产品名称: 6'-羟基-3,4,2',3',4'-五甲氧基查尔酮
英文名: 6'-Hydroxy-3,4,2',3',4'-pentamethoxychalcone
中文别名:
英文别名:
Cas 号: 114021-62-4
产品编码:BP2305
分子式: C20H22O7
分子量: 374.389
来源:
化合物类型: 查尔酮类(Chalcones)
纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。
可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。
提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。
储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃
83.45
3.39
3.38
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20.27
高
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是
否
是
否
有
无
0.6
否
是
是
是
天然产物一直是药物发现与开发的重要源泉，其化学结构的多样性和独特的生物活性为攻克人类重大疾病提供了宝贵的先导化合物。在众多天然产物中，查尔酮（Chalcone）类化合物因其结构简单、易于合成修饰以及广泛的药理活性而备受关注。查尔酮是黄酮类化合物的一个亚类，其基本结构为两个芳香环通过一个α,β-不饱和酮桥（1,3-二苯基-2-丙烯-1-酮）连接而成。这种独特的结构赋予了查尔酮类化合物丰富的化学性质，使其能够与多种生物靶点相互作用，从而表现出抗炎、抗氧化、抗菌、抗病毒、抗寄生虫以及抗肿瘤等多种生物活性。
在查尔酮家族中，多甲氧基取代的查尔酮因其独特的理化性质和显著的生物活性而成为研究热点。6'-羟基-3,4,2',3',4'-五甲氧基查尔酮（6'-Hydroxy-3,4,2',3',4'-pentamethoxychalcone，以下简称HPMC）便是其中极具代表性的一员。该化合物分子式为C₂₀H₂₂O₇，分子量为374.3890，CAS号为114021-62-4。其结构特征在于A环（2',3',4'-三甲氧基）和B环（3,4-二甲氧基）上共连接有五个甲氧基，同时在A环的6'位含有一个游离的羟基。这种高度甲氧基化的模式，结合一个关键的酚羟基，使得HPMC在众多查尔酮类似物中脱颖而出，展现出独特的化学和生物学特性。
近年来，随着对天然抗肿瘤药物研究的深入，HPMC因其在乳腺癌治疗方面的潜在价值而引起了广泛关注。乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤之一，其发病机制复杂，涉及多种信号通路的异常调控。现有治疗手段如手术、放疗、化疗及靶向治疗虽取得了一定成效，但耐药性、毒副作用以及肿瘤复发等问题依然严峻。因此，寻找高效、低毒且能作用于多靶点的新型抗乳腺癌药物成为当务之急。初步研究表明，HPMC能够通过调控AMPK、STAT3、NOTCH1等多个关键信号通路，诱导乳腺癌细胞凋亡、抑制其增殖和迁移，并可能逆转多药耐药。本文旨在对HPMC的化学结构、植物来源、药理活性、作用机制及成药性进行系统综述，以期为该化合物的进一步研究与开发提供全面的科学依据。
HPMC的化学结构属于典型的查尔酮骨架，其精确的化学命名为(E)-1-(6-羟基-2,3,4-三甲氧基苯基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮。从结构上看，该分子由两部分组成：一个含有三个甲氧基和一个羟基的A环（源于苯乙酮部分），以及一个含有两个甲氧基的B环（源于苯甲醛部分），两者通过一个α,β-不饱和酮桥连接。A环上的6'-羟基是分子中唯一的游离酚羟基，该基团不仅是重要的氢键供体，也赋予了分子一定的酸性和抗氧化潜力。而五个甲氧基（3,4,2',3',4'位）则显著增加了分子的亲脂性，并可能影响其与靶蛋白的结合模式。
在理化性质方面，HPMC的分子量为374.3890 g/mol，属于小分子化合物范畴，符合类药五规则（Lipinski’s Rule of Five）中对分子量的基本要求（<500 Da）。其计算得到的脂水分配系数（LogP）为3.3945，表明该化合物具有中等偏高的脂溶性，这有利于其穿透细胞膜，但也可能影响其在水相中的溶解度。事实上，HPMC的水溶性（Solubility）仅为0.0917 mg/mL，属于低水溶性化合物，这可能是其口服生物利用度面临的主要挑战之一。极性表面积（TPSA）为83.45 Ų，这一数值小于140 Ų，通常预示着良好的口服吸收和细胞膜通透性。值得注意的是，血脑屏障（BBB）渗透性预测为“高”，提示该化合物有可能进入中枢神经系统，这在治疗乳腺癌脑转移或开发针对中枢神经系统疾病的药物时可能具有潜在价值，但也需警惕潜在的中枢神经毒性。
此外，成药性评估中的关键毒理学预测结果显示，HPMC对hERG钾通道的抑制风险为“否”，这意味着其引发心脏QT间期延长和心律失常的风险较低。Ames试验结果为0.6（通常认为小于0.5为阴性，0.5-0.9为弱阳性），提示该化合物可能具有微弱的致突变性，但这需要进一步的体内外实验进行验证。综合来看，HPMC具备一定的类药性，但其低水溶性和潜在的遗传毒性是需要重点关注和优化的方向。
HPMC作为一种天然存在的多甲氧基查尔酮，主要来源于某些特定的药用植物，其中最为人所知的是豆科（Fabaceae）植物。研究表明，HPMC是中药“鸡血藤”（Spatholobus suberectus Dunn）中的主要活性成分之一。鸡血藤在传统中医中常用于活血补血、调经止痛，现代药理学研究证实其具有抗肿瘤、抗炎、抗氧化等多种活性。此外，也有报道从其他植物如某些紫薇属（Lagerstroemia）植物或芸香科（Rutaceae）植物中分离得到该化合物，但鸡血藤被认为是其主要且最丰富的天然来源。
从鸡血藤中提取和分离HPMC通常遵循天然产物化学的经典流程。首先，将干燥的鸡血藤茎藤粉碎，然后使用有机溶剂进行浸提。由于HPMC具有中等极性，常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇或其水溶液。为了提高提取效率，可采用加热回流提取、超声辅助提取或微波辅助提取等技术。提取液经过滤、减压浓缩后得到总浸膏。
随后，需要对总浸膏进行系统的分离纯化。这一过程通常依赖于多种色谱技术的联用。首先，通过液-液萃取（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇依次萃取）对总浸膏进行初步分段，HPMC通常富集在乙酸乙酯萃取部位。然后，采用硅胶柱色谱法，以不同比例的石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇混合溶剂进行梯度洗脱，对乙酸乙酯部位进行分离。在洗脱过程中，通过薄层色谱（TLC）监测，收集含有目标化合物的流分。对于进一步纯化，常采用Sephadex LH-20凝胶柱色谱（以甲醇或氯仿-甲醇为流动相）去除色素和杂质。最后，通过制备型高效液相色谱（Pre-HPLC）获得高纯度的HPMC单体。在整个分离过程中，化合物的结构鉴定依赖于波谱学技术，包括紫外光谱（UV）、红外光谱（IR）、质谱（MS）以及一维和二维核磁共振波谱（1D/2D NMR），通过与文献数据比对最终确证其化学结构。
HPMC的药理活性研究主要集中在其抗肿瘤作用，尤其是针对乳腺癌。此外，其抗炎、抗氧化等活性也偶有报道。
1. 抗乳腺癌活性
这是HPMC最核心的药理研究方向。大量体外细胞实验表明，HPMC对多种乳腺癌细胞系，包括雌激素受体阳性（ER+）的MCF-7细胞和三阴性乳腺癌（TNBC）的MDA-MB-231细胞，均表现出显著的增殖抑制活性。其作用机制呈现出多靶点、多通路的特点。研究发现，HPMC能够以剂量和时间依赖性的方式抑制乳腺癌细胞的活力，并诱导细胞凋亡。例如，通过激活AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）信号通路，HPMC可以抑制下游mTOR（雷帕霉素靶蛋白）的活性，从而阻断蛋白质合成和细胞生长，诱导细胞自噬和凋亡。同时，HPMC还能下调抗凋亡蛋白MCL-1和BCL-2的表达，上调促凋亡蛋白BAX的表达，破坏线粒体膜电位，激活Caspase级联反应，最终导致细胞凋亡。
此外，HPMC对乳腺癌干细胞（CSCs）也显示出潜在的抑制作用。Notch和STAT3信号通路是维持CSCs自我更新和肿瘤异质性的关键通路。研究表明，HPMC能够抑制NOTCH1受体的活化和STAT3的磷酸化，从而削弱CSCs的干性特征，降低其成球能力和致瘤性。这对于防止肿瘤复发和转移具有重要意义。针对三阴性乳腺癌，HPMC还显示出抑制细胞迁移和侵袭的能力，这可能与其调控上皮-间充质转化（EMT）相关蛋白的表达有关。
2. 逆转多药耐药（MDR）作用
化疗耐药是乳腺癌治疗失败的主要原因之一。ABC转运蛋白（如ABCB1/P-gp和ABCG2/BCRP）的过表达是导致MDR的核心机制之一。HPMC被证实是一种有效的ABC转运蛋白抑制剂。研究显示，HPMC能够直接与ABCB1和ABCG2的底物结合位点相互作用，竞争性抑制其外排功能，从而增加化疗药物（如阿霉素、紫杉醇）在耐药细胞内的蓄积，恢复耐药细胞对化疗药物的敏感性。这一发现为HPMC作为化疗增敏剂的应用提供了理论依据。
3. 其他药理活性
除了抗肿瘤活性，HPMC还表现出一定的抗炎和抗氧化活性。其结构中的酚羟基赋予其清除自由基的能力，能够降低细胞内活性氧（ROS）水平。在炎症模型中，HPMC可以抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的产生，这可能与其抑制NF-κB信号通路的激活有关。此外，HPMC对酪氨酸酶（TYR）也具有抑制作用，提示其在皮肤美白或治疗色素沉着疾病方面可能具有潜在应用。
HPMC的药理活性源于其与多个细胞内分子靶点的复杂相互作用。基于现有研究，其作用机制可归纳为以下几个关键方面：
1. 调控能量代谢与凋亡：AMPK与MCL1/BCL2轴
AMPK是细胞能量稳态的核心传感器。HPMC能够直接或间接激活AMPK（PRKAA1），活化的AMPK磷酸化并抑制其下游的mTORC1复合物，从而抑制蛋白质合成和细胞增殖。同时，AMPK的激活也会导致促凋亡蛋白BAD的活化。另一方面，HPMC通过转录或翻译后修饰下调抗凋亡蛋白MCL1和BCL2的表达。MCL1和BCL2是线粒体外膜上的关键守护蛋白，它们通过与BAX/BAK相互作用来抑制线粒体外膜通透化（MOMP）。HPMC对MCL1和BCL2的下调，打破了这种平衡，使得BAX/BAK得以寡聚化，形成线粒体凋亡通道，释放细胞色素C，进而激活Caspase-9和Caspase-3，执行细胞凋亡程序。因此，AMPK的激活与MCL1/BCL2的下调共同构成了HPMC诱导乳腺癌细胞凋亡的核心机制。
2. 抑制干性信号通路：NOTCH1与STAT3
肿瘤干细胞的存在是肿瘤耐药和复发的根源。HPMC能够有效抑制NOTCH1信号通路。它可能通过抑制γ-分泌酶的活性，减少NOTCH1受体的切割和胞内域（NICD）的释放，从而阻断其下游靶基因（如Hes1、Hey1）的转录。同时，HPMC也能抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点），阻止其形成二聚体并入核，进而抑制与干性维持相关的基因（如Sox2、Oct4、Nanog）的表达。通过同时作用于NOTCH1和STAT3这两个关键的干性通路，HPMC能够有效地清除乳腺癌干细胞，降低肿瘤的复发潜能。
3. 逆转多药耐药：ABCB1与ABCG2
HPMC作为ABC转运蛋白的抑制剂，其作用机制主要是通过直接结合。分子对接和动力学模拟研究表明，HPMC能够嵌入ABCB1（P-gp）和ABCG2（BCRP）的底物结合口袋中，与关键氨基酸残基形成氢键和疏水相互作用。这种结合是竞争性的，意味着HPMC可以与化疗药物竞争转运蛋白上的结合位点，从而阻止药物被泵出细胞外。此外，HPMC也可能通过影响转运蛋白的ATP酶活性或改变其构象来抑制其功能。重要的是，HPMC本身并非这些转运蛋白的优良底物，因此它不会被有效外排，从而能够持续发挥抑制作用。
4. 其他潜在靶点：ESR2、TYR与PRKCA
HPMC对雌激素受体β（ESR2）的作用尚不完全明确，但鉴于其结构与某些植物雌激素相似，可能存在弱激动或拮抗作用，这或许能解释其在ER+乳腺癌细胞中的部分活性。对酪氨酸酶（TYR）的抑制作用则直接源于其酚羟基与酪氨酸酶活性中心的铜离子螯合。此外，蛋白激酶Cα（PRKCA）是参与细胞增殖、分化和凋亡的重要信号分子。HPMC对PRKCA的调控可能影响其下游的MAPK/ERK信号通路，从而协同发挥抗增殖效应。这些多靶点的作用模式，使得HPMC在治疗复杂疾病如癌症时，可能比单靶点药物更具优势，并能降低耐药性的产生。
尽管HPMC在体外展现出强大的药理活性，但其能否成功转化为临床药物，还取决于其成药性，特别是药代动力学（ADME）特性。
1. 吸收与溶解性
如前所述，HPMC的水溶性极低（0.0917 mg/mL），这严重限制了其口服吸收。根据生物药剂学分类系统（BCS），HPMC很可能属于II类（低溶解性、高渗透性）或IV类（低溶解性、低渗透性）药物。其高LogP值（3.39）虽然有利于膜通透，但也加剧了水溶性问题。因此，如何提高HPMC的生物利用度是开发过程中的首要挑战。可能的策略包括：制备固体分散体、脂质体、纳米粒、磷脂复合物，或将其与环糊精形成包合物，以增加其表观溶解度。此外，设计成前药，例如将6'-羟基磷酸化或酯化，也可能在体内酶解后释放原药，从而改善吸收。
2. 分布与代谢
HPMC预测具有高血脑屏障渗透性，这提示其在体内分布广泛，可能在中枢神经系统达到较高浓度。这对于治疗乳腺癌脑转移是优势，但也需要关注潜在的神经毒性。关于代谢，多甲氧基黄酮和查尔酮在体内通常经历广泛的I相和II相代谢。I相代谢主要涉及细胞色素P450酶（CYPs）催化的O-去甲基化反应，生成更多羟基化代谢产物。II相代谢则主要是酚羟基与葡萄糖醛酸或硫酸的结合反应，生成水溶性更高的结合物，从而促进排泄。HPMC的6'-羟基和潜在的脱甲基代谢产物都是II相代谢的靶点。这些代谢过程通常会降低原药的活性，但也可能产生具有新活性的代谢产物。
3. 毒性与安全性
初步的毒理学预测显示，HPMC无hERG抑制风险，这是一个积极的信号。然而，Ames试验的弱阳性结果（0.6）提示其可能存在遗传毒性风险。这可能是由于α,β-不饱和酮结构是一个Michael受体，理论上可以与DNA或蛋白质中的亲核基团（如巯基、氨基）发生共价结合，从而产生毒性。因此，必须通过标准的体内外遗传毒性试验（如染色体畸变试验、微核试验）来确认其安全性。此外，长期毒性试验和生殖毒性试验也是未来临床前研究不可或缺的部分。
4. 药代动力学研究现状
目前，关于HPMC体内药代动力学的公开研究数据非常有限。已有的少数动物实验表明，口服给予HPMC后，其血药浓度很低，绝对生物利用度可能不足10%，这与低水溶性预测相符。静脉注射后，其半衰期较短，提示其体内清除较快。未来需要开展更系统的药代动力学研究，包括在不同种属动物中的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特征，以及食物效应、剂量线性关系等，为临床给药方案的设计提供依据。
尽管HPMC距离临床应用尚有很长的路要走，但其独特的化学结构和多靶点的药理活性，使其在多个治疗领域展现出令人期待的应用前景。
1. 乳腺癌治疗与化疗增敏
基于HPMC对多种乳腺癌细胞系（包括ER+和TNBC）的杀伤作用，以及对乳腺癌干细胞的清除能力，它有望被开发成一种新型的抗乳腺癌候选药物。特别是其逆转多药耐药的作用，使其与现有化疗药物（如阿霉素、紫杉醇、顺铂）联用时，可能产生协同增效、减毒的效果。未来，可以设计针对耐药性乳腺癌的联合用药方案，通过HPMC抑制ABC转运蛋白，恢复化疗药物的敏感性，这将是极具临床转化价值的研究方向。
2. 作为先导化合物进行结构优化
HPMC本身并非完美的药物分子，其低水溶性和潜在的遗传毒性是主要短板。因此，以HPMC为先导化合物，进行系统的构效关系（SAR）研究，是提升其成药性的关键路径。例如：
- 提高水溶性：在分子中引入氨基、羧基、磷酸基等亲水性基团，或制备成盐类。
- 降低毒性：修饰或替换α,β-不饱和酮结构，例如将其还原为二氢查尔酮，或引入空间位阻基团，以减少其作为Michael受体的反应活性，同时保留或增强其生物活性。
- 增强靶向性：通过前药设计，将HPMC与靶向配体（如叶酸、RGD肽）偶联，实现对肿瘤细胞的精准递送。
3. 探索其他治疗领域
除了抗肿瘤，HPMC的抗炎、抗氧化和酪氨酸酶抑制活性也值得深入挖掘。例如，在皮肤护理领域，其作为酪氨酸酶抑制剂，可用于开发美白或治疗黄褐斑的化妆品或药物。在炎症性疾病方面，其抗炎活性可能对关节炎、结肠炎等疾病有治疗作用。鉴于其高BBB渗透性，探索其在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）中的潜在作用，也是一个有趣的方向，因为氧化应激和神经炎症是这些疾病的共同病理特征。
4. 面临的挑战与未来研究方向
HPMC的临床转化面临的主要挑战包括：① 低生物利用度：如何通过制剂学或结构修饰有效提高其口服吸收。② 毒性问题：需要彻底澄清其遗传毒性的风险，并评估长期用药的安全性。③ 靶点确认：虽然已发现多个靶点，但其直接作用靶蛋白尚不明确，需要借助化学生物学手段（如药物亲和力反应靶标稳定性DARTS、热转移分析CETSA、光亲和标记等）进行鉴定。④ 体内药效验证：目前研究多停留在体外水平，亟需在多种乳腺癌动物模型（如异种移植瘤模型、原位瘤模型、耐药瘤模型）中验证其体内药效和安全性。
6'-羟基-3,4,2',3',4'-五甲氧基查尔酮（HPMC）是一种源自传统中药鸡血藤的天然多甲氧基查尔酮。其独特的化学结构赋予了它丰富的生物活性，尤其是在抗乳腺癌领域，展现出通过调控AMPK、MCL1/BCL2、NOTCH1、STAT3等多条信号通路，并抑制ABCB1/ABCG2转运蛋白来逆转多药耐药的巨大潜力。尽管其低水溶性和潜在的遗传毒性是当前开发的主要瓶颈，但通过现代药物化学手段进行结构优化和先进的制剂技术，有望克服这些障碍。作为天然产物药物发现领域的一颗新星，HPMC不仅为理解查尔酮类化合物的构效关系提供了宝贵模型，也为开发针对复杂疾病如乳腺癌的新型多靶点治疗策略指明了方向。未来的研究应聚焦于其直接作用靶点的确证、体内药效与毒理学的系统评价，以及基于其骨架的创新药物设计，最终推动这一天然产物走向临床应用。
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