甘草查尔酮D

产品名称: 甘草查尔酮D
英文名: Licochalcone D
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 144506-15-0
产品编码:BP4004
分子式: C₂₁H₂₂O₅
分子量: 354.402
来源:
物理性状:
化合物类型: Chalcones

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。中国传统医学的宝库中，甘草（Glycyrrhiza spp.）的应用历史尤为悠久，素有“国老”之称，其味甘性平，具有补脾益气、清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛、调和诸药之功效。现代药理学研究证实，甘草含有三萜皂苷类（如甘草酸、甘草次酸）和黄酮类（如甘草苷、异甘草素）等多种活性成分，展现出广泛的抗炎、抗病毒、保肝、抗肿瘤等生物活性。其中，查尔酮类化合物因其独特的α,β-不饱和酮结构而备受关注，成为甘草化学成分研究的热点。

甘草查尔酮D（Licochalcone D, LicD）是从甘草属植物（特别是乌拉尔甘草 Glycyrrhiza uralensis）中分离得到的一种典型查尔酮类化合物。自其被鉴定以来，LicD因其显著的生物活性，尤其是作为核因子-κB（NF-κB）信号通路的有效抑制剂，引起了国内外学者的广泛研究兴趣。与甘草中其他含量较高的查尔酮（如甘草查尔酮A）相比，LicD虽然含量相对较低，但其独特的药理活性谱和潜在的治疗价值使其成为一个极具开发前景的先导化合物。现有研究表明，LicD在抗炎、抗氧化、抗癌以及调节免疫等方面均表现出色，其作用机制涉及对多个关键信号通路和分子靶点的调控，如NF-κB、STAT3、MAPK等。本文旨在对甘草查尔酮D的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制、成药性及临床应用前景进行全面而系统的综述，以期为该天然产物的深入研究与开发提供参考。

化学结构与理化性质

甘草查尔酮D属于黄酮类化合物中的查尔酮亚类。查尔酮的化学结构特征在于其具有1,3-二苯基-2-丙烯-1-酮（即开环的黄酮骨架）的核心结构，两个芳香环（A环和B环）通过一个α,β-不饱和羰基体系连接。LicD的具体化学结构为：3-[(1,1-二甲基-2-丙烯-1-基)]-2',4'-二羟基-6'-甲氧基查尔酮。其分子式为C₂₁H₂₂O₅，分子量为354.4020 g/mol。从结构上看，LicD的A环上连有一个异戊烯基（1,1-二甲基-2-丙烯基）和一个甲氧基，B环上则有两个羟基。这种独特的取代模式，特别是异戊烯基的存在，被认为是其强效生物活性的关键结构基础。异戊烯基增加了分子的脂溶性，有利于其与细胞膜或靶蛋白的疏水口袋结合，从而增强其生物效应。

在理化性质方面，LicD的脂水分配系数（LogP）为3.9232，表明其具有较强的脂溶性，倾向于分布在有机相中，这与其分子结构中存在多个疏水性基团（如异戊烯基、甲氧基和芳香环）相符。其极性表面积（TPSA）为86.9900 Ų，这一数值适中，提示其可能具有一定的细胞膜通透性，但又不至于过高而影响其水溶性。LicD的水溶性（Solubility）较低，为0.0325 mg/mL，这在一定程度上限制了其生物利用度和给药途径的设计。此外，根据预测，LicD的血脑屏障（BBB）穿透能力较低，这提示其在中枢神经系统疾病治疗方面的潜力可能有限，但也意味着其外周作用可能更为集中，减少了中枢神经系统的副作用。hERG抑制预测为“否”，表明其对心脏钾离子通道的潜在毒性风险较低，这是一个积极的成药性指标。Ames试验结果为0.0，提示其在细菌回复突变试验中未表现出明显的致突变性，初步安全性良好。这些理化性质和初步成药性参数为LicD的后续药物开发提供了重要的基础数据。

植物来源与提取方法

甘草查尔酮D主要来源于豆科（Fabaceae）甘草属（Glycyrrhiza）植物，其中以乌拉尔甘草（Glycyrrhiza uralensis Fisch.）和胀果甘草（Glycyrrhiza inflata Bat.）中含量相对较高。此外，在光果甘草（Glycyrrhiza glabra L.）中也有发现，但含量通常较低。甘草的药用部位主要为根及根茎。LicD在甘草中的含量受多种因素影响，包括植物品种、产地、生长年限、采收时间以及加工方法等。通常，在乌拉尔甘草的根茎中，LicD的含量约为0.01%至0.1%不等，远低于甘草酸和甘草苷等主要成分，属于微量活性成分。

鉴于LicD在天然植物中的含量较低，其提取和纯化过程需要采用高效、特异性的方法。传统的提取方法通常包括溶剂提取法，如使用乙醇、甲醇或乙酸乙酯等有机溶剂对甘草粉末进行浸泡、渗漉或回流提取。为了提高提取效率和选择性，现代提取技术也得到了广泛应用，例如：
1. 超声辅助提取（UAE）：利用超声波的空化效应破坏植物细胞壁，加速溶剂渗透和目标成分的溶出，可显著提高LicD的提取率，并缩短提取时间。
2. 微波辅助提取（MAE）：利用微波的体加热效应，使植物细胞内部温度迅速升高，压力增大，导致细胞壁破裂，从而高效释放LicD。
3. 超临界流体萃取（SFE）：以超临界CO₂为萃取剂，通过调节压力和温度，可以选择性地萃取脂溶性成分。由于LicD的LogP值较高，SFE是一种非常有效的绿色提取方法，可获得高纯度的LicD提取物。

提取后的粗提物需要进行进一步的分离纯化，以获得高纯度的LicD单体。常用的纯化技术包括：
- 柱色谱法：这是最经典的方法。通常采用硅胶柱色谱，以不同比例的石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇等溶剂系统进行梯度洗脱。此外，聚酰胺柱色谱、Sephadex LH-20凝胶柱色谱也常用于黄酮类化合物的分离。
- 制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）：这是目前获得高纯度LicD最有效的方法。通过优化色谱条件（如固定相为C18反相柱，流动相为乙腈-水或甲醇-水体系），可以实现LicD与其他结构类似物的高效分离，纯度可达98%以上。
- 高速逆流色谱（HSCCC）：这是一种基于液-液分配原理的色谱技术，无需固体固定相，避免了样品在固定相上的不可逆吸附，特别适用于LicD这类中等极性化合物的分离，且回收率高。

药理活性研究

近年来，大量体外和体内研究揭示了甘草查尔酮D（LicD）具有多种令人瞩目的药理活性，尤其是在抗炎、抗氧化和抗肿瘤方面表现突出。

1. 抗炎活性
炎症是机体应对感染和组织损伤的一种防御反应，但过度或持续的炎症是多种慢性疾病（如关节炎、心血管疾病、神经退行性疾病）的病理基础。LicD被证实是一种强效的抗炎天然产物。在脂多糖（LPS）刺激的巨噬细胞模型中，LicD能够显著抑制促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1β（IL-1β）的产生。此外，它还能有效降低诱导型一氧化氮合酶（iNOS/NOS2）和环氧合酶-2（COX-2/PTGS2）的表达，从而减少一氧化氮（NO）和前列腺素E₂（PGE₂）等炎症介质的释放。在动物模型中，LicD对小鼠耳廓肿胀、大鼠佐剂性关节炎等急性及慢性炎症模型均表现出显著的抑制作用，其效果与阳性对照药物相当或更优。

2. 抗氧化活性
氧化应激是活性氧（ROS）和活性氮（RNS）的产生与机体抗氧化防御系统失衡的结果，与衰老、癌症、心血管疾病等多种病理过程密切相关。LicD分子结构中的酚羟基是其发挥抗氧化活性的主要基团，能够有效清除自由基（如DPPH自由基、ABTS阳离子自由基），并螯合过渡金属离子（如Fe²⁺），从而阻断自由基链式反应。研究表明，LicD可以显著降低过氧化氢（H₂O₂）或叔丁基过氧化氢（t-BHP）诱导的细胞氧化损伤，减少细胞内ROS水平，并提高超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）等抗氧化酶的活性。其抗氧化活性可能部分通过激活核因子E2相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）信号通路来实现。

3. 抗癌活性
LicD在多种癌症细胞系中展现出广谱的抗癌活性，包括乳腺癌、肺癌、前列腺癌、肝癌、结直肠癌和黑色素瘤等。其抗癌机制是多方面的：
- 抑制细胞增殖：LicD能够通过抑制细胞周期蛋白（Cyclin）和细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的表达，将癌细胞阻滞在G0/G1期或G2/M期，从而抑制其增殖。
- 诱导细胞凋亡：LicD可通过内源性（线粒体）和外源性（死亡受体）途径诱导癌细胞凋亡。它能够上调促凋亡蛋白Bax、Bad的表达，下调抗凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xL的表达，导致线粒体膜电位下降，释放细胞色素c，进而激活Caspase-9和Caspase-3，最终导致细胞凋亡。同时，它也能上调死亡受体（如Fas）的表达。
- 抑制血管生成：肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的形成。LicD能够抑制血管内皮生长因子（VEGF）的表达和分泌，从而抑制肿瘤血管生成。
- 抑制侵袭和转移：LicD可通过抑制基质金属蛋白酶（MMPs，如MMP-2和MMP-9）的活性，降低癌细胞的侵袭和迁移能力。
- 逆转耐药性：有研究表明，LicD能够增强化疗药物（如阿霉素、顺铂）对耐药癌细胞的杀伤作用，其机制可能与抑制NF-κB活性、下调多药耐药蛋白（如P-gp）的表达有关。

4. 其他活性
除了上述主要活性外，LicD还被报道具有抗菌（尤其是抗幽门螺杆菌）、抗病毒（如抗流感病毒）、保肝、神经保护（在非中枢神经系统中）和调节免疫等作用。例如，LicD可以通过抑制TRPV1和TRPA1通道，发挥镇痛作用，这与其抗炎活性密切相关。

作用机制与分子靶点

甘草查尔酮D（LicD）的药理活性是其与多个分子靶点相互作用、调控多条信号通路的结果。其核心作用机制在于对关键转录因子和信号激酶的抑制。

1. 抑制NF-κB信号通路
这是LicD最经典和最重要的作用机制。NF-κB是一个关键的转录因子，调控着众多与炎症、免疫、细胞增殖和凋亡相关的基因表达。在静息状态下，NF-κB（通常为p50/p65异源二聚体）与其抑制蛋白IκB结合，以无活性形式存在于细胞质中。当受到LPS、TNF-α等刺激时，IκB激酶（IKK，由IKKα、IKKβ和IKKγ组成，其中IKKβ/IKBKB是关键催化亚基）被激活，磷酸化IκBα，导致其泛素化降解，从而释放NF-κB。游离的NF-κB（特别是p65/RELA亚基）随即转位进入细胞核，与靶基因启动子上的κB位点结合，启动下游基因的转录。LicD能够直接或间接地抑制IKKβ的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而将NF-κB“扣押”在细胞质中，抑制其核转位和转录活性。因此，LicD能够有效下调由NF-κB调控的多种促炎因子（如TNF-α、IL-6）、趋化因子、粘附分子、诱导型酶（如iNOS/NOS2、COX-2/PTGS1）以及抗凋亡蛋白（如Bcl-xL、Survivin）的表达。

2. 抑制STAT3信号通路
信号转导与转录激活因子3（STAT3）是另一个在炎症和癌症中起核心作用的转录因子。持续的STAT3激活与肿瘤的发生、发展、转移和耐药密切相关。LicD被证实能够抑制STAT3的磷酸化（特别是Tyr705位点），从而阻止STAT3二聚化、核转位和与DNA结合。通过抑制STAT3信号，LicD可以下调其靶基因的表达，包括促进细胞增殖的Cyclin D1、c-Myc，抗凋亡的Bcl-2、Bcl-xL，以及促进血管生成的VEGF。LicD对STAT3的抑制作用可能部分通过抑制上游激酶（如JAK2、Src）的活性来实现。

3. 调控MAPK信号通路
丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族包括ERK、JNK和p38 MAPK，它们在传递细胞外信号、调控细胞增殖、分化、应激反应和凋亡中发挥重要作用。LicD对MAPK通路的影响具有细胞类型和刺激特异性。在炎症模型中，LicD通常抑制LPS诱导的p38 MAPK和JNK的磷酸化，从而减少炎症因子的产生。在癌细胞中，LicD可能抑制ERK的活化，从而抑制细胞增殖。然而，在某些情况下，LicD也可能通过激活JNK来诱导细胞凋亡，显示出其调控的复杂性。

4. 与其他靶点的相互作用
LicD还能直接或间接作用于其他一些关键靶点：
- CASP1（Caspase-1）：Caspase-1是炎症小体活化的关键效应酶，负责将pro-IL-1β和pro-IL-18剪切为成熟形式。LicD可能通过抑制NLRP3炎症小体的组装或活性，从而抑制Caspase-1的活化，减少IL-1β的分泌。
- TRPV1和TRPA1：这两个瞬时受体电位（TRP）通道是疼痛和炎症感知的重要分子。LicD被报道为TRPV1和TRPA1的拮抗剂，能够抑制由辣椒素或芥子油等激动剂引起的钙离子内流和疼痛反应，这解释了其镇痛作用的分子基础。
- Nrf2：如前所述，LicD的抗氧化活性部分归因于其激活Nrf2/ARE通路的能力。Nrf2是一个主要的抗氧化转录因子，调控着多种解毒酶和抗氧化酶的表达。LicD可能通过修饰Keap1蛋白上的关键半胱氨酸残基，导致Nrf2从Keap1上释放并转位入核，启动下游基因转录。

综上所述，LicD通过多靶点、多通路的方式发挥其药理作用，其中对NF-κB和STAT3的抑制是其抗炎和抗癌活性的核心机制。

成药性评价与药代动力学

尽管甘草查尔酮D（LicD）具有强大的药理活性，但将其开发为临床药物仍面临诸多挑战，其成药性评价是决定其能否成功转化的关键。

1. 成药性参数分析
根据提供的参数，LicD的分子量（354.40 Da）符合“Lipinski五规则”（MW < 500），这是一个良好的开端。其LogP值（3.92）略高于理想范围（通常为0-3），表明其脂溶性较强，可能导致水溶性差，进而影响口服吸收。TPSA（86.99 Ų）在可接受范围内（<140 Ų），提示其具有一定的细胞膜通透性。水溶性（0.0325 mg/mL）是其主要的短板，极低的水溶性是口服药物开发中常见的障碍，可能导致生物利用度低下。好消息是，hERG抑制风险低，Ames试验阴性，表明其心脏毒性和遗传毒性风险较低，安全性初步良好。

2. 药代动力学（PK）特性
目前关于LicD体内药代动力学的系统研究相对有限，但已有一些初步发现：
- 吸收：由于水溶性差，LicD的口服吸收可能较差，生物利用度可能不高。其高LogP值虽然有利于跨膜，但也会使其易于被P-糖蛋白（P-gp）等外排转运体泵出肠细胞，进一步降低吸收。目前尚无其口服生物利用度的确切数据，但推测可能较低。
- 分布：LicD具有较高的脂溶性，推测其组织分布广泛，可能主要蓄积在肝脏、肺、脂肪等富含脂质的组织中。其低BBB穿透性表明其不易进入中枢神经系统。
- 代谢：LicD的代谢途径尚不完全清楚。作为查尔酮，其α,β-不饱和酮结构是潜在的代谢位点，可能通过还原、氧化、结合（如葡萄糖醛酸化、硫酸化）等途径在肝脏中被代谢。异戊烯基也可能经历氧化代谢。细胞色素P450酶（CYP450）可能参与其代谢。
- 排泄：LicD及其代谢产物可能主要通过胆汁和尿液排泄。

3. 提高成药性的策略
鉴于LicD的成药性瓶颈主要在于水溶性和可能的低生物利用度，研究者们正在探索多种策略来改善其药代动力学特性：
- 前药设计：将LicD分子中的酚羟基进行修饰，如制成磷酸酯、氨基酸酯或糖苷等前药，以增加其水溶性。前药在体内经酶解或化学水解后释放出原药。
- 剂型改良：采用现代药物递送系统，如脂质体、纳米粒、环糊精包合物、固体分散体等，可以显著提高LicD的溶解度和口服生物利用度。例如，将其包裹于脂质体或PLGA纳米粒中，不仅可以提高其水溶性，还能实现靶向递送和缓释效果。
- 结构优化：基于LicD的母核结构，通过合成一系列类似物，寻找活性更强、水溶性更好、代谢更稳定的衍生物。例如，在分子中引入极性基团（如羧基、氨基）或调整异戊烯基的位置和长度，以平衡脂溶性和水溶性。

临床应用前景与展望

甘草查尔酮D（LicD）凭借其多靶点、多途径的药理活性，在多种疾病的治疗中展现出广阔的应用前景。

1. 炎症性疾病
LicD作为强效的NF-κB和STAT3抑制剂，以及TRPV1/TRPA1拮抗剂，在治疗慢性炎症性疾病方面潜力巨大。例如，在类风湿性关节炎、炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎）、银屑病、哮喘等疾病中，LicD可能通过抑制炎症介质的产生和减轻组织损伤来发挥治疗作用。其镇痛作用也使其在治疗炎性疼痛方面具有优势。

2. 肿瘤
LicD的抗癌活性谱广，且能逆转耐药性，使其成为一个有吸引力的抗癌候选药物。未来可能的研究方向包括：
- 作为单一疗法：用于治疗对常规化疗不敏感的肿瘤，如黑色素瘤、肝癌等。
- 作为化疗增敏剂：与现有化疗药物（如顺铂、紫杉醇、阿霉素）联合使用，以降低化疗药物的剂量和毒性，并克服肿瘤耐药性。
- 靶向治疗：针对NF-κB或STAT3过度激活的特定肿瘤类型，进行精准治疗。

3. 代谢性疾病
LicD的抗炎和抗氧化特性也使其在代谢性疾病中具有潜在应用。例如，在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中，LicD可能通过抑制肝脏炎症和氧化应激，改善肝脂肪变性和纤维化。在糖尿病及其并发症（如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变）中，LicD也可能通过抑制高糖诱导的炎症和氧化损伤发挥保护作用。

4. 神经退行性疾病
尽管LicD的BBB穿透性低，但仍有研究探索其在神经退行性疾病中的应用。例如，在阿尔茨海默病（AD）模型中，LicD可能通过抑制神经炎症和氧化应激，保护神经元。然而，如何提高其脑内浓度是亟待解决的问题。开发能够跨越BBB的纳米递送系统或前药可能是未来的方向。

展望与挑战
尽管前景光明，但LicD的临床转化仍面临严峻挑战：
1. 药代动力学瓶颈：水溶性差和潜在的低生物利用度是最大的障碍。未来需要投入大量精力进行剂型开发和结构优化。
2. 作用机制深度解析：虽然已知LicD抑制NF-κB和STAT3，但其直接分子靶点（即与哪个蛋白直接结合）尚不明确。确定其直接靶点对于理解其作用机制和进行理性药物设计至关重要。
3. 体内药效和安全性评价：目前大多数研究集中在体外和动物模型上。需要更广泛的体内药效学研究，特别是使用与人类疾病更相关的动物模型。同时，需要进行系统的毒理学研究，包括长期毒性、生殖毒性等，以全面评估其安全性。
4. 大规模制备：由于LicD在甘草中含量低，如何实现其经济、高效的大规模合成或生物合成，是满足未来临床前和临床研究需求的关键。

结语

甘草查尔酮D（LicD）作为甘草中一种独特的查尔酮类活性成分，凭借其通过抑制NF-κB、STAT3等关键信号通路而展现出的强大抗炎、抗氧化和抗癌活性，已成为天然产物药理学领域的研究热点。其独特的化学结构，尤其是异戊烯基的存在，是其强效生物活性的结构基础。尽管在成药性方面，LicD面临着水溶性差、口服生物利用度可能较低等挑战，但其低hERG抑制风险和良好的遗传毒性安全性为其开发提供了信心。通过前药设计、纳米制剂等现代药物化学和药剂学手段，这些障碍有望被克服。未来，随着对其作用机制的深入解析、药代动力学特性的全面阐明以及高效制备技术的突破，LicD有望从一个有潜力的先导化合物，发展成为治疗炎症、癌症及其他相关疾病的新型药物，为人类健康事业做出贡献。对LicD的持续研究，不仅有助于揭示传统中药甘草的药效物质基础，也为从天然产物中发现创新药物提供了宝贵的范例。