产品名称: 甘草酸二钾
英文名: Dipotassium Glycyrrhizinate
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 68797-35-3
产品编码:BP3940
分子式: C₄₂H₆₀K₂O₁₆
分子量: 899.123
来源:
物理性状:
化合物类型:

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

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甘草酸二钾的HPLC图谱

甘草酸二钾的核磁图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

甘草酸二钾：从天然抗炎成分到多靶点治疗药物的研究进展

引言/概述

炎症是机体应对感染、组织损伤或免疫刺激的一种复杂防御反应，然而，过度的或慢性的炎症反应却是多种疾病（如过敏性皮炎、哮喘、类风湿性关节炎、炎症性肠病等）的核心病理机制。长期以来，非甾体抗炎药（NSAIDs）和糖皮质激素是临床上控制炎症的主要手段，但前者常伴随胃肠道和心血管副作用，后者则因长期使用导致免疫抑制、代谢紊乱等严重不良反应而受限。因此，从天然产物中寻找高效、低毒的新型抗炎活性分子，一直是药物研发领域的热点。

甘草（Glycyrrhiza glabra L. 或 Glycyrrhiza uralensis Fisch.）作为应用历史最为悠久的药用植物之一，素有“国老”之称，在中医方剂中广泛用于调和诸药、清热解毒、缓急止痛。甘草酸（Glycyrrhizic acid, GA）是甘草中含量最丰富、活性最显著的三萜皂苷类成分，其结构由甘草次酸（Glycyrrhetinic acid）与两分子葡萄糖醛酸通过糖苷键连接而成。然而，甘草酸本身水溶性较差，生物利用度受限。为改善其理化性质与生物活性，研究者开发了多种盐形式，其中甘草酸二钾（Dipotassium Glycyrrhizinate, DG）因其优异的溶解性和稳定性而备受关注。

甘草酸二钾（CAS号：68797-35-3）是甘草酸的二钾盐形式，分子式为C₄₂H₆₀K₂O₁₆，分子量为822.94。近年来，随着对高迁移率族蛋白B1（HMGB1）在炎症级联反应中核心作用的认识不断深入，DG作为HMGB1抑制剂的独特药理价值逐渐凸显。研究表明，DG能够直接结合HMGB1蛋白，阻断其与受体（如TLR4、RAGE）的结合，从而抑制下游炎症信号通路的激活。此外，DG还能显著抑制过敏性皮炎相关基因的表达，并通过调控包括IL-6、STAT3、CASP1、TRPV1、RELA（NF-κB p65）、PTGS1（COX-1）、TNF、TRPA1、IKBKB（IKKβ）和NOS2（iNOS）在内的多个炎症相关靶点，展现出多靶点、多通路的抗炎特性。本文将从化学结构、植物来源、药理活性、分子机制、成药性及临床应用前景等方面，对甘草酸二钾的研究进展进行系统综述。

化学结构与理化性质

甘草酸二钾的化学结构基于五环三萜皂苷骨架，其苷元为甘草次酸（18β-甘草次酸），具有典型的齐墩果烷型结构。甘草次酸的C-3位羟基通过β-D-葡萄糖醛酸-(1→2)-β-D-葡萄糖醛酸二糖链与两分子葡萄糖醛酸相连，形成甘草酸。在甘草酸二钾中，两个葡萄糖醛酸残基的羧基分别与钾离子成盐，形成稳定的二钾盐形式。

从理化性质来看，DG的分子量为822.9420，LogP值为2.3503，表明其具有一定的亲脂性，但整体仍偏向亲水。拓扑极性表面积（TPSA）高达267.04 Ų，这一数值远高于口服药物通常推荐的140 Ų上限，提示其跨膜被动扩散能力有限。水溶性参数为0.1302 mg/mL，相较于甘草酸（约0.01 mg/mL）有显著改善，这主要归功于钾盐的形成增加了分子在水中的电离度。值得注意的是，DG的血脑屏障（BBB）穿透能力被评估为“低”，这与其高极性表面积和分子量超过500 Da（即“Lipinski五规则”中分子量超过500的化合物通常不易穿透BBB）的特征一致。此外，hERG抑制预测结果为“否”，Ames试验结果为0.0，提示其心脏毒性和遗传毒性风险较低。

DG的化学稳定性较好，但在强酸或强碱条件下可能发生水解，导致糖苷键断裂，释放出甘草次酸。在生理pH（7.4）条件下，DG主要以离子形式存在，这有利于其在水性环境中的分布，但也限制了其通过被动扩散进入细胞的能力。因此，DG的细胞摄取可能依赖于特定的转运蛋白或内吞机制。

植物来源与提取方法

甘草酸二钾并非天然直接存在于植物中，而是通过对甘草中提取的甘草酸进行成盐转化获得。其天然前体甘草酸主要来源于豆科甘草属（Glycyrrhiza）植物的根及根茎，包括乌拉尔甘草（G. uralensis）、光果甘草（G. glabra）和胀果甘草（G. inflata）等。甘草酸在干燥甘草根中的含量通常为2%–8%，因品种、产地、采收季节等因素而异。中国是甘草的主要生产国，其中内蒙古、甘肃、新疆等地的乌拉尔甘草品质优良，甘草酸含量较高。

传统的甘草酸提取方法以水提法为主，利用甘草酸在水中的溶解性进行热回流提取。然而，水提法存在提取率低、杂质多、后续纯化困难等缺点。现代工业中，常采用碱提酸沉法：利用甘草酸在碱性水溶液中溶解度高的特点，用稀氨水或氢氧化钠溶液进行渗漉提取，提取液经浓缩后加酸（如硫酸）调节pH至2–3，使甘草酸沉淀析出。粗甘草酸经乙醇或甲醇重结晶后可获得较高纯度的产品。

为进一步获得高纯度的甘草酸二钾，需将纯化后的甘草酸与氢氧化钾或碳酸钾进行中和反应。具体工艺为：将甘草酸悬浮于去离子水中，缓慢加入KOH溶液至pH 7.0–8.0，搅拌至完全溶解，然后经活性炭脱色、过滤、浓缩、喷雾干燥或冷冻干燥，即得白色至淡黄色的甘草酸二钾粉末。近年来，超临界流体萃取、微波辅助提取、酶辅助提取等绿色提取技术也被探索用于甘草酸的提取，这些方法具有提取效率高、溶剂用量少、环境友好等优势，但工业化应用尚需进一步优化成本。

药理活性研究

抗炎活性

甘草酸二钾的抗炎活性是其最核心的药理作用，已在多种体内外炎症模型中得到了充分验证。在细胞水平，DG能够显著抑制脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞（如RAW264.7细胞）中促炎细胞因子（TNF-α、IL-6、IL-1β）和一氧化氮（NO）的产生。这种抑制作用呈剂量依赖性，且细胞毒性较低。在角质形成细胞（HaCaT细胞）中，DG可抑制由TNF-α或IFN-γ诱导的趋化因子（如CCL17、CCL22）和黏附分子（如ICAM-1）的表达，提示其在皮肤炎症中的潜在应用价值。

在动物模型中，DG对多种急性及慢性炎症模型均表现出保护作用。在巴豆油诱导的小鼠耳肿胀模型中，局部涂抹DG可显著减轻耳组织水肿和中性粒细胞浸润。在卵清蛋白（OVA）诱导的小鼠过敏性皮炎模型中，口服或外用DG均能有效降低皮肤红斑、抓挠行为和表皮增厚，同时抑制血清中IgE水平和Th2型细胞因子（IL-4、IL-13）的升高。此外，DG在结肠炎模型（如DSS诱导的小鼠结肠炎）中也显示出抗炎活性，可减轻结肠黏膜损伤、降低髓过氧化物酶（MPO）活性和促炎因子水平。

抗过敏活性

DG的抗过敏作用与其抑制过敏性皮炎相关基因表达的能力密切相关。研究表明，DG能够下调角质形成细胞中TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）、IL-33和IL-25等上皮源性警报素的表达，这些细胞因子是启动Th2型免疫应答的关键分子。在肥大细胞中，DG可抑制IgE介导的脱颗粒反应，减少组胺和类胰蛋白酶的释放。这些作用共同构成了DG缓解过敏性炎症的细胞基础。

其他药理活性

除抗炎和抗过敏作用外，DG还展现出抗氧化、抗病毒、保肝和皮肤保护等多种生物活性。DG能够清除活性氧（ROS），上调抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GPx）的活性，减轻氧化应激损伤。在肝脏保护方面，DG可减轻四氯化碳（CCl₄）或酒精诱导的肝细胞损伤，降低转氨酶水平，抑制肝星状细胞活化，从而发挥抗肝纤维化作用。在皮肤护理领域，DG被广泛用于化妆品中，具有美白、保湿、舒缓和修复皮肤屏障的功能。

作用机制与分子靶点

HMGB1抑制：核心作用机制

高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是一种高度保守的核蛋白，在正常细胞中参与DNA复制、转录和修复。当细胞受到损伤或应激时，HMGB1被主动分泌或被动释放至细胞外，作为一种损伤相关分子模式（DAMP）分子，与TLR4、RAGE等受体结合，激活下游NF-κB和MAPK信号通路，诱导大量促炎因子的产生，从而放大炎症反应。HMGB1被认为是多种炎症性疾病（如脓毒症、关节炎、皮炎）的关键介质。

甘草酸二钾是目前已知的少数直接靶向HMGB1的小分子抑制剂之一。分子对接和表面等离子体共振（SPR）研究证实，DG能够以高亲和力直接结合HMGB1的Box A和Box B结构域，阻断其与TLR4/MD-2复合物以及RAGE的结合。这种结合不仅抑制了HMGB1的促炎活性，还可能促进其降解或清除。值得注意的是，DG对HMGB1的抑制作用具有高度选择性，不影响其他DAMP分子（如S100蛋白）或病原相关分子模式（PAMP）的功能。这一机制为DG在无菌性炎症（如缺血再灌注损伤、自身免疫性疾病）中的应用提供了理论依据。

多靶点调控网络

除HMGB1外，DG的广泛抗炎活性还涉及对多个炎症相关信号通路的调控，形成了一个复杂的多靶点作用网络。

NF-κB信号通路：RELA（NF-κB p65）是炎症反应的核心转录因子。DG可通过抑制IKBKB（IKKβ）的磷酸化，阻止IκBα的降解，从而抑制NF-κB的核转位和转录活性。这导致下游靶基因如TNF、IL-6、NOS2（iNOS）和PTGS1（COX-1）的表达下调。其中，iNOS的抑制减少了NO的过量产生，而COX-1的抑制则可能影响前列腺素的合成，但DG对COX-2的选择性尚需进一步明确。

STAT3信号通路：STAT3是介导IL-6信号传导的关键转录因子，在慢性炎症和肿瘤中常被异常激活。DG能够抑制IL-6诱导的STAT3 Tyr705位点磷酸化，阻断其二聚化和核转位，从而减少STAT3靶基因（如VEGF、Bcl-2、Cyclin D1）的表达。这一机制可能与DG的抗炎和抗增殖活性均有关联。

CASP1与焦亡：CASP1（caspase-1）是炎症小体活化的关键效应酶，负责将pro-IL-1β和pro-IL-18剪切为成熟形式，并诱导细胞焦亡（pyroptosis）。研究表明，DG可抑制NLRP3炎症小体的组装和CASP1的活化，减少IL-1β的释放和焦亡相关细胞死亡。这为DG在炎症小体相关疾病（如痛风、2型糖尿病）中的应用提供了新视角。

TRP通道：TRPV1和TRPA1是瞬时受体电位（TRP）通道家族成员，在感觉神经元中表达，参与疼痛和瘙痒的传导。DG可直接或间接抑制TRPV1和TRPA1的激活，这可能解释其在缓解瘙痒和疼痛方面的作用。例如，在过敏性皮炎模型中，DG可减少辣椒素（TRPV1激动剂）或芥子油（TRPA1激动剂）诱导的抓挠行为。

表观遗传调控

最新研究发现，DG还可能通过表观遗传机制发挥抗炎作用。DG可抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的活性，特别是HDAC2和HDAC3，从而增加组蛋白H3和H4的乙酰化水平，促进抗炎基因（如IL-10、SOCS3）的转录。此外，DG还能调节microRNA的表达，如上调miR-146a（一种负调控NF-κB通路的miRNA），进一步放大其抗炎效应。

成药性评价与药代动力学

成药性参数解读

从药物化学角度看，DG的成药性参数呈现出“优劣并存”的特点。其分子量（822.94 Da）和TPSA（267.04 Ų）均显著超出Lipinski五规则（分子量<500，TPSA<140 Ų），提示其口服生物利用度可能较低。LogP值（2.35）处于适中范围，表明其亲脂亲水平衡尚可。水溶性（0.13 mg/mL）虽较甘草酸有所改善，但仍属于低溶解度范畴，可能限制其口服吸收。然而，DG的hERG抑制风险低（否）和Ames试验阴性（0.0）是重要的安全性优势，表明其致突变性和心脏毒性风险较低。

药代动力学特征

由于DG的高极性和大分子量，其口服吸收较差，绝对生物利用度通常低于5%。口服后，DG在胃肠道中部分被肠道菌群代谢，水解为甘草次酸（GA）和葡萄糖醛酸，GA是主要的吸收形式。因此，口服DG的药理作用在很大程度上依赖于其代谢产物GA。相比之下，静脉注射或局部给药（如皮肤外用、鼻腔给药）可绕过首过效应，直接发挥DG原型的作用。

在分布方面，DG主要分布于血浆和细胞外液，由于BBB穿透性低，中枢神经系统中的浓度较低。DG与血浆蛋白（主要是白蛋白）的结合率较高（>90%），这限制了其游离浓度，但也延长了其半衰期。DG的代谢主要通过肝脏和肠道菌群进行，水解产生的GA进一步经葡萄糖醛酸化和硫酸化后经胆汁和尿液排泄。DG的消除半衰期约为2–4小时（静脉给药），而GA的半衰期较长（约6–10小时）。

制剂策略

为克服DG口服生物利用度低的缺陷，多种新型制剂技术被开发。脂质体、纳米乳、磷脂复合物和环糊精包合物等均可显著提高DG的溶解度和口服吸收。例如，DG磷脂复合物可将口服生物利用度提高3–5倍。此外，经皮给药系统（如微针、脂质体凝胶）可增强DG的皮肤渗透性，提高局部治疗效果。吸入制剂（如干粉吸入剂）则被探索用于肺部炎症性疾病的治疗。

临床应用前景与展望

皮肤科应用

基于DG的抗炎、抗过敏和皮肤屏障修复作用，其在皮肤科领域的应用最为成熟。目前，DG已作为活性成分被纳入多种外用制剂（如乳膏、凝胶、喷雾剂），用于治疗特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹、银屑病和痤疮等炎症性皮肤病。与糖皮质激素相比，DG无皮肤萎缩、毛细血管扩张和激素依赖性皮炎等副作用，适合长期使用。临床研究显示，含DG的乳膏可显著减轻特应性皮炎患者的瘙痒、红斑和脱屑症状，且耐受性良好。

口腔与消化道疾病

DG在口腔黏膜炎症（如口腔溃疡、牙龈炎）和消化道炎症（如胃炎、溃疡性结肠炎）中也显示出治疗潜力。含DG的漱口水或口腔贴片可加速口腔溃疡愈合，减轻疼痛。口服DG制剂（如肠溶胶囊）在溃疡性结肠炎患者中可降低疾病活动指数，改善内镜下黏膜表现。其机制与抑制肠道HMGB1释放、减轻肠道屏障损伤有关。

呼吸系统疾病

鉴于HMGB1在哮喘和慢性阻塞性肺疾病（COPD）中的关键作用，DG的吸入制剂正在被研究用于气道炎症的治疗。动物实验表明，雾化吸入DG可减轻过敏性哮喘小鼠的气道高反应性、嗜酸性粒细胞浸润和黏液分泌。此外，DG对TRPV1和TRPA1的抑制作用可能有助于缓解咳嗽反射。

自身免疫性疾病

在类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病中，HMGB1作为促炎介质和自身抗原的双重角色日益受到重视。DG通过抑制HMGB1活性，可能延缓疾病进展。初步研究显示，DG可减轻胶原诱导关节炎（CIA）小鼠的关节肿胀和骨侵蚀，降低血清中抗胶原抗体水平。

挑战与未来方向

尽管DG具有广阔的应用前景，但仍面临若干挑战。首先，其口服生物利用度低的问题限制了全身性疾病的治疗应用，需要依赖新型递药系统或结构修饰来解决。其次，DG的多靶点作用虽然带来广泛的药理活性，但也增加了作用机制研究的复杂性，并可能引发非预期的脱靶效应。此外，DG在体内的代谢转化（主要转化为GA）使得其原型药物与代谢产物的相对贡献难以区分，这给药效学评价带来了困难。

未来的研究方向可能包括：（1）通过前药设计或结构优化，提高DG的口服吸收和代谢稳定性；（2）开发靶向递送系统（如HMGB1靶向纳米粒），实现DG在炎症部位的精准释放；（3）利用系统药理学和网络药理学方法，全面解析DG的多靶点作用网络及其协同机制；（4）开展大规模、多中心的临床研究，验证DG在特定疾病（如特应性皮炎、溃疡性结肠炎）中的疗效和安全性；（5）探索DG与其他抗炎药物（如生物制剂、小分子JAK抑制剂）的联合用药策略，以期实现协同增效和减少副作用。

结语

甘草酸二钾作为甘草酸的二钾盐衍生物，凭借其独特的HMGB1抑制活性和多靶点抗炎机制，已成为天然产物抗炎研究领域的重要分子。从化学结构上看，DG通过成盐策略成功改善了甘草酸的水溶性，同时保留了其三萜皂苷骨架的核心药理活性。从作用机制层面，DG不仅直接靶向HMGB1这一关键的DAMP分子，还通过调控NF-κB、STAT3、CASP1、TRP通道等多个炎症相关信号节点，构建了一个精细的多层次抗炎网络。成药性评价显示，DG具有良好的安全性特征（低hERG抑制风险、无遗传毒性），但口服生物利用度低是其临床转化的主要瓶颈。尽管如此，通过制剂创新和给药途径优化，DG在皮肤科、口腔科、消化科和呼吸科等领域的应用已取得显著进展。

展望未来，随着对HMGB1生物学功能的深入理解以及新型药物递送技术的不断涌现，甘草酸二钾有望从传统的“辅助成分”升级为治疗慢性炎症性疾病的重要候选药物。其“多靶点、低毒性”的特点，尤其适合需要长期用药的慢性炎症患者。当然，从实验室研究到临床应用，仍需要克服药代动力学缺陷、明确代谢产物贡献、验证临床疗效等一系列挑战。但毫无疑问，甘草酸二钾的研究历程为我们提供了一个天然产物通过结构修饰和机制创新实现药物开发的经典范例，也为未来从传统中药中发现新型抗炎先导化合物提供了宝贵的经验与启示。