20(R)-25-羟基原人参二醇

产品名称:20(R)-25-羟基原人参二醇
英文名:20(R)-Hydroxyprotopanaxadiol
中文别名:20(R)-羟基原人参二醇; AD-2
英文别名: 20(R)-Hydroxyprotopanaxadiol; (3β,12β,20R)-Dammarane-3,12,20,25-tetrol; 20(R)-Dammarane-3β,12β,20,25-tetrol；AD-2
Cas 号: 83349-37-5
产品编码:BP4743
分子式: C₃₀H₅₄O₄
分子量: 478.758
来源:
化合物类型: 三萜类(Triterpenoids)

纯度: 95%~99%
分析方法: HPLC-DAD or/and HPLC-ELSD
鉴定方法: 质谱（Mass）, 核磁（NMR）
包装: 棕色小玻璃瓶，按客户需求包装。
存储: 贮存在避光密闭容器中，冷藏或者冷冻长期保存。
样品溶液最好临用新配。如果需要提前配制的话，最好分成独立包装冷冻保存（-20℃以下），临用前再取出解冻，通常可以保存2周。

可以满足克级以上大量需求，详情请咨询。

提供相关图谱和分析方法指导，可以提供包括色谱柱，标准品和分析方法在内的含量测定整体服务包，价格优惠。

20(R)-25-羟基原人参二醇的HPLC图谱

储存条件：短期保存 2~8℃，长期保存 -20 ~ -80℃

引言/概述

天然产物一直是药物发现与开发的重要源泉，尤其在抗肿瘤领域，从自然界中寻找高效、低毒的活性分子是药学研究的热点方向之一。人参（Panax ginseng C. A. Meyer）作为传统名贵中药，其活性成分人参皂苷（Ginsenosides）及其代谢产物展现出广泛的药理活性，包括抗肿瘤、抗衰老、免疫调节及神经保护等。然而，天然人参皂苷往往因分子量大、极性高、口服生物利用度低而限制了其临床应用。近年来，通过对人参皂苷进行结构修饰或研究其体内代谢产物，发现了一系列具有更强生物活性的次级苷元或衍生物。其中，20(R)-25-羟基原人参二醇（20(R)-25-Hydroxyprotopanaxadiol，简称25-OH-PPD或AD-1）作为一种重要的原人参二醇（PPD）衍生物，因其独特的化学结构和显著的抗肿瘤活性而受到广泛关注。

20(R)-25-羟基原人参二醇并非天然人参中的主要原生皂苷，而是人参皂苷在体内代谢或特定化学转化过程中产生的活性代谢产物。其结构特征在于C-20位具有R构型，且在C-25位引入了羟基。这一结构修饰显著改变了分子的理化性质和生物活性谱。早期的研究主要集中于人参皂苷Rh2、Rg3等，而25-OH-PPD的发现则开辟了人参活性成分研究的新方向。大量体外和体内实验证实，25-OH-PPD对多种人类肿瘤细胞系，如乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、结直肠癌及白血病等，均表现出显著的增殖抑制和诱导凋亡作用，其活性往往强于其母体化合物PPD或Rh2。更为重要的是，25-OH-PPD能够通过多靶点、多通路的方式发挥抗肿瘤效应，且对正常细胞的毒性相对较低，显示出良好的选择性。

鉴于25-OH-PPD在抗肿瘤药物开发中的巨大潜力，本文旨在对其化学结构、理化性质、植物来源与提取方法、药理活性、作用机制、成药性评价及临床应用前景进行系统综述，以期为该化合物的深入研究和开发利用提供全面的参考。

化学结构与理化性质

20(R)-25-羟基原人参二醇属于达玛烷（Dammarane）型四环三萜类化合物，其基本骨架由17个碳原子构成的全氢环戊烷并菲环（A、B、C、D环）以及侧链组成。其化学名为(20R)-达玛-24-烯-3β,12β,20,25-四醇。结构上，它与原人参二醇（PPD）的区别在于侧链末端C-25位多了一个羟基，且C-20位为R构型。C-20位的立体构型（R/S）对其生物活性有重要影响，通常认为20(R)构型比20(S)构型具有更强的抗肿瘤活性。分子中四个羟基（3β-OH, 12β-OH, 20-OH, 25-OH）使其具有一定的极性，但整体骨架仍以疏水性为主。

根据提供的成药性参数，25-OH-PPD的分子量为478.7580 Da，符合小分子药物的基本要求。其脂水分配系数LogP为5.3612，表明该化合物具有较高的脂溶性，这有利于其透过细胞膜进入细胞内发挥作用，但也可能导致水溶性较差。其拓扑极性表面积（TPSA）为80.9200 Ų，通常认为TPSA小于140 Ų的分子具有良好的口服吸收潜力，因此25-OH-PPD的TPSA值处于合理范围。然而，其水溶性数据仅为0.0007 mg/mL，极低的水溶性是其成药性开发面临的主要挑战之一，可能导致口服吸收差、生物利用度低。此外，该化合物的血脑屏障穿透能力被评估为“低”，这提示其在治疗中枢神经系统肿瘤方面可能受限，但也意味着对中枢神经系统的潜在副作用较小。hERG抑制风险评估为“否”，表明其心脏毒性风险较低。Ames试验结果为0.0，提示其无明显的致突变性，遗传毒性风险较低。这些理化性质和初步安全性数据为25-OH-PPD的进一步开发奠定了良好基础。

植物来源与提取方法

20(R)-25-羟基原人参二醇并非人参植物中的主要原生皂苷，其含量极低，通常被认为是人参皂苷在体内或体外特定条件下的转化产物。其主要来源途径包括：

1. 体内代谢转化：口服人参皂苷（如Rb1、Rb2、Rc、Rd等）后，在肠道菌群的作用下，经过逐步脱糖基化，生成次级皂苷如Compound K、Rh2、PPD等。随后，PPD在肝脏或肠道中可能发生进一步的氧化代谢，在C-25位引入羟基，生成25-OH-PPD。因此，它被认为是人参皂苷在体内的主要活性代谢产物之一。

2. 化学半合成：由于天然含量极低，目前获取25-OH-PPD的主要方式是化学半合成。通常以从人参中大量提取的原人参二醇（PPD）或人参皂苷Rh2、Rg3等为前体，通过选择性氧化反应在C-25位引入羟基。例如，利用间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）等氧化剂对PPD侧链的双键进行环氧化，然后开环水解，可获得25-OH-PPD。合成过程中需要严格控制反应条件，以获得高纯度的20(R)构型产物。

3. 生物转化：利用特定的微生物或酶对人参皂苷进行生物转化，也是获得25-OH-PPD的潜在途径。某些真菌或细菌能够表达特定的氧化酶，催化PPD侧链的羟基化反应。这种方法具有反应条件温和、环境友好、立体选择性高等优点，但目前产量和效率仍有待提高。

提取和纯化25-OH-PPD通常采用现代色谱技术。对于化学合成或生物转化获得的粗产物，常采用硅胶柱色谱、ODS反相柱色谱、高效液相色谱（HPLC）等方法进行分离纯化。由于25-OH-PPD与其他PPD类衍生物结构相似，分离难度较大，需要优化流动相体系（如乙腈-水或甲醇-水体系）以实现基线分离。最终产品的纯度通常需要通过HPLC、质谱（MS）和核磁共振（NMR）等技术进行确证。

药理活性研究

20(R)-25-羟基原人参二醇的药理活性研究主要集中在抗肿瘤领域，其作用谱广泛，对多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤均显示出强大的抑制活性。

1. 抗肿瘤活性

• 抑制肿瘤细胞增殖：25-OH-PPD能够显著抑制多种肿瘤细胞的增殖。例如，在乳腺癌细胞（MCF-7, MDA-MB-231）、前列腺癌细胞（PC-3, LNCaP）、肺癌细胞（A549, H1299）、肝癌细胞（HepG2, SMMC-7721）、结直肠癌细胞（HCT-116, HT-29）以及白血病细胞（HL-60, K562）中，25-OH-PPD均表现出剂量和时间依赖性的增殖抑制作用，其IC50值通常在微摩尔级别，活性显著强于其母体化合物PPD和人参皂苷Rh2。
• 诱导细胞凋亡：25-OH-PPD主要通过诱导细胞凋亡（Apoptosis）来发挥抗肿瘤作用。它能够激活内源性（线粒体）和外源性（死亡受体）凋亡通路。具体表现为：降低线粒体膜电位，促进细胞色素c（Cytochrome c）从线粒体释放到胞浆，激活Caspase-9和Caspase-3，最终导致细胞凋亡。同时，它也能上调死亡受体（如Fas, DR5）的表达，激活Caspase-8。
• 诱导细胞周期阻滞：25-OH-PPD能够将肿瘤细胞阻滞在特定的细胞周期时相，从而抑制其增殖。研究表明，它可将多种肿瘤细胞阻滞在G0/G1期或G2/M期。例如，在前列腺癌PC-3细胞中，25-OH-PPD主要通过下调Cyclin D1、CDK4/6等蛋白表达，将细胞阻滞在G1期；而在某些白血病细胞中，则可能通过影响Cyclin B1和CDK1的表达，导致G2/M期阻滞。
• 抑制肿瘤细胞迁移和侵袭：肿瘤的转移是导致治疗失败和患者死亡的主要原因。25-OH-PPD能够有效抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。其机制主要与抑制基质金属蛋白酶（MMPs）的活性有关，特别是MMP-2和MMP-9。通过下调MMP-2/9的表达和活性，25-OH-PPD能够破坏肿瘤细胞对细胞外基质（ECM）的降解，从而抑制其侵袭和转移。
• 抗血管生成：肿瘤的生长和转移依赖于新生血管的形成。25-OH-PPD具有显著的抗血管生成活性。它能够抑制缺氧诱导因子1α（HIF-1α）的表达和转录活性，进而下调其下游靶基因血管内皮生长因子（VEGF）的表达。通过减少VEGF的分泌，25-OH-PPD能够抑制内皮细胞的增殖、迁移和管腔形成，从而阻断肿瘤血管新生。

2. 其他药理活性

除了抗肿瘤作用，25-OH-PPD还显示出其他潜在的药理活性，如抗炎、抗氧化和免疫调节作用。例如，它能够抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞中炎症因子（如TNF-α, IL-6）的产生，并清除自由基，发挥抗氧化应激作用。这些活性可能与其抗肿瘤作用协同，并有助于改善肿瘤微环境。

作用机制与分子靶点

20(R)-25-羟基原人参二醇的抗肿瘤作用机制复杂，涉及多个信号通路和分子靶点，体现了其多靶点、多途径的作用特点。根据提供的靶点信息，其主要作用机制可归纳如下：

1. 调控凋亡相关蛋白（MCL1, BCL2）

Bcl-2家族蛋白在调控线粒体凋亡通路中起核心作用。25-OH-PPD能够下调抗凋亡蛋白（如Bcl-2, Mcl-1）的表达，同时上调促凋亡蛋白（如Bax, Bak）的表达，从而打破Bcl-2/Bax的平衡，促进线粒体外膜通透化，释放凋亡因子。特别是对MCL1的抑制，对于克服某些肿瘤对Bcl-2抑制剂的耐药性具有重要意义。

2. 抑制STAT3信号通路（STAT3）

信号转导与转录激活因子3（STAT3）是一个关键的致癌转录因子，在多种肿瘤中持续激活，促进细胞增殖、存活、血管生成和免疫逃逸。25-OH-PPD能够有效抑制STAT3的磷酸化（Tyr705位点），阻断其二聚化和核转位，从而抑制其转录活性。STAT3的下调进一步导致其下游靶基因，如Cyclin D1、Survivin、Bcl-xL、VEGF和MMP-2等的表达下降，从而协同发挥抗肿瘤效应。

3. 抑制基质金属蛋白酶（MMP2）

MMP-2（明胶酶A）是降解IV型胶原的关键酶，在肿瘤侵袭和转移中起重要作用。25-OH-PPD通过抑制MMP-2的活性和表达，降低肿瘤细胞对基底膜的降解能力，从而抑制其侵袭和转移。这一作用部分是通过抑制上游信号通路如MAPK/ERK和PI3K/Akt来实现的。

4. 抑制拓扑异构酶（TOP1, TOP2A）

DNA拓扑异构酶是抗肿瘤药物的重要靶点。研究表明，25-OH-PPD能够抑制拓扑异构酶I（TOP1）和拓扑异构酶IIα（TOP2A）的活性。通过稳定TOP1-DNA或TOP2A-DNA可裂解复合物，阻止DNA复制和转录，导致DNA损伤，最终诱导肿瘤细胞凋亡。这一机制类似于经典的拓扑异构酶抑制剂（如喜树碱、依托泊苷），但25-OH-PPD可能具有不同的结合位点和选择性。

5. 抑制缺氧诱导因子（HIF1A）

HIF-1α是肿瘤适应缺氧微环境的关键转录因子，调控着血管生成、糖酵解和转移相关基因的表达。25-OH-PPD能够通过促进HIF-1α的降解或抑制其蛋白合成，降低HIF-1α的蛋白水平。HIF-1α的抑制导致其下游靶基因VEGF、GLUT1、CA9等的表达下调，从而抑制肿瘤血管生成和糖酵解，改善肿瘤微环境。

6. 调控MAPK信号通路（MAPK1）

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，包括ERK、JNK和p38，在调控细胞增殖、分化和凋亡中发挥重要作用。25-OH-PPD对MAPK通路的影响具有细胞类型依赖性。在一些细胞中，它可能通过抑制ERK（MAPK1）的磷酸化来抑制增殖；在另一些细胞中，则可能通过激活JNK或p38来促进凋亡。这种差异性调控是其多靶点特性的体现。

7. 调控雌激素相关信号（ESR1, CYP19A1）

对于激素依赖性肿瘤，如乳腺癌，25-OH-PPD也显示出调控作用。它能够下调雌激素受体α（ESR1）的表达，并抑制芳香化酶（CYP19A1）的活性。芳香化酶是将雄激素转化为雌激素的关键酶，抑制其活性可降低体内雌激素水平，从而抑制雌激素受体阳性乳腺癌细胞的生长。这表明25-OH-PPD可能兼具选择性雌激素受体下调剂（SERD）和芳香化酶抑制剂（AI）的双重作用。

综上所述，25-OH-PPD通过同时作用于凋亡、信号转导、转录调控、DNA复制、血管生成和激素代谢等多个关键节点，形成了一个协同的抗肿瘤网络，这可能是其高效且不易产生耐药性的重要原因。

成药性评价与药代动力学

尽管25-OH-PPD在体外和体内均显示出强大的抗肿瘤活性，但其成药性仍面临一些挑战，主要集中在药代动力学特性方面。

1. 吸收与生物利用度

25-OH-PPD的LogP值较高（5.36），水溶性极差（0.0007 mg/mL），这严重限制了其口服吸收。口服给药后，其在胃肠道中的溶解度和溶出速率很低，导致口服生物利用度极低。目前的研究多采用腹腔注射或静脉注射给药方式。为了提高其口服生物利用度，研究者们尝试了多种制剂策略，如制备成磷脂复合物、脂质体、纳米乳、固体分散体或环糊精包合物等。这些制剂技术能够显著提高其表观溶解度和溶出速率，从而改善口服吸收。

2. 分布与代谢

25-OH-PPD在体内分布广泛，由于其高脂溶性，可能易于在脂肪组织和肝脏中蓄积。其代谢主要发生在肝脏，可能经历I相代谢（如羟基化、氧化）和II相代谢（如葡萄糖醛酸结合、硫酸结合）。C-25位的羟基是潜在的代谢位点。其代谢产物可能仍具有生物活性或毒性，需要进一步研究。其血脑屏障穿透能力低，有利于减少中枢神经系统副作用。

3. 安全性评价

初步的安全性评价结果令人鼓舞。如前所述，hERG抑制风险低，提示心脏毒性风险小。Ames试验阴性，表明无遗传毒性。在动物实验中，25-OH-PPD显示出对正常细胞的毒性较低，治疗窗口相对较宽。然而，其长期毒性、生殖毒性等仍需进行系统评估。

4. 制剂开发策略

鉴于其水溶性差、生物利用度低的特点，开发合适的剂型是推动25-OH-PPD临床转化的关键。除了上述的纳米制剂外，前药设计也是一个有前景的策略。例如，在C-25或C-3位引入磷酸基团或氨基酸残基，可以显著提高其水溶性，并在体内经酶解转化为活性原药。此外，开发成注射用脂质微球或靶向脂质体，不仅可以提高其溶解度，还能实现肿瘤靶向递送，提高疗效并降低全身毒性。

临床应用前景与展望

20(R)-25-羟基原人参二醇作为一种具有多靶点抗肿瘤活性的天然产物衍生物，其临床应用前景广阔，但也面临诸多挑战。

1. 潜在适应症

基于其广泛的抗肿瘤活性，25-OH-PPD有望用于治疗多种恶性肿瘤，特别是：
- 乳腺癌：通过抑制ESR1、CYP19A1和STAT3通路，对激素受体阳性和三阴性乳腺癌均可能有效。
- 前列腺癌：通过抑制STAT3和雄激素受体信号，对去势抵抗性前列腺癌（CRPC）可能具有治疗价值。
- 肺癌和肝癌：通过诱导凋亡和抑制血管生成，可作为这些高发肿瘤的潜在治疗药物。
- 白血病：通过诱导分化和凋亡，对急性髓系白血病（AML）等血液肿瘤可能有效。

2. 联合用药策略

鉴于其多靶点特性，25-OH-PPD与其他抗肿瘤药物联合使用可能产生协同增效作用。例如：
- 与化疗药物联用：与紫杉醇、顺铂、阿霉素等联用，可能通过抑制STAT3或NF-κB通路，逆转肿瘤细胞对化疗药物的耐药性，并降低化疗药物的毒副作用。
- 与靶向药物联用：与Bcl-2抑制剂（如Venetoclax）联用，通过同时抑制Mcl-1和Bcl-2，可能更有效地诱导凋亡，克服耐药。与免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）联用，可能通过调节肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫应答。
- 与内分泌治疗药物联用：与芳香化酶抑制剂（如来曲唑）或SERD（如氟维司群）联用，可能实现对雌激素信号的双重阻断，更有效地治疗乳腺癌。

3. 面临的挑战与未来方向

• 成药性优化：解决水溶性差和口服生物利用度低的问题是首要任务。需要继续探索和优化新型给药系统，如靶向纳米递送系统、智能响应型载体等。
• 作用机制的深入阐明：尽管已知多个靶点，但其直接的分子靶蛋白尚不完全明确。需要利用化学生物学手段（如药物亲和力反应靶标稳定性技术，DARTS；或热稳定性迁移分析，CETSA）寻找其直接结合的蛋白，为结构优化提供依据。
• 构效关系研究：系统研究C-20位构型、C-25位羟基以及其他位点修饰对其活性和药代性质的影响，设计合成活性更高、成药性更好的衍生物。
• 临床转化研究：在完成系统的临床前药效学、药代动力学和毒理学评价后，应积极推进临床试验。首先可从局部给药（如瘤内注射）或静脉注射剂型开始，逐步探索口服制剂的可能性。

结语

20(R)-25-羟基原人参二醇是人参皂苷代谢研究领域的一个重要发现，它代表了从天然产物到活性先导化合物转化的成功范例。该化合物凭借其独特的达玛烷型四环三萜骨架和C-25位羟基修饰，展现出了超越其母体化合物的强大抗肿瘤活性。其作用机制涉及对MCL1、BCL2、STAT3、MMP2、TOP1、HIF1A、TOP2A、MAPK1、ESR1、CYP19A1等多个关键肿瘤相关靶点的调控，形成了一个多靶点、多通路的协同抗肿瘤网络，这既是其高效性的基础，也预示着其不易产生耐药性的潜力。

尽管25-OH-PPD在成药性方面，尤其是水溶性和口服生物利用度上存在明显短板，但通过现代药剂学手段和前药设计策略，这些障碍有望被克服。初步的安全性评价结果为其进一步开发增添了信心。未来，随着对其作用机制的深入解析、构效关系的系统阐明以及新型递送系统的成功开发，20(R)-25-羟基原人参二醇及其衍生物极有可能发展成为一类新型的抗肿瘤药物，为癌症患者带来新的治疗选择。对这类天然产物活性代谢物的深入研究，不仅丰富了人参的药理学内涵，也为从传统中药中发现创新药物提供了宝贵的思路和范例。