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槲皮素-3-龙胆二糖苷

Name: 槲皮素-3-龙胆二糖苷
Brand: Phytounique
Rating: 5 (1 reviews)

产品编号： BP1477

CAS号: 7431-83-6

纯度: 98%

品牌: Phytounique

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槲皮素-3-龙胆二糖苷是一种黄酮类化合物和芳香化酶抑制剂，Ki 为 46.77 nM。槲皮素-3-龙胆二糖苷也是醛糖还原酶 (AR) 和晚期糖基化 (AGE) 终产物形成的抑制剂，IC50 分别为 10.60 和 109.46 μM。槲皮素-3-龙胆二糖苷可用于乳腺癌、糖尿病及其并发症的研究。

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产品成药性预测参数

TPSA
(极性表面积)
289.66
LogP
（油水分配系数的对数）
-1.05
LogD
（中性条件下的油水分配系数的对数）
-1.18
Sw
（纯水中的溶解度mg/ml）
4.31
Peff
（小肠中的渗透效率cm/s×10-4）
0.39
Caco-2
（Caco-2细胞模型上的表观渗透系数cm/s×10-7）
0.14
BBB
（血脑屏障渗透性）
低
hPPB
（化合物在人血浆蛋白的结合分数%）
73.34
Syn Accessibility
（合成可得性，数值越大表示合成越困难）
4.79
MRTD
（日推荐最大口服给药剂量是否高于3mg/kg/day）
是
Skin Sens
（是否会产生皮肤过敏反应）
否
Resp Sens
（化合物是否会产生呼吸致敏反应）
是
hERG
（是否对hERG钾离子通道产生抑制作用）
否
Chromosomal aberr
（有无导致哺乳动物细胞染色体变异）
有
Photo tox
（有无有光毒性）
无
Ames
（是否有Ames毒性风险，值越大风险越高，一般认为大于1时有Ames毒性）
1.2
Ser_ALK
（是否会引起碱性磷酸酶水平升高）
是
Ser_GGT
（是否会引起γ-谷氨酰转肽酶水平升高）
否
Ser_AST
（是否会引起血清谷草转氨酶水平升高）
是
Ser_ALT
（是否会引起血清谷丙转氨酶水平升高）
是

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产品资料

引言/概述

黄酮类化合物作为自然界中分布最广泛的植物次生代谢产物之一，因其多样化的生物活性而备受药理学研究关注。槲皮素及其糖苷衍生物是其中最具代表性的成员，在抗氧化、抗炎、抗肿瘤及代谢性疾病干预等方面展现出巨大潜力。槲皮素-3-龙胆二糖苷（Quercetin 3-gentiobioside, CAS: 7431-83-6）是槲皮素与龙胆二糖（由两分子葡萄糖通过β-1,6糖苷键连接）在C-3位结合形成的糖苷化合物。与槲皮素苷元相比，其糖基化修饰显著改变了理化性质与生物利用度，并赋予了独特的药理活性谱。近年来的研究揭示，该化合物不仅是强效的芳香化酶抑制剂（Ki = 46.77 nM），也是醛糖还原酶和晚期糖基化终产物形成的双重抑制剂，这为其在激素依赖性乳腺癌以及糖尿病及其并发症防治领域的应用奠定了坚实的科学基础。本文旨在系统综述槲皮素-3-龙胆二糖苷的化学特性、植物来源、药理活性、分子作用机制、成药性评价及临床应用前景，以期为该天然产物的深度开发和转化研究提供全面的理论参考。

化学结构与理化性质

槲皮素-3-龙胆二糖苷的分子式为C27H30O17，分子量为626.5200。其核心结构为槲皮素（3,5,7,3‘,4’-五羟基黄酮）的A环和C环构成的黄酮骨架，其特征性的3-羟基位点通过O-糖苷键与龙胆二糖（Gentiobiose）相连。龙胆二糖是一种稀有二糖，其连接方式为β-D-葡萄糖基-(1→6)-β-D-葡萄糖，这种结构不同于常见的芸香糖或葡萄糖苷，可能影响其与靶蛋白的相互作用及体内代谢命运。

在理化性质方面，引入亲水性极强的龙胆二糖基团，显著改变了化合物的极性。其理论分配系数（LogP）为-1.0535，表明其具有高度的亲水性。拓扑极性表面积（TPSA）高达289.6600 Å²，进一步印证了其强极性特征。水溶性预测值为4.3091，属于可溶范围，这有利于其在水性制剂中的开发。然而，高极性和大分子量也对其生物膜渗透性构成挑战，预测其血脑屏障透过性低，主要作用于外周系统。初步的成药性风险评估显示，其hERG通道抑制风险为阴性，Ames试验值为1.2（通常认为>1.5为潜在致突变阳性，需结合具体实验判断），提示其心脏毒性和遗传毒性风险较低，具有相对良好的安全性起点。

植物来源与提取方法

槲皮素-3-龙胆二糖苷在植物界中分布相对特异，主要存在于某些药用植物和食用植物中。文献报道，其在银杏叶、绞股蓝、沙棘叶以及一些杜鹃花科植物中含量较为丰富。此外，在一些传统用于治疗糖尿病或炎症的草药中也有检出，提示其生物活性可能与植物的传统功效相关联。

其提取分离通常遵循天然产物化学的常规流程。首先采用甲醇、乙醇或乙醇-水混合溶剂对干燥植物材料进行浸提或超声辅助提取，以充分获取黄酮类成分。粗提物经过滤、浓缩后，利用大孔吸附树脂（如AB-8、D101）进行初步富集纯化，通过不同浓度乙醇水溶液梯度洗脱，槲皮素糖苷类多集中于中高浓度乙醇洗脱部位。进一步的分离纯化依赖于色谱技术，包括硅胶柱色谱、聚酰胺柱色谱以及高效液相色谱（HPLC）制备色谱。反相C18色谱柱结合水-甲醇或水-乙腈（常含少量甲酸或乙酸以改善峰形）梯度洗脱是分离该化合物的有效方法。其鉴定主要依靠质谱（MS，提供分子量及碎片离子信息）和核磁共振谱（NMR，特别是1H-NMR和13C-NMR，可精确解析糖基连接位置和构型）。近年来，高速逆流色谱等高效制备技术也应用于此类化合物的快速分离。

药理活性研究

槲皮素-3-龙胆二糖苷展现出多方面的药理活性，主要围绕抗肿瘤、抗糖尿病并发症及抗氧化等方面。

抗肿瘤活性（尤其针对乳腺癌）：其最突出的活性之一是作为强效的芳香化酶抑制剂。芳香化酶是雌激素生物合成中的关键限速酶，能将雄激素转化为雌激素，在激素依赖性乳腺癌的发生发展中起核心作用。槲皮素-3-龙胆二糖苷能以纳摩尔级别的亲和力（Ki = 46.77 nM）竞争性抑制芳香化酶活性，从而减少肿瘤局部雌激素的生成，理论上可抑制雌激素依赖性乳腺癌细胞的增殖。这一活性使其成为潜在的乳腺癌化学预防或辅助治疗候选分子。
抗糖尿病及其并发症活性：
- 醛糖还原酶抑制：在高血糖状态下，多元醇通路过度激活，其中醛糖还原酶（AR）将葡萄糖转化为山梨醇是关键第一步。山梨醇积累导致氧化应激和细胞损伤，是糖尿病神经病变、白内障等并发症的重要机制。该化合物对AR表现出显著的抑制活性（IC50 = 10.60 μM），能有效阻断这一病理通路。
- 晚期糖基化终产物形成抑制：长期高血糖导致蛋白质、脂质等的非酶糖基化，形成不可逆的晚期糖基化终产物（AGEs），AGEs积累通过其受体（RAGE）引发炎症和氧化应激，导致血管和器官损伤。该化合物能抑制AGEs的形成（IC50 = 109.46 μM），有助于延缓糖尿病肾病、视网膜病变及动脉粥样硬化等慢性并发症的进展。
抗氧化与抗炎活性：作为槲皮素的衍生物，其本身具有直接的自由基清除能力。更重要的是，研究表明它能通过调控核因子E2相关因子2（NRF2/NFE2L2）信号通路，上调下游一系列抗氧化酶和Ⅱ相解毒酶的基因表达，如超氧化物歧化酶（SOD1, SOD2）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPX1）及血红素加氧酶-1（HMOX1），从而增强细胞的内源性抗氧化防御体系。同时，它还能抑制基质金属蛋白酶（如MMP1, MMP3）的表达，后者在炎症和组织重构中发挥重要作用。对酪氨酸酶（TYR）的潜在抑制作用也提示其在皮肤色素沉着相关疾病中的应用可能。

作用机制与分子靶点

槲皮素-3-龙胆二糖苷的多重药理活性源于其对多个关键分子靶点的调控，构成了一个多靶点作用的网络。

直接酶抑制：
- 芳香化酶（CYP19A1）：通过其黄酮结构与酶的活性位点结合，竞争性抑制底物雄烯二酮与血红素铁原子的结合，从而阻断雌激素合成。
- 醛糖还原酶（AKR1B1）：其分子中的酚羟基可能与酶的活性中心氨基酸残基形成氢键或相互作用，抑制葡萄糖向山梨醇的转化。
- AGEs形成相关蛋白：可能通过与蛋白质的氨基或羰基中间体结合，干扰糖基化反应的进行。
信号通路调控：
- NRF2/KEAP1通路：该化合物可能通过修饰KEAP1蛋白上的半胱氨酸残基，使NRF2从KEAP1复合体中解离并易位至细胞核，与抗氧化反应元件结合，启动SOD、CAT、GPX1、HMOX1等基因的转录，系统性增强细胞的抗氧化应激能力。
- NF-κB通路：其抗炎作用可能部分通过抑制NF-κB的活化来实现，从而减少下游炎症因子和MMPs的表达。对MMP1和MMP3的抑制，直接关联到抗光老化、抗动脉粥样硬化斑块不稳定等病理过程。
间接抗氧化：除了直接清除自由基和激活NRF2通路，上调的抗氧化酶（如SOD、CAT、GPX1）能协同作用，将超氧阴离子、过氧化氢等活性氧转化为无害的水和氧气，形成强大的细胞保护屏障。HMOX1的上调不仅具有抗氧化作用，还能产生一氧化碳和胆绿素，发挥抗炎和细胞保护效应。

成药性评价与药代动力学

尽管槲皮素-3-龙胆二糖苷在体外显示出优异的生物活性，但其成药性，特别是体内药代动力学性质，是决定其能否成功开发的关键。

吸收与分布：作为极性较大的糖苷化合物，其口服吸收可能受到限制。推测其吸收部位主要在小肠，可能通过钠依赖性葡萄糖转运体（SGLT1）或被动扩散（在去糖基化后）进行。原形药物或代谢产物的血脑屏障透过性低，符合其理化性质预测，这意味着其对中枢神经系统相关疾病的直接作用有限，但同时也降低了潜在的中枢副作用风险。
代谢：糖苷类化合物进入体内后，极易被肠道菌群或肠黏膜上皮细胞中的β-葡萄糖苷酶水解，释放出槲皮素苷元和龙胆二糖或葡萄糖。槲皮素苷元随后可被吸收，并经历广泛的Ⅱ相代谢，如葡萄糖醛酸化、硫酸化和甲基化，形成多种代谢产物。因此，其体内活性很可能是原形药物、苷元及其代谢产物共同作用的结果（“前药”效应）。龙胆二糖结构可能影响其水解速率和部位，从而改变其生物利用度。
排泄：代谢产物主要经尿液和胆汁排泄。
成药性挑战与优化：其主要挑战在于口服生物利用度可能较低。未来的制剂策略可考虑：1）开发前药或结构修饰，如制备脂质体、纳米粒、磷脂复合物或进行适当的酯化修饰，以提高其脂溶性和膜渗透性；2）利用新型给药系统，如自微乳、固体分散体或环糊精包合物，改善其溶解性和稳定性；3）探索非口服给药途径，如局部外用（针对皮肤疾病）或注射给药（需解决水溶性和稳定性问题）。其良好的hERG和Ames初步安全性数据为其进一步开发提供了支持，但全面的临床前毒理学研究仍需开展。

临床应用前景与展望

基于其独特的药理作用机制，槲皮素-3-龙胆二糖苷在多个疾病领域具有广阔的开发前景：

乳腺癌的辅助治疗与预防：作为高效、天然的芳香化酶抑制剂，它有望开发为乳腺癌内分泌治疗的辅助药物或用于高危人群的化学预防。与现有合成芳香化酶抑制剂（如来曲唑、阿那曲唑）联用，可能产生协同效应或降低其副作用。
糖尿病并发症的防治：其双重抑制AR和AGEs形成的特性，使其成为防治糖尿病神经病变、肾病、视网膜病变及心血管并发症的潜在多靶点药物。可考虑开发为针对糖尿病慢性并发症的植物药或功能性食品添加剂。
抗氧化与抗衰老相关产品：强大的NRF2激活能力使其在抗氧化、抗光老化、抗皮肤炎症（如皮炎）的化妆品或外用药品领域具有潜力。对MMPs的抑制也适用于预防紫外线引起的皮肤胶原降解。
联合用药与多组分药物开发：鉴于其多靶点特性，可考虑与其他作用机制的药物（如二甲双胍、抗氧化剂）联用，或与其他具有协同作用的天然产物（如白藜芦醇、姜黄素）共同开发成复方制剂，用于代谢综合征、慢性炎症等复杂疾病的治疗。

未来的研究应聚焦于：1）深入阐明其体内代谢图谱及主要活性形式；2）利用动物模型（如乳腺癌转基因鼠、糖尿病并发症模型）验证其体内疗效和安全性；3）开展系统的制剂学研究，克服其生物利用度瓶颈；4）探索其与其他靶点（如炎症小体、自噬通路）的相互作用，拓展其新的适应症。

结语

槲皮素-3-龙胆二糖苷作为一种天然存在的黄酮糖苷，凭借其独特的龙胆二糖基团，不仅优化了槲皮素母核的理化性质，更赋予了其强效的芳香化酶抑制以及针对糖尿病并发症关键通路（AR与AGEs）的双重抑制能力。其多靶点作用机制，特别是对NRF2抗氧化防御系统的激活，构成了其抗氧化、抗炎、抗肿瘤及代谢调节活性的分子基础。尽管在口服吸收等成药性方面面临挑战，但通过现代药物化学和制剂学手段的优化，有望克服这些障碍。随着对其药理机制和体内过程的深入研究，槲皮素-3-龙胆二糖苷有望从一种有潜力的先导化合物，发展成为在乳腺癌辅助治疗、糖尿病并发症防控以及氧化应激相关疾病领域具有重要价值的创新药物或功能产品，充分彰显了天然产物作为药物发现宝库的永恒魅力。