2'-乙酰基紫杉醇

产品名称: 2'-乙酰基紫杉醇
英文名: 2'-Acetyltaxol
中文别名:
英文别名: 2'-Acetylpaclitaxel;Paclitaxel-2'-acetate
Cas 号: 92950-40-8
产品编码:BP4789
分子式: C₄₉H₅₃NO₁₅
分子量: 895.955
来源:
化合物类型: "生物碱类(Alkaloids),二萜类(Diterpenoids)"

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

紫杉醇（Paclitaxel）作为从红豆杉属植物中分离得到的明星天然产物，其卓越的抗微管蛋白活性与广谱抗肿瘤疗效，自上世纪后期以来已深刻改变了多种恶性肿瘤的临床治疗格局，成为肿瘤化疗领域的基石药物之一。然而，紫杉醇自身存在的溶解性差、耐药性产生以及一定程度的毒副作用等问题，促使研究者们不断探索其结构类似物，以期发现更具优势的候选药物。2’-乙酰基紫杉醇（2’-Acetyltaxol, CAS: 92950-40-8）正是在这一背景下受到关注的重要紫杉醇衍生物之一。该化合物在紫杉醇母核结构的C-2’位羟基上引入了乙酰基，这一看似微小的修饰却可能对其理化性质、生物活性及药代动力学行为产生显著影响。本文旨在系统综述2’-乙酰基紫杉醇的化学特性、植物来源、药理活性、作用机制、成药性评价及其临床应用潜力，以期为该化合物的深入研究和开发提供全面的学术参考。

化学结构与理化性质

2’-乙酰基紫杉醇的分子式为C₄₇H₅₁NO₁₅，分子量为895.9550 Da。其核心结构与紫杉醇相同，均为高度氧化的四环二萜类紫杉烷骨架，包含一个独特的[9.3.1.0³,⁸]十五碳四环体系和一个四元氧杂环丁烷环（D环），该环对其稳定微管的作用至关重要。与紫杉醇（C-2’位为游离羟基）的区别在于，2’-乙酰基紫杉醇在侧链的C-2’位羟基上形成了乙酰酯（-OCOCH₃）。这一结构修饰直接影响了其理化参数。

计算或实验测得的成药性相关参数显示，其脂水分配系数（LogP）约为3.4840，表明其具有适度的亲脂性，略高于紫杉醇（LogP约3.0），这主要归因于乙酰基的引入增加了分子的疏水性。拓扑极性表面积（TPSA）为227.3600 Ų，反映了分子中存在多个氢键受体和供体位点，极性较大。其预测的水溶性极低，约为0.0019 mg/mL，这与紫杉醇类似，提示其在制剂开发中同样面临溶解性挑战，通常需要借助表面活性剂（如聚氧乙烯蓖麻油）或白蛋白纳米粒等递送系统。该化合物穿透血脑屏障的能力被预测为“低”，这与其较大的分子量和较高的极性表面积相符，暗示其可能不适用于原发脑肿瘤的治疗。在早期毒性预警指标中，其hERG通道抑制潜力为“否”，降低了引发心脏QT间期延长风险的可能性；Ames试验结果为0.0，初步提示其无直接的遗传毒性风险，但需进一步的体内外实验验证。

植物来源与提取方法

2’-乙酰基紫杉醇并非红豆杉植物中的主要成分，而是作为紫杉醇的伴生微量成分存在。它主要从短叶红豆杉（Taxus brevifolia）、云南红豆杉（Taxus yunnanensis）、东北红豆杉（Taxus cuspidata）以及栽培的曼地亚红豆杉（Taxus × media）等植物的树皮、枝叶或细胞培养物中分离得到。其含量通常远低于紫杉醇，这增加了其直接天然提取的难度和经济成本。

提取方法通常遵循紫杉烷类化合物的通用流程。首先将干燥粉碎的植物材料用甲醇、乙醇或甲醇-二氯甲烷混合溶剂进行浸提或渗漉。获得的粗提物经减压浓缩后，利用液-液分配（常在水相与二氯甲烷或乙酸乙酯之间进行）进行初步去杂。随后，采用正相或反相硅胶柱层析进行多次分离纯化，是获得该化合物的关键步骤。常用的洗脱系统包括二氯甲烷-甲醇、正己烷-乙酸乙酯等梯度洗脱。由于2’-乙酰基紫杉醇与紫杉醇及其他结构类似物（如10-去乙酰基紫杉醇、三尖杉宁碱等）的极性非常接近，分离难度较大，往往需要结合高效液相色谱（HPLC），尤其是制备型或半制备型HPLC，使用C18反相色谱柱，以甲醇-水或乙腈-水为流动相进行精细分离，才能获得高纯度的单体化合物。近年来，高速逆流色谱等制备色谱技术也被应用于此类结构相似物的分离。此外，通过化学半合成法，以含量相对较高的10-去乙酰基巴卡亭III（10-DAB III）或紫杉醇本身为起始原料，进行选择性C-2’位乙酰化反应，也是获取2’-乙酰基紫杉醇的重要途径，这为药理研究提供了更可靠的物质基础。

药理活性研究

2’-乙酰基紫杉醇的核心药理活性与紫杉醇一脉相承，即强大的抗增殖与抗肿瘤作用，但其活性强度谱可能因结构修饰而有所不同。

1. 体外抗肿瘤活性：大量体外细胞毒性试验表明，2’-乙酰基紫杉醇对多种人源肿瘤细胞系具有显著的抑制活性。其对卵巢癌（如A2780、SK-OV-3）、乳腺癌（如MCF-7、MDA-MB-231）、肺癌（如A549、NCI-H460）、前列腺癌（如PC-3）以及耐药细胞系（如过表达P-糖蛋白的肿瘤细胞）的半数抑制浓度（IC₅₀）通常在纳摩尔（nM）级别，与紫杉醇活性相当或略有差异。有研究指出，在某些细胞模型中，其活性可能略低于紫杉醇，这可能与乙酰基的引入影响了药物与细胞膜的结合或细胞内转运效率有关。然而，也有研究报道其在特定细胞系中显示出可比拟甚至更优的活性，这种差异可能与细胞类型、药物代谢酶表达谱不同相关。

2. 体内抗肿瘤活性：在移植瘤动物模型（如小鼠乳腺癌、卵巢癌、肺癌移植瘤模型）中，2’-乙酰基紫杉醇通常能剂量依赖性地抑制肿瘤生长，延长模型动物的生存期。其疗效与紫杉醇对照组的比较结果不一，部分研究显示其抗肿瘤效力与紫杉醇相似，但毒副作用（如体重下降、骨髓抑制）可能表现出不同的特征或程度。由于其在体内可能经历去乙酰化代谢转化为紫杉醇，因此其体内活性部分可能归因于其本身，部分归因于其代谢产物。

3. 其他潜在活性：除了经典的抗微管作用，一些初步研究提示紫杉烷类化合物可能具有抗血管生成、诱导免疫原性细胞死亡等作用。作为紫杉醇衍生物，2’-乙酰基紫杉醇是否具有这些附加活性，以及其强度如何，尚需更深入的研究证实。

作用机制与分子靶点

2’-乙酰基紫杉醇的作用机制与紫杉醇高度相似，其首要且明确的分子靶点是细胞内的微管蛋白。

1. 微管稳定化作用：与紫杉醇一样，2’-乙酰基紫杉醇能够特异性地结合到β-微管蛋白的N端第31位氨基酸（精氨酸）附近的位点，该位点位于微管内侧。结合后，它通过变构效应促进微管蛋白二聚体聚合成微管，并异常稳定已形成的微管，抑制其正常的动态解聚过程。这种“过度稳定”破坏了微管网络在细胞有丝分裂、细胞器运输、细胞形态维持等方面的正常功能。

2. 细胞周期阻滞与凋亡诱导：作用的核心环节是干扰有丝分裂。稳定的微管无法形成功能性的纺锤体，导致染色体无法正常分离，从而使细胞周期停滞于G2/M期。这种持续的M期阻滞最终触发多种凋亡信号通路，包括线粒体途径（细胞色素c释放、caspase-9/3激活）和死亡受体途径等，导致肿瘤细胞程序性死亡。

3. 结构修饰对机制的可能影响：C-2’乙酰基的引入可能从以下几个方面细微影响其作用机制：a) 与微管蛋白结合亲和力：C-2’位侧链是紫杉醇与微管蛋白结合口袋相互作用的重要区域。乙酰化可能轻微改变侧链的构象或氢键形成能力，从而可能影响其与靶点的结合常数（Kd）。b) 细胞摄取与外排：亲脂性的增加可能影响其被动跨膜扩散的效率。更重要的是，该修饰可能改变其与药物外排泵（如P-糖蛋白，P-gp）的相互作用。紫杉醇是P-gp的底物，其耐药常与此相关。2’-乙酰基紫杉醇是否仍是P-gp的高效底物，其外排速率是否与紫杉醇不同，是评估其克服多药耐药潜力的关键。c) 代谢稳定性：C-2’乙酰酯键在体内可能被羧酸酯酶水解，生成紫杉醇。因此，其体内作用可能是原形药物和代谢产物共同贡献的结果，其药效持续时间可能与代谢速率相关。

成药性评价与药代动力学

对2’-乙酰基紫杉醇的成药性评价需基于其理化性质和初步的药代动力学（PK）研究。

1. 吸收与分布：极低的水溶性决定了其口服生物利用度极差，必须通过静脉途径给药。在体内，与紫杉醇类似，它可能高度结合于血浆蛋白（主要是白蛋白和α1-酸性糖蛋白）。其分布容积可能较大，但具体组织分布特征，尤其是在肿瘤组织中的蓄积情况，研究尚不充分。预测的低血脑屏障透过性限制了其对中枢神经系统肿瘤的应用。

2. 代谢与排泄：代谢是其PK行为的核心环节。C-2’位的乙酰酯键是主要的代谢位点，可能在肝脏、血浆及某些组织中被羧酸酯酶水解，生成活性代谢物紫杉醇。此外，它也可能像紫杉醇一样，经历肝脏细胞色素P450酶系（尤其是CYP2C8和CYP3A4）介导的羟基化代谢，生成多种羟基化代谢物。因此，其体内暴露量是原形药物和紫杉醇等代谢产物的总和。主要排泄途径可能经胆汁和粪便，肾脏排泄占比较小。其代谢清除率可能较快，半衰期可能短于紫杉醇（紫杉醇终末半衰期较长，部分源于其非线性PK），但具体参数需实验确定。

3. 制剂挑战：与紫杉醇注射液（Taxol®）需使用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇作为增溶剂一样，2’-乙酰基紫杉醇的制剂开发也面临同样挑战。聚氧乙烯蓖麻油可能引起严重的过敏反应，需要预处理。因此，开发新型递送系统，如白蛋白结合型纳米粒（类似Abraxane®）、脂质体、聚合物胶束等，是改善其溶解性、提高肿瘤靶向性、降低毒副作用的必然方向。

4. 安全性初步评估：基于其作用机制，预期毒性谱与紫杉醇类似，包括剂量限制性的骨髓抑制（中性粒细胞减少症）、周围神经毒性、脱发、肌肉关节痛以及可能的过敏反应。hERG抑制阴性预测降低了心脏毒性风险，但具体的最大耐受剂量（MTD）和毒理学特征需通过系统的临床前毒理研究（急毒、长毒、生殖毒等）来阐明。

临床应用前景与展望

2’-乙酰基紫杉醇的临床应用前景需理性看待，其开发价值可能体现在以下几个方面：

1. 作为紫杉醇的前药：鉴于其在体内可转化为紫杉醇，可被视为一种紫杉醇的前体药物。前药策略可能改变药物的PK行为，例如，更高的脂溶性可能改变其组织分布，或影响其被P-gp外排的效率，从而可能在某些耐药肿瘤模型中显示出优势。然而，其是否比直接使用紫杉醇更具临床效益，需要严格的头对头比较研究。

2. 克服耐药性的潜力探索：研究重点之一是其对紫杉醇耐药细胞（尤其是P-gp过表达型）的活性。如果证实其不是P-gp的高效底物，或与P-gp亲和力较低，则可能成为克服紫杉类耐药的新选择。这需要深入的体外转运体实验和耐药动物模型验证。

3. 新型制剂开发的候选分子：作为紫杉烷家族的一员，它是开发新型纳米制剂（如白蛋白结合型、聚合物胶束型）的潜在候选药物。通过制剂技术克服其溶解性差的问题，并利用增强的渗透与滞留（EPR）效应靶向肿瘤，可能获得更好的疗效和安全性。

4. 联合用药的组成部分：与其他化疗药物（如铂类、蒽环类）、靶向药物或免疫检查点抑制剂联合使用，探索协同抗肿瘤效应，是其可能的临床应用场景之一。

然而，其开发也面临显著挑战：a) 天然来源有限，需依赖半合成，成本控制是关键。b) 与已上市的紫杉醇及其多种改良制剂（如白蛋白紫杉醇、多西他赛）相比，必须显示出明确的差异化优势（如疗效更优、毒性更低、可克服耐药、给药更方便等），否则难以在激烈的市场竞争中立足。c) 需要投入大量资源进行完整的临床前开发和临床试验，风险较高。

因此，未来研究应聚焦于：阐明其独特的PK/PD特征；在确切的耐药模型中验证其优势；利用现代制剂技术开发具有临床差异化的新剂型；并探索其可能存在的、不同于紫杉醇的新作用靶点或信号通路调控机制。

结语

2’-乙酰基紫杉醇作为紫杉醇的C-2’位乙酰化衍生物，继承了紫杉烷类化合物核心的抗微管作用机制，展现出显著的体外体内抗肿瘤活性。其细微的结构修饰带来了理化性质的改变，并可能潜在地影响其药代动力学行为、与耐药相关蛋白的相互作用以及代谢命运。目前，该化合物主要作为研究紫杉醇构效关系、探索克服紫杉类耐药策略以及开发新型紫杉烷前药或制剂的重要工具分子和候选对象。尽管其直接走向临床的道路上面临着来自现有紫杉类药物和需证明自身独特价值的双重挑战，但通过深入的作用机制研究、合理的剂型设计以及精准的临床定位探索，2’-乙酰基紫杉醇仍有可能在抗肿瘤药物研发领域中寻得一席之地，为丰富肿瘤治疗武器库提供新的可能性。对其持续而深入的研究，不仅有助于理解紫杉烷类药物的科学内涵，也体现了对天然产物进行结构优化以发掘其最大潜力的不懈追求。