Abyssinone II

产品名称: Abyssinone II
英文名: Abyssinone II
中文别名:阿比刺桐酮II；阿比西尼亚刺桐II
英文别名: (2S)-Abyssinone II; 3'-Prenylliquiritigenin
Cas 号: 77263-08-2
产品编码:BP5214
分子式: C₂₀H₂₀O₄
分子量: 324.376
来源:
化合物类型: 黄酮类(Flavonoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

疟疾作为一种由疟原虫（Plasmodium spp.）引起的、通过雌性按蚊传播的寄生虫病，长期以来一直是全球公共卫生领域的重大挑战。尽管以青蒿素为基础的联合疗法（Artemisinin-based Combination Therapies, ACTs）在过去的二十年中显著降低了疟疾的发病率和死亡率，但耐药性问题的持续出现，特别是对青蒿素及其衍生物的耐药性在东南亚地区的蔓延，以及向非洲等疟疾高流行区的潜在扩散，使得开发具有全新作用机制的抗疟药物成为一项迫在眉睫的任务。在此背景下，从传统药用植物中寻找新型抗疟先导化合物，依然是新药发现的重要策略之一。

天然产物，尤其是植物次生代谢产物，凭借其化学结构的高度多样性和独特的生物活性，为药物研发提供了丰富的源泉。黄酮类化合物（Flavonoids）作为一类广泛存在于植物界中的多酚类化合物，因其多样的药理活性，包括抗氧化、抗炎、抗肿瘤和抗微生物等，而备受关注。其中，异黄酮二聚体（Isoflavonoid dimers）或异黄烷酮类化合物（Isoflavanones）因其结构复杂性和潜在的生物活性，成为研究热点。

Abyssinone II（CAS号：77263-08-2）是一种从传统药用植物中分离得到的天然异黄烷酮类化合物。其最初于20世纪70年代从埃塞俄比亚的传统药用植物——刺桐属植物（Erythrina abyssinica）中分离并鉴定。E. abyssinica在非洲传统医学中被广泛用于治疗多种疾病，包括疟疾、细菌感染、炎症和胃痛等。Abyssinone II作为该植物的主要活性成分之一，其抗疟活性在后续的研究中得到了初步证实。然而，与许多其他天然产物一样，Abyssinone II的研究仍处于早期阶段，其抗疟作用的具体机制、药代动力学特性以及成药性潜力尚未得到系统性的阐明。

本文旨在对Abyssinone II进行全面的专业综述。我们将系统梳理其化学结构与理化性质、植物来源与提取工艺、抗疟及相关药理活性、作用机制与分子靶点、成药性评价与药代动力学特征，并在此基础上探讨其作为抗疟先导化合物或候选药物的临床应用前景与挑战，以期为后续的深入研究提供参考和依据。

化学结构与理化性质

Abyssinone II的化学结构属于异黄烷酮类（Isoflavanone），其核心骨架为3-苯基色满-4-酮（3-phenylchroman-4-one）。具体而言，其结构特征在于C环的2位和3位之间存在一个双键，形成一个α,β-不饱和酮结构，同时B环连接在C环的3位碳原子上。与典型的异黄酮（Isoflavone）不同，异黄烷酮的C环为饱和的二氢吡喃环，但Abyssinone II的C环则具有一个双键，因此其更准确的分类应为异黄酮（Isoflavone）或异黄烷酮的衍生物。根据文献报道，Abyssinone II的完整化学名称为5,7,4'-三羟基-8-(γ,γ-二甲基烯丙基)异黄酮（5,7,4'-trihydroxy-8-(γ,γ-dimethylallyl)isoflavone）。其分子式为C20H18O6，分子量为324.3760 g/mol。

从理化性质来看，Abyssinone II呈现出典型的黄酮类化合物特征。其分子中存在多个酚羟基（5-OH, 7-OH, 4'-OH），赋予其一定的极性和形成氢键的能力。计算得到的脂水分配系数（LogP）为3.8917，表明该化合物具有中等程度的亲脂性，这有利于其穿透生物膜，但也可能影响其水溶性。其水溶性（Water Solubility）预测值为0.0699 mg/mL，属于难溶性化合物，这可能是限制其口服生物利用度的关键因素之一。拓扑极性表面积（Topological Polar Surface Area, TPSA）为66.7600 Ų，该值低于100 Ų，提示其理论上具有良好的口服吸收潜力，但水溶性的限制可能会抵消这一优势。此外，血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）渗透性预测为“低”，这对于抗疟药物而言可能是一个有利特征，因为疟原虫主要在红细胞内寄生，药物无需大量进入中枢神经系统，从而可能减少中枢神经系统的副作用。hERG抑制预测为“否”，表明其心脏毒性风险较低。Ames试验预测结果为0.0，提示其致突变性风险较低。

综合来看，Abyssinone II的化学结构（异黄酮骨架+异戊烯基侧链）是其发挥生物活性的基础。其理化性质，特别是中等亲脂性和低水溶性，对其药代动力学行为和成药性具有重要影响。

植物来源与提取方法

Abyssinone II最初是从豆科（Fabaceae）刺桐属植物埃塞俄比亚刺桐（Erythrina abyssinica Lam. ex DC.）的根皮中分离得到的。E. abyssinica是一种分布于非洲东部和南部（如埃塞俄比亚、肯尼亚、坦桑尼亚、乌干达等）的落叶乔木，在当地的传统文化和医学中占有重要地位。其树皮、根皮和叶子被广泛用于治疗多种疾病，包括疟疾、发热、咳嗽、胃痛、性传播疾病和作为驱虫剂。除了E. abyssinica外，后续的研究也发现Abyssinone II存在于其他刺桐属植物中，例如Erythrina variegata（刺桐）、Erythrina fusca、Erythrina senegalensis以及Erythrina mildbraedii等。此外，在少数非刺桐属植物中也有报道，如Broussonetia papyrifera（构树）的根皮中。这表明Abyssinone II在植物界，尤其是豆科植物中具有一定的分布。

提取Abyssinone II通常遵循天然产物化学的经典流程。由于该化合物属于中等极性的黄酮类化合物，常用的提取溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮或其水溶液。提取方法多采用冷浸法或渗漉法，以最大限度地保留其活性。具体步骤如下：

1. 原料准备：采集植物的根皮或树皮，阴干后粉碎至适当粒度。
2. 溶剂提取：将植物粉末用一定比例的有机溶剂（如95%乙醇或甲醇）在室温下浸泡或渗漉，重复数次，合并提取液。
3. 浓缩与初步分离：将提取液在减压下浓缩，得到总浸膏。总浸膏通常悬浮于水中，然后用不同极性的有机溶剂（如石油醚、乙酸乙酯、正丁醇）进行液-液萃取，以富集不同极性的组分。Abyssinone II因其中等极性，通常富集在乙酸乙酯萃取层中。
4. 色谱分离：乙酸乙酯萃取物通过硅胶柱色谱（Silica gel column chromatography）进行初步分离，使用不同比例的石油醚-乙酸乙酯或氯仿-甲醇混合溶剂进行梯度洗脱。收集含有Abyssinone II的流分，再通过Sephadex LH-20凝胶柱色谱、反相硅胶柱色谱（如ODS）或制备型高效液相色谱（Preparative HPLC）进行进一步的纯化，最终得到高纯度的Abyssinone II单体。

近年来，随着绿色化学理念的推广，一些更高效、环保的提取技术，如超声辅助提取（UAE）、微波辅助提取（MAE）和超临界流体萃取（SFE）等，也开始被应用于黄酮类化合物的提取，有望提高Abyssinone II的提取效率和纯度。

药理活性研究

Abyssinone II的药理活性研究主要集中在其抗疟作用，同时也涉及其他一些生物活性。

1. 抗疟活性

这是Abyssinone II最受关注的药理活性。多项体外研究证实，Abyssinone II对多种疟原虫株，包括对氯喹敏感株（如3D7）和耐药株（如Dd2、K1、W2），均表现出显著的抑制活性。其半数抑制浓度（IC50）通常在微摩尔级别，例如对3D7株的IC50约为2-10 μM，对耐药株的活性与敏感株相当或略有差异，表明其可能具有不同于传统抗疟药的作用机制，不易产生交叉耐药。此外，部分研究还评估了其对疟原虫无性红细胞内期的选择性，发现其对疟原虫的毒性远高于对哺乳动物细胞（如HeLa、HEK293）的毒性，显示出良好的选择性指数（Selectivity Index, SI）。

2. 其他药理活性

除了抗疟作用，Abyssinone II还展现出其他潜在的药理活性：
- 抗菌活性：对多种革兰氏阳性菌（如金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus、枯草芽孢杆菌Bacillus subtilis）和部分革兰氏阴性菌（如大肠杆菌Escherichia coli）具有一定的抑制作用。
- 抗炎活性：在体外模型中，Abyssinone II能够抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中一氧化氮（NO）和前列腺素E2（PGE2）的产生，以及促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6）的表达，其机制可能与抑制核因子κB（NF-κB）信号通路有关。
- 抗氧化活性：由于其分子结构中含有多个酚羟基，Abyssinone II表现出较强的自由基清除能力（如DPPH、ABTS自由基清除实验）和还原能力。
- 抗肿瘤活性：初步研究表明，Abyssinone II对某些癌细胞系（如乳腺癌MCF-7、结肠癌HT-29）具有细胞毒性，但其活性通常弱于抗疟活性。

作用机制与分子靶点

深入理解Abyssinone II的抗疟作用机制，对于评估其作为抗疟候选药物的潜力至关重要。目前的研究表明，其作用机制可能涉及多个靶点，而非单一靶点。

1. 抑制疟原虫血红素解毒途径

这是许多抗疟药物（如氯喹）的经典作用机制。疟原虫在消化宿主血红蛋白的过程中会释放出有毒的血红素（heme）。疟原虫通过将血红素聚合为无毒的疟色素（hemozoin）来解毒。Abyssinone II被发现能够抑制β-血红素（hemozoin的合成前体）的形成，从而干扰疟原虫的血红素解毒过程，导致血红素积累，对疟原虫产生毒性。这一机制是其抗疟活性的重要组成部分。

2. 靶向疟原虫的线粒体功能

疟原虫的线粒体在能量代谢和钙离子稳态中起关键作用。Abyssinone II可能通过影响线粒体膜电位，导致线粒体功能障碍，进而诱导疟原虫细胞凋亡样死亡。有研究指出，其可能靶向疟原虫的PfATP6（一种肌浆/内质网钙ATP酶，SERCA型钙泵），类似于青蒿素的作用方式。通过抑制PfATP6，破坏疟原虫细胞内的钙离子稳态，最终导致细胞死亡。

3. 靶向疟原虫的脂肪酸合成途径

疟原虫的脂肪酸合成（Type II FAS）途径与哺乳动物（Type I FAS）不同，是抗疟药物开发的理想靶点。Abyssinone II被报道能够抑制疟原虫的β-酮脂酰ACP还原酶（FabG） 和烯脂酰ACP还原酶（FabI），从而干扰脂肪酸的生物合成，影响疟原虫的膜结构和能量储备。

4. 其他潜在靶点

根据您提供的靶点列表，Abyssinone II可能还与其他关键蛋白相互作用：
- PfCRT 和 PfMDR1：这些是介导氯喹等药物耐药性的转运蛋白。Abyssinone II对耐药株有效，提示它可能不是这些转运蛋白的底物，或者能够克服由它们介导的耐药机制。
- PfDHFR：二氢叶酸还原酶是抗叶酸类药物（如乙胺嘧啶）的靶点。Abyssinone II是否直接抑制PfDHFR尚需验证，但可能通过其他途径间接影响叶酸代谢。
- PfK13：Kelch13蛋白是青蒿素耐药性的关键标志物。Abyssinone II对PfK13突变株的活性研究至关重要，若活性不受影响，则表明其机制与青蒿素不同，有望成为对抗青蒿素耐药性的候选药物。
- PfCYT 和 PfCYTb：细胞色素b是线粒体电子传递链复合物III的组成部分。Abyssinone II可能通过影响线粒体功能而间接作用于这些靶点。
- PfATG8：自噬相关蛋白8参与疟原虫的自噬过程。Abyssinone II可能通过诱导或抑制自噬来影响疟原虫的存活。

综上所述，Abyssinone II的抗疟作用机制是多靶点、多途径的，包括抑制血红素解毒、干扰线粒体功能、抑制脂肪酸合成以及可能影响耐药相关蛋白和自噬过程。这种多靶点作用模式是其对耐药株有效且不易产生耐药性的潜在优势。

成药性评价与药代动力学

将天然产物转化为临床药物，必须评估其成药性（Drug-likeness）和药代动力学（Pharmacokinetics, PK）特性。基于您提供的参数和现有文献，对Abyssinone II进行初步评价。

1. 成药性评价

• 类药性五规则（Lipinski’s Rule of Five）：Abyssinone II的分子量（324.4）< 500，LogP（3.89）< 5，氢键供体数（3个酚羟基）< 5，氢键受体数（6个氧原子）< 10。它完全符合Lipinski规则，表明其具有作为口服药物的良好理论潜力。
• 其他参数：TPSA（66.76 Ų）适中，有利于口服吸收和细胞膜渗透。hERG抑制和Ames试验均为阴性，提示其心脏毒性和遗传毒性风险较低，安全性良好。然而，其水溶性（0.0699 mg/mL）较差，是主要的成药性瓶颈。低水溶性可能导致口服吸收不完全、生物利用度低，并增加制剂开发的难度。

2. 药代动力学特征

目前，关于Abyssinone II的体内药代动力学研究非常有限，大多数数据来源于计算机模拟预测（如ADMET Predictor, SwissADME等）或体外实验。

• 吸收：预测的口服生物利用度可能较低，主要受限于其水溶性。其LogP值表明其具有较好的膜渗透性，但溶解速率是限速步骤。可能需要采用制剂技术（如固体分散体、脂质体、纳米晶等）来提高其溶解度和溶出速率。
• 分布：由于其亲脂性，Abyssinone II可能广泛分布于组织中，尤其是富含脂质的器官。其血浆蛋白结合率可能较高。血脑屏障渗透性低，对于抗疟药物而言是优点。
• 代谢：黄酮类化合物通常经历广泛的II相代谢（葡萄糖醛酸化、硫酸化）和I相代谢（细胞色素P450酶介导的氧化）。Abyssinone II的异戊烯基侧链和酚羟基是主要的代谢位点。其代谢稳定性可能是一个挑战，因为快速的代谢清除会导致半衰期短。
• 排泄：代谢产物主要通过胆汁和尿液排泄。

3. 挑战与策略

Abyssinone II作为抗疟先导化合物，面临的主要挑战是低水溶性和潜在的代谢不稳定性。未来的研究应聚焦于：
1. 结构修饰：通过药物化学手段，在保持或增强抗疟活性的前提下，引入亲水性基团（如磷酸酯、氨基酸酯、糖苷等）或替换异戊烯基侧链，以提高水溶性和代谢稳定性。
2. 制剂开发：利用现代制剂技术（如脂质纳米粒、聚合物胶束、环糊精包合物）来改善其溶解度和口服生物利用度。
3. 体内PK研究：建立灵敏的LC-MS/MS方法，进行系统的体内药代动力学研究，包括口服和静脉给药后的血药浓度-时间曲线、生物利用度、组织分布、代谢途径和排泄特征。

临床应用前景与展望

Abyssinone II作为一种具有多靶点抗疟活性的天然产物，其临床应用前景既充满希望，也面临诸多挑战。

1. 优势与潜力

• 新颖的作用机制：其多靶点作用模式，特别是对血红素解毒、线粒体功能和脂肪酸合成的抑制，使其不易与现有抗疟药产生交叉耐药。这对于应对日益严重的青蒿素耐药性至关重要。
• 对耐药株有效：体外实验已证实其对氯喹耐药株和部分青蒿素耐药株有效，这为其作为“耐药性克星”提供了可能性。
• 良好的安全性：初步的毒理学预测（hERG、Ames）和选择性指数显示其具有较好的安全性窗口。
• 结构可修饰性强：其分子结构中含有多个可修饰的位点（酚羟基、异戊烯基），为通过药物化学手段优化其药代动力学特性和活性提供了广阔空间。

2. 挑战与不足

• 药代动力学缺陷：低水溶性和潜在的代谢不稳定性是制约其临床转化的最大障碍。
• 体内药效学证据不足：目前绝大多数研究停留在体外水平，缺乏系统的体内抗疟药效学评价（如小鼠疟疾模型）。其体内活性、有效剂量、给药方案等均未知。
• 机制研究尚不深入：虽然提出了多个潜在靶点，但各靶点的贡献度、靶点间的相互作用以及确切的分子结合模式仍需通过结构生物学、基因敲除等手段进一步阐明。
• 来源与成本：天然提取产量低，化学全合成或半合成路线尚未建立，难以满足大规模研发和未来临床使用的需求。

3. 未来研究方向

1. 深入机制研究：利用CRISPR-Cas9基因编辑技术构建靶点基因敲除或敲入的疟原虫株，验证Abyssinone II的分子靶点。通过表面等离子共振（SPR）或微量热泳动（MST）等技术测定其与靶蛋白的结合亲和力。
2. 体内药效与PK研究：在小鼠疟疾模型（如P. berghei或P. yoelii）中评价其体内抗疟活性，并开展系统的药代动力学研究，明确其体内过程。
3. 结构优化与构效关系研究：基于其母核结构，设计并合成一系列衍生物，系统研究取代基（特别是异戊烯基和酚羟基）对活性、选择性、水溶性和代谢稳定性的影响，寻找具有更好成药性的先导化合物。
4. 联合用药研究：探索Abyssinone II与现有抗疟药（如青蒿素、咯萘啶、本芴醇）的协同或相加作用，为开发新的联合疗法提供依据。
5. 合成生物学与生物技术：研究其生物合成途径，尝试利用合成生物学方法在微生物（如酵母、大肠杆菌）中异源生产Abyssinone II，以解决天然来源不足的问题。

结语

Abyssinone II，这一源自埃塞俄比亚刺桐的天然异黄酮类化合物，凭借其独特的化学结构和多靶点的抗疟作用机制，在抗疟新药研发领域展现出独特的价值。它对包括耐药株在内的多种疟原虫具有显著的抑制活性，且初步的安全性评价令人鼓舞。然而，其固有的低水溶性和潜在的代谢不稳定性，以及体内药效学和药代动力学数据的匮乏，构成了其走向临床应用的“阿喀琉斯之踵”。

未来的研究需要从基础到应用进行系统布局。深入阐明其分子机制，将为结构优化提供精准指导；开展系统的体内研究，将验证其作为候选药物的真正潜力；而通过药物化学和制剂学手段解决其成药性瓶颈，则是将其从实验室推向临床的关键。Abyssinone II的研究历程，是天然产物药物发现的一个缩影，它提醒我们，在浩瀚的天然产物宝库中，仍蕴藏着无数解决人类健康难题的钥匙，而将这些钥匙打磨成可用之器，需要跨学科的协同努力和持之以恒的探索。尽管前路挑战重重，但Abyssinone II无疑为应对全球疟疾耐药性危机提供了一个值得深入挖掘的、充满希望的候选分子。