氯化飞燕草素半乳糖苷

中文名：氯化飞燕草素半乳糖苷
英文名: Delphinidin-3-O-galactoside chloride
中文别名: 飞燕草素半乳糖苷；68852-84-6
英文别名: Delphinidin 3-Galactoside Chrolide，28500-00-7; Empetrin；Delphinidin 3-Galactoside

Cas 号: 28500-00-7
产品编码：BP0468
分子式: C₂₁H₂₁ClO₁₂
分子量: 500.84
来源: Empetrum nigrum, Nymphaea x marliacea and other plant spp.

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，标准包装10mg，20mg，50mg；可以按客户需求包装。
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飞燕草素半乳糖苷的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物作为药物发现的重要源泉，在人类与疾病的漫长斗争史中扮演着不可替代的角色。其中，花色苷（Anthocyanins）作为一类广泛存在于植物界的水溶性色素，不仅赋予了水果、蔬菜和花卉以绚丽的色彩，更因其丰富的生物活性而备受关注。在众多花色苷单体中，氯化飞燕草素半乳糖苷（Delphinidin-3-O-galactoside chloride，简称Dp-3-gal）凭借其独特的化学结构和显著的药理潜力，逐渐成为天然产物药理学领域的研究热点。

氯化飞燕草素半乳糖苷属于花青素（Anthocyanidin）中的飞燕草素（Delphinidin）衍生物。飞燕草素是自然界中已知的六种主要花青素之一，其特征性的B环三羟基结构（3‘,4’,5‘-三羟基）赋予了其比其他花青素（如矢车菊素、天竺葵素）更强的抗氧化活性和电子供体能力。当飞燕草素的3-位羟基与一分子半乳糖通过糖苷键连接，并形成氯化物盐形式后，即得到Dp-3-gal。这种糖基化修饰不仅增强了分子的水溶性和稳定性，也深刻影响了其在体内的吸收、代谢及生物利用度。

从来源上看，Dp-3-gal广泛存在于多种深色浆果和蔬菜中，尤其是在越橘（Vaccinium myrtillus）、黑加仑（Ribes nigrum）以及紫甘蓝（Brassica oleracea var. capitata f. rubra）中含量丰富。传统上，这些富含花色苷的植物在民间医学中被用于改善视力、抗炎和促进血液循环。现代科学研究则逐步揭示了Dp-3-gal在抗氧化、抗炎、抗肿瘤、心血管保护及神经保护等方面的巨大潜力。

然而，尽管Dp-3-gal展现出多方面的药理活性，其作为候选药物的发展仍面临诸多挑战。其极低的生物利用度、快速的体内代谢以及化学不稳定性，是制约其临床转化的主要瓶颈。近年来，随着纳米递药系统、结构修饰以及代谢组学等技术的发展，研究者们正试图从不同角度克服这些障碍，以期将这一天然分子的健康益处最大化。

本文旨在系统综述氯化飞燕草素半乳糖苷的研究现状，从化学结构与理化性质、植物来源与提取工艺、药理活性、作用机制、成药性评价以及临床应用前景等方面进行全面梳理，以期为该化合物的深入研究和开发提供参考。

化学结构与理化性质

氯化飞燕草素半乳糖苷的化学结构具有典型的黄酮类化合物骨架。其核心结构为2-苯基苯并吡喃阳离子（flavylium cation），这是花青素显色的基础。具体而言，其A环为间苯三酚结构（5,7-二羟基），C环为含氧杂环，而B环则具有独特的3‘,4’,5‘-三羟基取代模式。在C环的3-位，通过β-糖苷键连接一分子D-半乳糖。由于花青素在酸性条件下以稳定的红色或蓝色阳离子形式存在，因此商品化产品通常以氯化物盐的形式提供，即分子中的正电荷由氯离子（Cl⁻）平衡。

该化合物的分子式为C₂₁H₂₁ClO₁₂，分子量为465.3870 g/mol。从理化性质来看，Dp-3-gal表现出典型的亲水性特征。其计算脂水分配系数（LogP）为-1.9056，表明其在水相中的溶解度远高于脂相，这与分子中多个羟基和糖基的存在密切相关。其拓扑极性表面积（Topological Polar Surface Area, TPSA）高达211.83 Ų，远高于口服药物通常建议的140 Ų阈值，这预示着该分子难以被动扩散透过生物膜，尤其是血脑屏障。

在水溶性方面，Dp-3-gal表现出良好的溶解性（水溶性参数为1.0496 mg/mL），这使其在生理条件下易于分散。然而，花色苷的化学稳定性是其应用中的关键问题。Dp-3-gal的稳定性受pH值、温度、光照和氧气的显著影响。在强酸性环境（pH < 3）中，其以稳定的黄烊盐阳离子形式存在，呈现红色或紫红色。随着pH升高，分子会经历快速的水合反应，生成无色的甲醇假碱（carbinol pseudobase），进而转化为查尔酮（chalcone）形式，导致颜色褪去和活性丧失。在中性或碱性条件下，花色苷极易降解。此外，光、热以及氧化剂的存在会加速其降解过程。糖基化修饰在一定程度上提高了Dp-3-gal相对于其苷元飞燕草素的稳定性，但相较于其他花色苷（如矢车菊素-3-葡萄糖苷），其B环的三羟基结构使其对氧化降解更为敏感。

植物来源与提取方法

氯化飞燕草素半乳糖苷在自然界中分布广泛，但并非所有植物中都含量丰富。其主要的膳食来源包括越橘（Vaccinium myrtillus）、黑果腺肋花椒（Aronia melanocarpa，俗称黑果花楸）、黑加仑（Ribes nigrum）以及某些品种的紫甘蓝和茄子皮。其中，越橘果实是Dp-3-gal最著名的来源之一，传统上被用于改善夜视能力和眼部微循环。研究表明，在越橘提取物中，Dp-3-gal通常是含量最高的花色苷单体之一，与矢车菊素-3-葡萄糖苷共同构成其主要活性成分。

为了获得高纯度的Dp-3-gal用于科学研究，通常需要经过提取、纯化和鉴定三个步骤。提取方法主要基于花色苷在酸性条件下稳定的特性。常用的提取溶剂为含有少量无机酸（如0.1%-1%的盐酸或甲酸）的甲醇、乙醇或水溶液。酸化可以抑制花色苷的水解和氧化，保持其阳离子形式的稳定。近年来，为了减少有机溶剂的使用并提高提取效率，绿色提取技术如超声辅助提取、微波辅助提取、酶辅助提取以及超临界流体萃取等被广泛应用。例如，超声辅助提取通过空化效应破坏植物细胞壁，能在较短时间内获得更高的提取率。

提取后的粗提物含有大量的糖类、有机酸、酚酸和其他黄酮类杂质。纯化过程通常采用固相萃取（SPE）或柱层析技术。大孔吸附树脂（如XAD-7HP、AB-8）是分离花色苷的经典方法，通过吸附-解吸过程去除水溶性杂质。随后，利用制备型高效液相色谱（Preparative HPLC）结合C18反相色谱柱，以酸性水-乙腈或水-甲醇体系进行梯度洗脱，可以获得纯度超过95%的Dp-3-gal单体。鉴定则依赖于紫外-可见光谱（特征吸收峰通常在520-540 nm）、质谱（MS，提供分子离子峰和碎片信息）以及核磁共振波谱（NMR，确定糖苷键连接位置和构型）。

值得注意的是，由于Dp-3-gal在植物中常与其他花色苷共存，且结构高度相似，实现其与同分异构体（如飞燕草素-3-葡萄糖苷）的完全分离仍具有一定的技术挑战。

药理活性研究

近年来，针对氯化飞燕草素半乳糖苷的药理活性研究取得了显著进展，其作用范围涵盖抗氧化、抗炎、抗肿瘤、心血管保护、神经保护以及代谢调节等多个方面。

抗氧化活性：这是Dp-3-gal最基础且研究最深入的活性。其B环的邻苯三酚结构赋予了其极强的自由基清除能力。体外实验表明，Dp-3-gal能有效清除DPPH自由基、ABTS阳离子自由基、超氧阴离子和羟自由基。其抗氧化能力通常强于维生素C和维生素E。此外，Dp-3-gal还能螯合过渡金属离子（如Fe²⁺、Cu²⁺），抑制Fenton反应产生的活性氧（ROS），并激活细胞内源性抗氧化防御系统，如核因子E2相关因子2（Nrf2）通路，上调超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）和血红素加氧酶-1（HO-1）的表达。

抗炎活性：慢性炎症是多种疾病（如心血管病、糖尿病、癌症）的共同病理基础。Dp-3-gal被证实能显著抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞炎症反应。其机制涉及抑制核因子-κB（NF-κB）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路的激活，从而降低环氧合酶-2（COX-2）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达，并减少肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）和前列腺素E2（PGE2）等促炎因子的释放。

抗肿瘤活性：Dp-3-gal对多种癌细胞系显示出细胞毒性作用。研究报道，Dp-3-gal能抑制人乳腺癌细胞（MCF-7、MDA-MB-231）、结肠癌细胞（HT-29、HCT-116）、肝癌细胞（HepG2）和肺癌细胞（A549）的增殖。其抗肿瘤机制较为复杂，主要包括：通过调控Bax/Bcl-2比例和激活Caspase级联反应诱导细胞凋亡；通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路诱导自噬性细胞死亡；以及通过抑制基质金属蛋白酶（MMPs）活性来抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭。值得注意的是，Dp-3-gal对正常细胞的毒性通常较低，显示出一定的选择性。

心血管保护作用：流行病学研究表明，富含花色苷的饮食与心血管疾病风险降低相关。Dp-3-gal在心血管保护方面表现出多效性。它能够抑制低密度脂蛋白（LDL）的氧化修饰，这是动脉粥样硬化起始的关键步骤。此外，它还能改善血管内皮功能，通过激活内皮型一氧化氮合酶（eNOS）促进一氧化氮（NO）的生成，从而舒张血管、降低血压。在心肌缺血-再灌注损伤模型中，Dp-3-gal预处理能减少心肌梗死面积，减轻氧化应激和炎症反应。

神经保护作用：鉴于其强大的抗氧化和抗炎能力，Dp-3-gal在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）中的潜在应用也受到关注。体外研究显示，Dp-3-gal能保护神经元免受β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导的毒性，减少tau蛋白的过度磷酸化，并抑制乙酰胆碱酯酶活性。然而，由于Dp-3-gal的血脑屏障穿透能力极低，其在体内的神经保护作用是否直接源于原型药物，还是由其代谢产物介导，仍是一个有待澄清的关键问题。

代谢调节作用：Dp-3-gal还被发现具有调节糖脂代谢的潜力。在胰岛素抵抗的细胞模型中，它能激活AMP活化蛋白激酶（AMPK），促进葡萄糖摄取，并改善胰岛素敏感性。在动物模型中，Dp-3-gal补充有助于减轻高脂饮食诱导的体重增加和脂肪堆积。

作用机制与分子靶点

氯化飞燕草素半乳糖苷的药理活性并非源于单一靶点的相互作用，而是通过多靶点、多通路网络调控实现的。其核心作用机制可归纳为以下几个方面：

1. 直接抗氧化与信号通路调控：Dp-3-gal的直接自由基清除活性是其发挥生物效应的基础。更重要的是，它能够通过调节细胞内的氧化还原平衡，激活关键的适应性应激通路。其中，Nrf2/ARE通路是核心靶点之一。Dp-3-gal或其代谢产物可能通过修饰Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）上的半胱氨酸残基，促使Nrf2从Keap1上解离并转位至细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动一系列II相解毒酶和抗氧化酶（如NQO1、HO-1、GST）的转录。

2. 抗炎信号通路的抑制：Dp-3-gal是强大的炎症信号通路抑制剂。其主要靶向NF-κB通路。通过抑制IκB激酶（IKK）的活性，阻止IκBα的磷酸化和降解，从而使NF-κB p65亚基滞留于细胞质，无法进入细胞核启动促炎基因的转录。同时，Dp-3-gal也能抑制MAPK通路（包括ERK、JNK和p38）的磷酸化，进一步削弱炎症信号的级联放大效应。

3. 表观遗传调控：近年来的研究发现，花色苷可能通过影响表观遗传机制发挥作用。Dp-3-gal已被报道能够抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）和DNA甲基转移酶（DNMT）的活性，从而重新激活某些被沉默的抑癌基因。这种表观遗传调控作用为理解其抗肿瘤活性提供了新的视角。

4. 与细胞膜和受体的相互作用：尽管Dp-3-gal的亲水性使其难以进入细胞内部，但它可以与细胞膜上的脂筏相互作用，影响膜流动性和信号复合物的形成。此外，有研究提示Dp-3-gal可能直接与某些膜受体（如雌激素受体β，ERβ）结合，发挥类雌激素或抗雌激素效应。同时，它还能抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和表皮生长因子受体（EGFR）的磷酸化，从而抑制血管新生和肿瘤生长。

5. 线粒体功能调节：Dp-3-gal能够靶向线粒体，通过调节线粒体膜电位、抑制线粒体通透性转换孔（mPTP）的开放，以及调控线粒体动力学（融合与分裂），来保护线粒体功能，减少细胞色素c的释放，从而抑制细胞凋亡。

成药性评价与药代动力学

尽管Dp-3-gal在体外和体内模型中展现出丰富的药理活性，但其成药性评价揭示了将其开发为临床药物的巨大挑战。

成药性参数分析：根据提供的参数，Dp-3-gal的分子量（465.39 Da）略高于“Lipinski五规则”中分子量小于500的阈值。其LogP为-1.9056，远低于最佳范围（0-3），表明其亲水性过强，脂溶性不足，这不利于其穿透细胞膜和生物屏障。TPSA高达211.83 Ų，进一步证实了其极差的膜通透性。水溶性良好（1.0496 mg/mL）是其优势，但过高的亲水性反而限制了其吸收。血脑屏障穿透能力评估为“低”，这与高TPSA和低LogP相符，提示其难以直接作用于中枢神经系统靶点。hERG抑制风险评估为“否”，这是一个积极的信号，表明其心脏毒性风险较低。Ames试验结果为1.2（通常认为小于2为阴性或弱阳性），提示其遗传毒性风险较低。

药代动力学特征：Dp-3-gal的药代动力学特征是其临床转化的主要瓶颈。口服给药后，其绝对生物利用度极低（通常低于2%）。这主要归因于以下几个方面：
1. 化学不稳定性：在口腔、胃和小肠的生理pH环境下，Dp-3-gal容易发生降解。
2. 肠道吸收差：由于其高极性和大分子量，Dp-3-gal难以通过被动扩散穿过肠上皮细胞。虽然有报道称其可能通过葡萄糖转运蛋白（如SGLT1）或有机阴离子转运多肽（OATP）被主动转运，但效率有限。
3. 快速代谢：吸收进入肠上皮细胞后，Dp-3-gal会迅速被胞质中的β-葡萄糖苷酶水解为苷元飞燕草素。飞燕草素随后经历广泛的II相代谢，包括甲基化（由儿茶酚-O-甲基转移酶，COMT催化）、葡萄糖醛酸化和硫酸化。因此，在血液和尿液中检测到的原型Dp-3-gal浓度极低，主要存在形式为其甲基化、葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢产物。
4. 肠道菌群代谢：未被吸收的Dp-3-gal进入结肠后，会被肠道菌群进一步降解，生成酚酸（如没食子酸、原儿茶酸）和开环产物。这些低分子量的代谢产物可能被吸收进入循环，并发挥一定的生物活性。

因此，当前研究普遍认为，Dp-3-gal的体内生物活性可能主要由其循环中的II相代谢产物和肠道菌群代谢产物所介导，而非原型药物本身。这一“代谢物假说”是理解其体内药效与体外活性差异的关键。

临床应用前景与展望

尽管面临药代动力学的挑战，氯化飞燕草素半乳糖苷及其富含来源的植物提取物在膳食补充剂和功能性食品领域已得到广泛应用。其临床应用前景主要集中在以下几个方面：

1. 眼部健康：越橘提取物（富含Dp-3-gal）传统上被用于改善视力和缓解视疲劳。现代临床研究虽存在争议，但部分荟萃分析显示，补充越橘提取物可能对改善夜间视力、延缓白内障进展以及减轻青光眼患者的视网膜神经节细胞损伤有一定益处。Dp-3-gal的抗氧化和抗炎特性被认为在其中发挥了关键作用。

2. 心血管疾病预防：基于其改善内皮功能、抑制LDL氧化和抗炎的特性，Dp-3-gal可作为心血管疾病一级预防的候选成分。长期膳食补充富含Dp-3-gal的浆果，已被多项流行病学研究和临床试验证实与降低血压、改善血脂谱和降低心血管事件风险相关。

3. 代谢综合征管理：Dp-3-gal在改善胰岛素抵抗和调节糖脂代谢方面的潜力，使其成为管理2型糖尿病和肥胖症的潜在辅助手段。未来的研究需要更高质量的随机对照试验来验证其临床疗效。

4. 神经退行性疾病：尽管血脑屏障穿透性低，但Dp-3-gal的代谢产物（如酚酸）可能更容易进入大脑。此外，通过调节“肠-脑轴”，Dp-3-gal对肠道菌群的调节作用也可能间接影响大脑功能。这为利用Dp-3-gal干预神经退行性疾病提供了新的思路。

未来展望：为了克服Dp-3-gal的成药性障碍，未来的研究应聚焦于以下几个方向：
- 递药系统开发：利用纳米技术（如脂质体、聚合物纳米粒、磷脂复合物）包裹Dp-3-gal，以提高其稳定性、改善其肠道吸收和生物利用度。
- 结构修饰：对Dp-3-gal的糖基或酚羟基进行前药设计（如乙酰化、磷酸化），以增强其脂溶性和膜通透性，使其在体内转化为活性形式。
- 代谢物研究：系统鉴定Dp-3-gal的体内代谢产物，并评估其各自的生物活性、靶点和药代动力学特征，以确定真正的“效应分子”。
- 精准营养：基于个体肠道菌群组成的差异，研究不同个体对Dp-3-gal代谢和响应的差异，实现个性化膳食干预。

结语

氯化飞燕草素半乳糖苷作为一种典型的天然花色苷单体，凭借其独特的B环三羟基结构，展现了卓越的抗氧化、抗炎、抗肿瘤及心血管保护等多重药理活性。其作用机制涉及对Nrf2、NF-κB、MAPK等关键信号通路的精细调控，体现了天然产物多靶点、多通路的作用特点。然而，极低的生物利用度和快速的体内代谢是制约其从“膳食成分”向“临床药物”转化的核心瓶颈。当前的研究范式正从单纯关注原型药物，转向对“代谢物群”和“肠-脑轴”等整体调控机制的探索。随着新型递药技术和结构修饰策略的发展，以及对其体内代谢网络的深入解析，Dp-3-gal及其衍生物有望在功能食品、膳食补充剂乃至辅助治疗药物领域发挥更大的健康效益。未来的研究需要在严谨的临床试验框架下，进一步验证其在不同疾病状态下的有效性和安全性，最终将这一来自大自然的馈赠转化为人类健康的守护者。