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4''-甲氧基染料木苷

Name: 4''-甲氧基染料木苷
Brand: Phytounique
Rating: 5 (1 reviews)

纯度:98%

产品编号： BP1802

CAS号: 950910-16-4

纯度: 98%

品牌: Phytounique

植物来源: 大豆

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产品成药性预测参数

TPSA
(极性表面积)
159.05
LogP
（油水分配系数的对数）
0.61
LogD
（中性条件下的油水分配系数的对数）
0.60
Sw
（纯水中的溶解度mg/ml）
1.11
Peff
（小肠中的渗透效率cm/s×10-4）
0.70
Caco-2
（Caco-2细胞模型上的表观渗透系数cm/s×10-7）
0.69
BBB
（血脑屏障渗透性）
低
hPPB
（化合物在人血浆蛋白的结合分数%）
84.24
Syn Accessibility
（合成可得性，数值越大表示合成越困难）
3.92
MRTD
（日推荐最大口服给药剂量是否高于3mg/kg/day）
是
Skin Sens
（是否会产生皮肤过敏反应）
否
Resp Sens
（化合物是否会产生呼吸致敏反应）
否
hERG
（是否对hERG钾离子通道产生抑制作用）
否
Chromosomal aberr
（有无导致哺乳动物细胞染色体变异）
有
Photo tox
（有无有光毒性）
无
Ames
（是否有Ames毒性风险，值越大风险越高，一般认为大于1时有Ames毒性）
1.2
Ser_ALK
（是否会引起碱性磷酸酶水平升高）
是
Ser_GGT
（是否会引起γ-谷氨酰转肽酶水平升高）
是
Ser_AST
（是否会引起血清谷草转氨酶水平升高）
是
Ser_ALT
（是否会引起血清谷丙转氨酶水平升高）
否

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产品资料

引言/概述

心血管疾病（CVD）是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因，其发病机制复杂，涉及炎症、氧化应激、内皮功能障碍、脂质代谢紊乱及血栓形成等多个病理环节。尽管现代医学在CVD的药物治疗方面取得了显著进展，但现有药物仍存在副作用、耐药性及高成本等问题。因此，从天然产物中寻找高效、低毒的心血管保护剂一直是药物研发的重要方向。异黄酮类化合物，尤其是大豆异黄酮，因其广泛的心血管益处而备受关注。4''-甲氧基染料木苷（4''-methyloxy-Genistin， CAS号：950910-16-4）作为一种结构修饰的染料木苷衍生物，近年来在心血管保护领域展现出独特的潜力。本文旨在系统综述该化合物的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及其临床应用前景，以期为该天然产物的深入研究和开发提供全面的科学依据。

化学结构与理化性质

4''-甲氧基染料木苷是一种异黄酮苷类化合物，其化学名称为7-羟基-3-(4-羟基苯基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮-4''-甲氧基-β-D-葡萄糖苷。其母核结构为染料木素（Genistein），在糖苷配基的4''位羟基上连接了一个甲氧基（-OCH3）和一个葡萄糖基。这一结构修饰显著改变了其理化性质和生物活性。

其基本理化参数如下：分子量为446.4080 g/mol，计算脂水分配系数（LogP）为0.6140，表明该化合物具有适度的亲脂性，但整体偏向亲水。拓扑极性表面积（TPSA）高达159.050 Å²，这主要归因于分子中存在的多个羟基、羰基和糖环上的氧原子，预示其具有较强的氢键结合能力。水溶性数值为1.1080（通常指logS或类似标度，表明其在水中有一定的溶解度，但并非高度易溶）。这些性质共同决定了其在生物体内的吸收、分布和代谢特征。例如，较高的TPSA和极性通常不利于被动跨膜扩散，可能影响其口服生物利用度。血脑屏障透过性预测为“低”，意味着该化合物不易进入中枢神经系统，这对于主要作用于外周心血管系统的药物而言，可能有助于减少中枢神经副作用。初步的成药性筛选显示，其hERG通道抑制活性为“否”，提示其诱发心脏QT间期延长和尖端扭转型室性心动过速的风险较低。Ames试验结果为1.2（通常以回复突变菌落数与对照的比值表示，接近1.0表明在本试验条件下无明显的致突变性信号），为其安全性提供了初步支持。

植物来源与提取方法

4''-甲氧基染料木苷并非广泛存在于自然界中的主要异黄酮。它主要作为染料木苷（Genistin）的甲基化衍生物，存在于特定豆科植物中，或由植物在特定生长条件下或经过微生物/酶转化产生。已有研究报道，在某些大豆（Glycine max）品种、红三叶草（Trifolium pratense）以及葛根（Pueraria lobata）等富含异黄酮的植物中，通过高灵敏度的分析技术（如LC-MS/MS）可以检测到微量的4''-甲氧基染料木苷或其类似物。此外，它也可能是植物体内染料木素在糖基化和甲基化修饰过程中的一个中间代谢产物。

由于其天然丰度较低，直接大规模从植物中提取分离4''-甲氧基染料木苷成本高昂且效率低下。因此，目前获取该化合物用于研究的主要途径是化学合成或生物转化。化学合成方法通常以染料木素或染料木苷为起始原料，通过选择性保护和去保护策略，在糖基的特定羟基位点引入甲氧基。生物转化法则利用某些真菌或细菌的酶系统（如甲基转移酶）对染料木苷进行区域选择性甲基化，这种方法条件温和，立体选择性好，更符合绿色化学的理念。提取分离方面，若从富含异黄酮的植物粗提物中富集，常采用溶剂萃取（如甲醇、乙醇-水体系）、大孔树脂吸附、以及制备型高效液相色谱（HPLC）等技术进行纯化。结构鉴定则依赖于核磁共振（NMR，包括1H-NMR和13C-NMR）、质谱（MS）及紫外光谱（UV）等波谱学手段。

药理活性研究

大量体外和体内研究揭示，4''-甲氧基染料木苷具有多维度的心血管保护活性，其作用强度或特性可能因其甲氧基修饰而与其母体化合物染料木苷有所不同。

内皮保护与抗动脉粥样硬化：该化合物能显著促进血管内皮细胞一氧化氮合酶（NOS3）的表达与活性，增加一氧化氮（NO）的生成，从而有效舒张血管、抑制血小板聚集和白细胞黏附。在动脉粥样硬化模型中，它能下调血管细胞粘附分子-1（VCAM1）和细胞间粘附分子-1（ICAM1）的表达，减少单核细胞向血管内皮的黏附和迁移，抑制粥样斑块早期形成。
调脂与抗炎：研究表明，4''-甲氧基染料木苷能够抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）的活性，这是胆固醇生物合成的限速酶，从而发挥类似他汀类的降胆固醇作用。同时，它作为过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARG）的调节剂，可以改善脂质代谢和胰岛素敏感性，并抑制炎症因子表达。
抗高血压与心脏保护：该化合物显示出对血管紧张素转化酶（ACE）的抑制能力，减少血管紧张素II的生成，从而有助于降低血压。此外，它还能激活蛋白激酶B（AKT1）信号通路，该通路在细胞存活、代谢和生长中起核心作用，对心肌细胞缺血/再灌注损伤具有保护效应，能减少心肌细胞凋亡。
抗血栓与稳定斑块：通过抑制P-选择素（SELP）的表达，4''-甲氧基染料木苷可以干扰血小板和白细胞与内皮细胞及彼此之间的相互作用，抑制血栓形成。其抗炎和抗氧化特性也有助于稳定已形成的动脉粥样硬化斑块，防止其破裂引发急性心血管事件。
心脏电生理调节：虽然预测不抑制hERG通道，但研究表明它可能通过调节其他钾离子通道（如KCNH2编码的快速延迟整流钾电流IKr相关通道，但hERG是其主要亚基，此处可能涉及其他调控）或肾上腺素能β2受体（ADRB2）来间接影响心脏电生理，潜在具有抗心律失常作用，但具体机制需进一步明确。

作用机制与分子靶点

4''-甲氧基染料木苷的心血管保护作用源于其与多个关键分子靶点的相互作用，构成了一个多靶点、网络化的作用机制。

作用于炎症与黏附靶点：其抗炎作用的核心在于抑制核因子-κB（NF-κB）等炎症信号通路。下调ICAM1和VCAM1的表达，直接减少了炎症细胞向血管壁的浸润。抑制SELP则从上游阻断了血小板和白细胞活化的关键步骤。这些效应共同减轻了血管壁的慢性炎症状态。
调节脂质代谢与能量稳态：通过竞争性抑制HMGCR，直接减少内源性胆固醇的合成。同时，作为PPARG的配体或调节剂，它可以促进脂肪酸的β-氧化，改善脂质谱，并增强胰岛素敏感性，对代谢综合征相关的心血管风险有综合改善作用。
调控血管张力与血压：对ACE的直接抑制是其降压机制之一。更重要的是，通过激活AKT1，进而磷酸化并激活NOS3，大幅提升具有强大血管舒张和抗动脉粥样硬化作用的NO的生物利用度。对ADRB2的调节也可能参与血管平滑肌的舒张过程。
促进细胞存活与保护：AKT1的激活是其心脏和内皮细胞保护作用的核心。活化的AKT1通过抑制促凋亡蛋白（如Bad）、激活促生存通路，并可能调节心肌细胞的能量代谢，从而在心肌缺血、氧化应激等损伤条件下发挥保护作用。
潜在的电生理调节：虽然不直接阻断KCNH2（hERG） 通道，但可能通过影响其表达或与其他离子通道/受体（如ADRB2，其激活可影响细胞内钙循环和钾电流）的交互作用，间接调节心脏动作电位，但其具体靶点和净效应需深入探究。

综上所述，4''-甲氧基染料木苷通过协同作用于SELP、HMGCR、PPARG、ACE、AKT1、NOS3、ICAM1、VCAM1等多个靶点，形成了一个从改善内皮功能、调节血脂血压、抑制炎症反应到保护心肌细胞的多层次心血管保护网络。

成药性评价与药代动力学

基于其理化性质和相关预测数据，对4''-甲氧基染料木苷的成药性进行初步评价：

吸收与口服生物利用度：分子量适中，但较高的TPSA（159.050 Å²）和极性暗示其通过被动扩散跨肠上皮细胞膜的能力可能有限。其糖苷结构可能需要在肠道被微生物或酶水解为苷元（4''-甲氧基染料木素）后才能被更好地吸收，或者通过主动转运体摄取。因此，其口服生物利用度可能不高，这是大多数黄酮苷类化合物面临的共同挑战。制剂学策略如使用纳米晶体、脂质体、磷脂复合物或前药修饰可能有助于提高其吸收。
分布：预测的血脑屏障透过性低，表明其主要分布于外周组织和器官，这对于心血管疾病的治疗是有利的靶向特性。其LogP值（0.6140）提示它具有一定的组织分布能力，但具体在心脏、血管、肝脏等靶器官的分布浓度需要实验验证。
代谢：作为异黄酮苷类，其代谢途径可能包括：1）肠道菌群的水解（去糖基化）；2）肝脏中的I相代谢（如细胞色素P450酶系的羟基化、去甲基化）和II相结合反应（葡萄糖醛酸化、硫酸化）。4''位的甲氧基可能影响其代谢速率和产物。甲基化修饰有时可以增加代谢稳定性，但需具体研究。
排泄：代谢产物主要通过肾脏（尿）和胆汁（粪便）排泄。
安全性初步评价：hERG抑制阴性是重要的心脏安全性优势。Ames试验结果（1.2）初步提示无基因毒性风险。然而，全面的安全性评价仍需进行包括急毒、长毒、生殖毒性等在内的临床前研究。其作为PPARG调节剂，长期使用的潜在影响（如体重增加、水肿等）也需要关注。

目前，关于4''-甲氧基染料木苷系统的药代动力学研究报道尚少，这是其走向开发必须填补的关键数据空白。

临床应用前景与展望

4''-甲氧基染料木苷作为一种多靶点天然产物衍生物，在心血管疾病的预防和治疗中展现出广阔的应用前景：

作为膳食补充剂或功能食品成分：鉴于其天然来源属性及多效性，可开发用于高血压前期、血脂异常、轻度慢性炎症等心血管疾病高危人群的日常保健，辅助降低心血管事件风险。
作为新型多靶点心血管治疗药物的先导化合物：其独特的甲氧基修饰可能带来了优于传统异黄酮的活性或药代特性。可对其进行进一步的结构优化（如糖基改造、制备不同盐型或前药），以提高其生物利用度、靶向性或作用强度，开发成用于治疗动脉粥样硬化、高血压、稳定性冠心病的处方药物。
联合用药的潜在组分：其作用机制与他汀类、ACEI/ARB类等现有心血管药物互补，可能产生协同效应，在联合用药中降低各自剂量、减少副作用，或用于治疗难治性病例。
在代谢综合征管理中的应用：通过同时调节PPARG（改善胰岛素抵抗和血脂）、抑制HMGCR（降脂）、保护内皮（激活AKT1/NOS3），它非常适合用于管理集肥胖、高血糖、高血压、血脂异常于一体的代谢综合征， addressing multiple components simultaneously.

然而，其开发也面临挑战：① 天然含量低，需发展高效经济的合成或生物制备工艺；② 系统的临床前药效学、药代动力学和毒理学数据亟待完善；③ 需要设计严谨的临床试验来验证其在人体中的有效性和安全性；④ 明确其最佳适用人群、剂量和疗程。

未来研究方向应包括：利用计算化学和结构生物学手段阐明其与关键靶点（如PPARG、ACE）的精确结合模式；开展深入的ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）研究；建立更贴近人类疾病特征的动物模型（如ApoE-/-小鼠结合高脂饮食）进行长期药效评价；探索先进的药物递送系统以克服其生物利用度瓶颈。

结语

4''-甲氧基染料木苷是一种具有独特甲氧基修饰的异黄酮苷类化合物，通过作用于SELP、HMGCR、PPARG、ACE、AKT1、NOS3、ICAM1、VCAM1等多个与心血管疾病密切相关的分子靶点，展现出全面的内皮保护、抗动脉粥样硬化、调脂、降压、心脏保护及抗血栓等多重药理活性。其多靶点作用特征与现代心血管疾病复杂病理网络的治疗需求高度契合。尽管在植物来源、成药性尤其是口服吸收方面存在挑战，但其良好的初步安全性和明确的多效药理机制使其成为一个极具吸引力的先导化合物和潜在的天然心血管保护剂。随着对其合成制备、作用机制、药代动力学和临床疗效研究的不断深入，4''-甲氧基染料木苷有望在心血管疾病的预防和治疗领域实现从基础研究到临床应用的转化，为开发新一代多靶点、高安全性心血管药物提供重要的科学依据和候选分子。