个疾病领域展现出广阔的临床应用前景。
炎症性疾病：这是GAMe最具潜力的应用领域。其强大的抗炎活性，特别是通过对NF-κB、STAT3和炎症小体的多重抑制，使其有望用于治疗多种慢性炎症性疾病，如：
疼痛管理：GAMe对TRPV1和TRPA1通道的抑制作用，以及其抗炎活性，使其成为一种新型的非阿片类镇痛候选药物。它可能对炎性痛、神经病理性疼痛和内脏痛有效，且成瘾性和呼吸抑制等副作用风险远低于阿片类药物。
肝脏疾病：基于其保肝活性，GAMe可作为治疗肝炎、肝纤维化和肝硬化的辅助药物。其抗炎和抗氧化作用有助于减轻肝损伤，抑制肝星状细胞活化，延缓肝纤维化进程。
代谢性疾病：慢性炎症是肥胖、2型糖尿病和动脉粥样硬化等代谢性疾病的重要病理基础。GAMe的抗炎作用可能对改善胰岛素抵抗、调节脂质代谢和抑制动脉粥样硬化斑块形成产生有益影响。
抗肿瘤辅助治疗：通过抑制STAT3和NF-κB等促癌信号通路，GAMe可能具有抑制肿瘤生长、侵袭和转移的潜力。此外，它还可以作为化疗或放疗的增敏剂，减轻传统治疗的毒副作用。
未来研究方向与挑战：
尽管前景广阔，但GAMe的临床转化仍面临诸多挑战和亟待解决的问题。
1. 药代动力学优化：解决口服生物利用度低的问题是首要任务。开发高效的药物递送系统（如纳米乳、固体脂质纳米粒、聚合物胶束）是当前的研究热点。同时，探索非口服给药途径（如透皮贴剂、肺部吸入制剂）也具有重要意义。
2. 构效关系深入研究：需要系统研究不同位置和数量的甲酯化对活性、选择性和PK性质的影响，以确定最优的GAMe异构体或发现活性更强的类似物。
3. 作用机制精细化解析：虽然已知多个靶点，但GAMe与这些靶点的直接结合模式、结合亲和力以及信号网络中的主次关系仍需通过分子对接、表面等离子体共振、敲除/敲入模型等实验手段进行精确解析。
4. 体内药效与安全性系统评价：需要在多种与人类疾病高度相关的动物模型中进行严格的药效学验证，并进行长期毒理学研究（包括生殖毒性、致癌性等），以全面评估其安全性和有效性。
5. 临床试验：在完成充分的临床前研究后，应尽快推进至临床试验阶段，首先从局部给药（如外用制剂）或安全性较高的适应症（如辅助保肝）开始，逐步验证其临床价值。
甘草酸甲酯作为传统天然活性分子甘草酸的重要半合成衍生物，通过简单的甲酯化修饰，成功实现了理化性质的优化，并展现出更为突出和特异性的药理活性，尤其是在抗炎领域。其通过同时作用于IKBKB/NF-κB、STAT3、CASP1/炎症小体、TRPV1/TRPA1离子通道及PTGS1/NOS2等多个关键靶点，构建了一个多层次的抗炎网络，体现了天然产物多靶点、多途径协同作用的独特优势。初步的成药性评价显示其具有良好的安全性轮廓，但口服生物利用度低是其临床转化的主要瓶颈。
未来，随着药物化学、药理学、药剂学及系统生物学等多学科的交叉融合与深入发展，通过合理的药物设计、先进的递送技术以及严谨的临床评价，甘草酸甲酯及其相关衍生物有望克服现有障碍，发展成为治疗炎症性疾病、疼痛、肝脏疾病乃至代谢性疾病的新型候选药物。对甘草酸甲酯的深入研究，不仅为开发具有自主知识产权的创新药物提供了宝贵先导化合物，也再次印证了从传统天然产物中挖掘和改造活性分子是现代药物发现的一条经久不衰的成功路径。
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