甘草香豆素

产品名称: 甘草香豆素
英文名: Glycycoumarin
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 94805-82-0
产品编码:SBP03544
分子式: C₂₁H₂₀O₆
分子量: 368.385
来源:
化合物类型: 香豆素类(Coumarins)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类健康维护和疾病治疗史上扮演着不可替代的角色。甘草（Glycyrrhiza 属植物），作为一种历史悠久、应用广泛的传统药用植物，素有“国老”之称，其药用价值在东西方医学体系中均得到了充分的认可与利用。甘草的化学成分极为复杂，主要包括三萜皂苷类（如甘草酸、甘草次酸）、黄酮类（如甘草苷、异甘草素）以及香豆素类等。其中，香豆素类化合物因其多样的生物活性，如抗炎、抗氧化、抗肿瘤、保肝等，日益受到研究者的关注。

甘草香豆素（Glycycoumarin），作为一种从甘草中分离得到的特征性香豆素类化合物，近年来因其独特的药理活性而成为天然产物化学和药理学研究的热点之一。其化学结构属于简单香豆素的衍生物，具有典型的苯并-α-吡喃酮母核，并连有异戊烯基等取代基。早期研究主要关注其作为抗痉挛剂（antispasmodic agent）的功效，用于缓解腹痛等平滑肌痉挛症状。然而，随着研究的深入，甘草香豆素更为广泛的药理作用，特别是其显著的保肝（hepatoprotective）活性，被逐步揭示。研究表明，甘草香豆素能够通过多种机制，如抗氧化应激、抗炎、抑制肝细胞凋亡以及调节脂质代谢等，对多种化学性肝损伤、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）乃至肝纤维化展现出保护作用。

此外，值得注意的是，甘草香豆素在抗凝血（anticoagulation）领域也显示出潜在的应用价值。凝血系统是一个由多种凝血因子、抗凝因子和纤溶酶原激活物及其抑制剂构成的精密调控网络。文献提示，甘草香豆素可能通过影响凝血级联反应中的关键靶点，如SERPINE1（纤溶酶原激活物抑制剂-1，PAI-1）、组织因子（F3）、凝血酶原（F2）、维生素K环氧化物还原酶复合体亚基1（VKORC1）以及多种凝血因子（F7、F9、F10）和血管性血友病因子（VWF）等，发挥其抗凝血作用。这一发现不仅拓展了甘草香豆素的药理谱，也为开发新型抗凝血药物提供了潜在的先导化合物。

本综述旨在系统梳理和总结甘草香豆素的研究进展，内容涵盖其化学结构与理化性质、植物来源与提取方法、药理活性研究、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学，并对其临床应用前景进行展望，以期为甘草香豆素的深入研究和开发利用提供参考。

化学结构与理化性质

甘草香豆素（Glycycoumarin）的化学结构属于香豆素类化合物。香豆素的基本骨架是由一个苯环与一个α-吡喃酮环稠合而成的苯并-α-吡喃酮。甘草香豆素在此母核基础上，于特定位置连接有取代基，从而决定了其独特的化学性质和生物活性。

化学结构：甘草香豆素的系统命名为7-羟基-6-异戊烯基-4-甲氧基-5-甲基香豆素。其分子式为C₂₁H₂₀O₆，分子量为368.3850 g/mol。结构特征主要体现在：香豆素母核的C-4位连接有一个甲氧基（-OCH₃），C-5位连接有一个甲基（-CH₃），C-6位连接有一个异戊烯基（3,3-二甲基烯丙基），C-7位则是一个羟基（-OH）。这个异戊烯基侧链是许多具有显著生物活性的天然产物的共同结构特征，它能够增加分子的脂溶性，并可能通过与靶蛋白的疏水区域相互作用而影响活性。

理化性质：
1. 溶解性：甘草香豆素为脂溶性较强的化合物。其计算出的脂水分配系数（LogP）为3.7854，表明其在水相和有机相（如正辛醇）中的分配倾向于有机相，即脂溶性较高。这与分子中存在异戊烯基和甲基等疏水基团一致。其水溶性（Water Solubility）计算值为0.0491 mg/mL，属于难溶于水的范畴。在实际操作中，甘草香豆素通常易溶于甲醇、乙醇、二甲基亚砜（DMSO）、乙酸乙酯等有机溶剂，而在水中的溶解度很低。这一性质对其制剂开发和体内药代动力学行为有重要影响。
2. 极性与电荷：分子中C-7位的酚羟基（-OH）赋予了甘草香豆素一定的极性和弱酸性。其拓扑极性表面积（TPSA）为100.1300 Ų。TPSA是衡量分子穿透细胞膜能力的重要参数，通常认为TPSA小于140 Ų的分子具有良好的口服吸收潜力，而小于60-70 Ų的分子则容易穿透血脑屏障。甘草香豆素的TPSA为100.13 Ų，表明其具有一定的口服吸收可能性，但穿透血脑屏障的能力较低，这与成药性参数中“血脑屏障：低”的结论相符。
3. 稳定性：香豆素类化合物在碱性条件下，其内酯环容易开环，形成顺式邻羟基肉桂酸盐，从而失去原有的香豆素结构。在酸性条件下，开环产物可重新环合恢复为香豆素。此外，光照也可能导致香豆素类化合物发生光二聚或分解反应。因此，在提取、分离、储存和实验过程中，应注意避光、控制pH值，以保证其稳定性。
4. 光谱特征：甘草香豆素在紫外光下通常有特征吸收，可用于其定性和定量分析。其红外光谱、核磁共振氢谱和碳谱、质谱等数据是其结构鉴定的重要依据。

植物来源与提取方法

植物来源：甘草香豆素主要来源于豆科（Fabaceae）甘草属（Glycyrrhiza）植物的根和根茎。该属植物全球约有30种，其中作为药用和食品添加剂广泛使用的种类主要包括：
* 乌拉尔甘草（Glycyrrhiza uralensis Fisch.）：又称东甘草，是《中国药典》收载的甘草主要来源之一，分布在中国北方、蒙古和西伯利亚等地。
* 胀果甘草（Glycyrrhiza inflata Bat.）：又称南甘草，主要分布在中国新疆、甘肃等地，也是药典收载品种。
* 光果甘草（Glycyrrhiza glabra L.）：又称洋甘草、欧亚甘草，原产于欧洲、地中海地区和西亚，是欧洲药典收载的主要品种，广泛应用于食品和医药行业。

甘草香豆素在不同种属、不同产地、不同采收期的甘草中含量存在差异。通常认为，光果甘草和乌拉尔甘草是甘草香豆素的主要来源。除了甘草根，近年来也有研究从甘草的细胞培养物或毛状根中分离得到甘草香豆素。

提取方法：甘草香豆素的提取通常采用溶剂提取法，并结合现代分离纯化技术。其提取流程一般包括以下几个步骤：

1. 原料预处理：将干燥的甘草根或根茎粉碎至适当粒度（如40-60目），以增加溶剂接触面积，提高提取效率。
2. 溶剂提取：根据甘草香豆素脂溶性强的特点，常选用极性适中的有机溶剂进行提取。常用的溶剂包括：
   • 乙醇：是应用最广泛的溶剂，通常采用70%-95%的乙醇进行回流提取或渗漉提取。乙醇提取效率高，且相对安全，易于回收。
   • 甲醇：提取效率通常高于乙醇，但毒性较大，多用于实验室研究。
   • 乙酸乙酯：对甘草香豆素具有较好的选择性，但成本较高，常用于后续的液-液萃取或柱层析分离。
   • 超临界流体萃取（SFE）：使用CO₂作为溶剂，通过调节压力和温度，可以选择性地提取脂溶性成分。该方法具有绿色、高效、无溶剂残留等优点，但设备成本较高。
3. 浓缩与初步纯化：将提取液减压浓缩，得到浸膏。浸膏可分散于水中，然后用不同极性的有机溶剂（如石油醚、氯仿、乙酸乙酯、正丁醇）进行液-液萃取，实现初步的组分分离。甘草香豆素通常富集在乙酸乙酯或氯仿萃取部位。
4. 色谱分离纯化：这是获得高纯度甘草香豆素的关键步骤。常用的色谱技术包括：
   • 硅胶柱层析：使用不同比例的氯仿-甲醇或石油醚-乙酸乙酯系统进行梯度洗脱，是经典的分离方法。
   • 反相硅胶柱层析：使用C18或C8键合硅胶，以甲醇-水或乙腈-水系统洗脱，分离效果更好，尤其适用于分离极性相近的香豆素类化合物。
   • 制备型高效液相色谱（Prep-HPLC）：是获得高纯度单体化合物的最有效手段，适合毫克级至克级的制备。
   • 高速逆流色谱（HSCCC）：一种基于液-液分配原理的色谱技术，无需固体固定相，避免了样品在柱上的不可逆吸附，回收率高，适合大规模制备。
5. 结构鉴定：纯化后的化合物通过核磁共振（NMR）、质谱（MS）、紫外光谱（UV）、红外光谱（IR）等方法进行结构确证。

药理活性研究

甘草香豆素展现出多样化的药理活性，其中抗痉挛和保肝作用是其研究最为深入的两个领域，近年来其在抗凝血方面的潜力也引起了关注。

1. 抗痉挛作用：这是甘草香豆素最早被报道的药理活性。研究表明，甘草香豆素能够有效抑制由乙酰胆碱、组胺、氯化钡等激动剂诱导的离体豚鼠回肠、大鼠胃底条等平滑肌的收缩。其作用机制可能涉及对电压依赖性钙通道（VDCC）的阻断，从而抑制钙离子内流，减少平滑肌细胞的兴奋-收缩耦联。此外，也可能与调节一氧化氮（NO）信号通路或激活钾通道有关。这一活性为其在传统医学中用于治疗腹痛、胃肠痉挛等疾病提供了药理学依据。

2. 保肝作用：这是近年来甘草香豆素研究的热点。大量体内外实验证实了其显著的肝脏保护效应。

   • 抗化学性肝损伤：在四氯化碳（CCl₄）、对乙酰氨基酚（APAP）、D-半乳糖胺（D-GalN）等诱导的急性肝损伤动物模型中，甘草香豆素预处理或治疗能够显著降低血清转氨酶（ALT、AST）水平，减轻肝组织病理学损伤（如坏死、炎症浸润）。其机制主要与抗氧化应激有关：甘草香豆素能够清除活性氧（ROS），增强超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）等抗氧化酶的活性，并抑制脂质过氧化产物丙二醛（MDA）的生成。
   • 抗非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）：在高脂饮食或蛋氨酸-胆碱缺乏饮食（MCD）诱导的NAFLD/NASH模型中，甘草香豆素能够显著减少肝脏脂质沉积，降低血清甘油三酯和总胆固醇水平。其作用机制涉及调节脂质代谢相关通路，如抑制固醇调节元件结合蛋白-1c（SREBP-1c）的表达，从而减少脂肪酸从头合成；同时激活AMP活化蛋白激酶（AMPK），促进脂肪酸β氧化。
   • 抗肝纤维化：在胆管结扎（BDL）或硫代乙酰胺（TAA）诱导的肝纤维化模型中，甘草香豆素能够抑制肝星状细胞（HSC）的活化，减少细胞外基质（如胶原蛋白I、III）的沉积，并促进其降解。其机制可能与抑制转化生长因子-β1（TGF-β1）/Smad信号通路有关。
   • 抗肝细胞凋亡：在多种肝损伤模型中，甘草香豆素能够通过调节线粒体途径（如抑制Bax/Bcl-2比值，减少细胞色素c释放）或死亡受体途径（如抑制Caspase-8活化），抑制肝细胞凋亡。

3. 抗凝血作用：这是甘草香豆素一个值得深入探索的新兴活性。凝血过程涉及一系列复杂的级联反应，最终形成纤维蛋白凝块。甘草香豆素可能通过作用于多个靶点来影响凝血过程。初步研究提示，它可能抑制维生素K环氧化物还原酶（VKORC1）的活性，从而干扰维生素K的循环再生，影响维生素K依赖性凝血因子（如F2、F7、F9、F10）的羧化活化，产生类似华法林的抗凝效应。此外，它还可能通过调节组织因子（F3）的表达或活性，以及影响纤溶酶原激活物抑制剂-1（SERPINE1/PAI-1）的水平，来影响凝血与纤溶系统的平衡。这一发现提示甘草香豆素可能成为开发新型口服抗凝血药物的先导化合物，但同时也需警惕其潜在的出血风险。

4. 其他活性：除上述主要活性外，研究还发现甘草香豆素具有抗炎（抑制NF-κB通路，降低TNF-α、IL-6等炎症因子）、抗氧化（直接清除自由基）、抗肿瘤（抑制某些癌细胞增殖，如肝癌、结肠癌细胞）、抗菌（对某些革兰氏阳性菌有抑制作用）等活性。

作用机制与分子靶点

甘草香豆素的药理作用是多靶点、多通路协同作用的结果。其作用机制主要围绕以下几个方面展开：

1. 抗氧化应激机制：这是其保肝作用的核心机制之一。甘草香豆素分子中的酚羟基能够直接供氢，清除自由基（如·OH、O₂⁻·），中断脂质过氧化链式反应。更重要的是，它能够激活核因子E2相关因子2（Nrf2）/抗氧化反应元件（ARE）信号通路。Nrf2是细胞应对氧化应激的关键转录因子，被激活后转入细胞核，与ARE结合，启动下游一系列抗氧化酶基因（如SOD、GPx、谷胱甘肽S-转移酶GST、血红素加氧酶-1 HO-1）的表达，从而增强细胞的整体抗氧化防御能力。

2. 抗炎机制：甘草香豆素能够抑制多种炎症信号通路。其中，对核因子-κB（NF-κB）通路的抑制尤为关键。在静息状态下，NF-κB与抑制蛋白IκB结合，以无活性形式存在于胞质。当受到炎症刺激（如TNF-α、LPS）时，IκB被磷酸化降解，释放出NF-κB进入细胞核，启动多种炎症因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6、iNOS、COX-2）的转录。甘草香豆素能够抑制IκB的磷酸化降解，从而阻断NF-κB的核转位和转录活性，发挥抗炎作用。此外，它还可能抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路（如p38、JNK、ERK），进一步抑制炎症反应。

3. 抗凋亡机制：甘草香豆素通过调节线粒体途径和死亡受体途径来抑制肝细胞凋亡。在线粒体途径中，它能够上调抗凋亡蛋白Bcl-2的表达，下调促凋亡蛋白Bax的表达，从而稳定线粒体膜电位，阻止细胞色素c从线粒体释放到胞质，进而抑制Caspase-9和Caspase-3的级联活化。在死亡受体途径中，它可能通过下调Fas、TNF受体等死亡受体的表达，或抑制Caspase-8的活化，来阻断外源性凋亡信号。

4. 调节脂质代谢机制：在抗NAFLD作用中，甘草香豆素通过调节多个关键信号通路来改善肝脏脂质代谢。它能够激活AMPK，AMPK作为细胞能量感受器，被激活后可以磷酸化并抑制乙酰辅酶A羧化酶（ACC），从而减少丙二酰辅酶A的生成，促进脂肪酸进入线粒体进行β氧化。同时，AMPK还能抑制SREBP-1c的活性，SREBP-1c是脂肪酸和甘油三酯从头合成的关键转录因子，其活性被抑制后，下游的脂肪酸合成酶（FAS）、硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）等脂质合成酶的表达下降，从而减少肝脏脂质合成。

5. 抗凝血机制：甘草香豆素的抗凝血作用可能涉及多个靶点。其最可能的机制是抑制VKORC1。VKORC1是维生素K循环中的关键酶，负责将氧化型维生素K还原为还原型维生素K，后者是γ-谷氨酰羧化酶的辅因子，负责将凝血因子（F2、F7、F9、F10）和抗凝蛋白（蛋白C、蛋白S）前体中的谷氨酸残基羧化为γ-羧基谷氨酸（Gla），使其具备钙离子结合能力和生物活性。抑制VKORC1会阻断维生素K循环，导致这些维生素K依赖性蛋白的合成受阻，从而产生抗凝效应。此外，甘草香豆素还可能直接或间接影响组织因子（F3）的表达，或通过调节PAI-1（SERPINE1）的水平来影响纤溶系统。这些靶点的具体相互作用网络尚需进一步研究阐明。

成药性评价与药代动力学

将天然产物开发为临床药物，必须对其成药性（drug-likeness）和药代动力学（ADME）性质进行系统评价。基于计算预测和初步实验数据，对甘草香豆素的成药性分析如下：

1. 类药性五规则（Lipinski’s Rule of Five）：甘草香豆素的分子量为368.38（<500），LogP为3.79（<5），氢键供体数为1（酚羟基，<5），氢键受体数为6（<10）。其所有参数均符合Lipinski规则，表明其具有良好的口服类药物潜力。

2. 吸收：其LogP适中，TPSA为100.13 Ų，表明其具有较好的膜通透性，口服后可能通过被动扩散被胃肠道吸收。然而，其水溶性较差（0.0491 mg/mL），这可能是限制其口服生物利用度的关键因素。制剂技术（如固体分散体、纳米粒、脂质体等）可能有助于改善其溶解度和溶出速率，从而提高口服吸收。

3. 分布：其LogP值提示其可能具有较大的分布容积，易于进入组织。血脑屏障穿透能力低（BBB: Low），表明其不易进入中枢神经系统，这在一定程度上可降低中枢神经系统的副作用风险。

4. 代谢：香豆素类化合物通常在肝脏中经历广泛的I相和II相代谢。I相代谢主要由细胞色素P450酶系（CYPs）介导，可能发生羟基化、O-去甲基化等反应。II相代谢则主要是与葡萄糖醛酸、硫酸等结合，生成水溶性更强的代谢物，便于从尿液或胆汁排泄。甘草香豆素分子中的酚羟基和甲氧基是潜在的代谢位点。具体的代谢途径和代谢酶尚需通过体内外实验进行鉴定。

5. 排泄：甘草香豆素及其代谢物主要通过胆汁和尿液排泄。由于分子量较大（>300），胆汁排泄可能是一个重要途径，存在肠肝循环的可能性。

6. 毒性预测：Ames试验预测结果为0.6（通常认为<0.5为阴性，>0.5为阳性），提示其可能存在一定的遗传毒性风险，需要谨慎评估。hERG抑制预测为“否”，表明其引起心脏QT间期延长和心律失常的风险较低。然而，鉴于其潜在的抗凝血活性，出血风险是需要重点关注的安全性指标。长期毒性、生殖毒性等也需要进行系统的评估。

7. 药代动力学特征：目前关于甘草香豆素体内药代动力学的报道相对较少。初步研究表明，其口服给药后，吸收可能较慢，生物利用度可能不高，部分原因归咎于其水溶性差和/或首过效应。其半衰期（t₁/₂）可能较短，需要频繁给药或开发缓释制剂。未来需要开展更全面的药代动力学研究，包括在不同种属动物体内的吸收、分布、代谢、排泄（ADME）过程，以及食物、药物相互作用等。

临床应用前景与展望

甘草香豆素作为一种具有多重药理活性的天然产物，其临床应用前景广阔，但也面临诸多挑战。

1. 保肝药物开发：鉴于其显著的抗化学性肝损伤、抗NAFLD和抗肝纤维化作用，甘草香豆素有望被开发为治疗多种肝病的药物。特别是针对非酒精性脂肪性肝炎（NASH），目前全球尚无获批的特效药，甘草香豆素凭借其多靶点作用（抗氧化、抗炎、抗凋亡、调节脂代谢）的优势，具有成为NASH治疗候选药物的巨大潜力。未来需要开展更多的临床前研究，以确定其最佳给药剂量、给药途径和疗程，并评估其长期安全性。

2. 抗痉挛药物开发：其传统的抗痉挛活性可用于开发治疗胃肠道痉挛、胆绞痛、痛经等疾病的药物。与现有的解痉药（如阿托品、罂粟碱）相比，甘草香豆素可能具有副作用更小的优势。开发成口服制剂或直肠给药制剂（如栓剂）是可行的方向。

3. 抗凝血药物开发：这是甘草香豆素一个极具创新性的应用方向。目前临床常用的口服抗凝药包括华法林（维生素K拮抗剂）和新型口服抗凝药（DOACs，如达比加群、利伐沙班）。华法林治疗窗窄，需频繁监测INR，且受食物和药物相互作用影响大；DOACs虽无需常规监测，但价格昂贵，且缺乏有效的拮抗剂。如果甘草香豆素能通过抑制VKORC1发挥抗凝作用，其可能成为一种新型的、具有不同药代动力学特征的维生素K拮抗剂。然而，其抗凝活性、选择性、安全性和有效性与华法林相比如何，以及其出血风险的管理，都需要进行深入系统的研究。此外，其对其他凝血相关靶点（如F3、SERPINE1）的调节作用，也可能带来独特的治疗优势。

4. 面临的挑战与未来研究方向：

   • 生物利用度问题：水溶性差和可能的低口服生物利用度是其主要瓶颈。未来的研究重点应放在开发新型药物递送系统上，如磷脂复合物、自微乳给药系统（SMEDDS）、纳米晶体等，以提高其溶解度和口服吸收。
   • 作用机制深度解析：虽然已有大量研究揭示了其部分作用机制，但其与分子靶点的直接结合模式、结合位点以及下游信号网络的精细调控仍需通过结构生物学、化学生物学等方法进行深入阐明。
   • 安全性评价：需要进行全面的毒理学研究，包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性、遗传毒性以及心脏毒性等。特别是其潜在的抗凝血活性带来的出血风险，需要进行严格的评估和风险管理。
   • 构效关系研究：以甘草香豆素为先导化合物，通过化学合成或生物转化方法，对其结构进行修饰（如改变异戊烯基的位置和长度、修饰羟基和甲氧基等），以期获得活性更高、选择性更好、药代动力学性质更优的衍生物。
   • 临床转化：在完成充分的临床前研究后，应积极推进临床试验，验证其在人体中的安全性、有效性和药代动力学特征。

结语

甘草香豆素作为甘草中一种重要的生物活性香豆素，凭借其独特的化学结构和多样化的药理活性，尤其是显著的抗痉挛、保肝以及新兴的抗凝血作用，已成为天然产物研究领域的一颗璀璨明珠。从传统医学的“解痉止痛”到现代药理学的“保肝护肝”再到“抗凝血”潜能的挖掘，甘草香豆素的研究历程生动地诠释了天然产物在药物发现中的巨大价值。

尽管目前甘草香豆素的研究已取得了令人瞩目的进展，但其从实验室走向临床应用的道路依然充满挑战。其水溶性差、口服生物利用度低等成药性缺陷，以及潜在的遗传毒性和出血风险，都是亟待解决的关键科学问题。未来的研究应聚焦于：通过先进的制剂技术改善其生物利用度；利用多组学、化学生物学和结构生物学等手段，深入阐明其复杂的作用机制和确切的分子靶点；开展系统而严谨的毒理学和药代动力学评价；并在此基础上，通过合理的结构修饰，开发出具有自主知识产权的新型候选药物。

我们有理由相信，随着研究的不断深入和技术的持续进步，甘草香豆素及其衍生物有望在肝脏疾病、胃肠道痉挛乃至血栓性疾病的治疗领域取得突破，为人类健康事业做出新的贡献。对甘草香豆素的探索，不仅是对一个单一化合物的研究，更是对传统中药宝库进行现代化诠释和创造性转化的一个典范。